核糖體蛋白的高表達(dá)relatedto腫瘤實(shí)用教案

1、Ribosome 無細(xì)胞膜 由rRNA和蛋白質(zhì)組成(z chn) 單核糖體有二個(gè)亞基，大亞基和小亞基。 轉(zhuǎn)錄mRNA，參與蛋白質(zhì)的生物合成及定位 第1頁/共12頁第一頁，共13頁。Proteins of Ribosome 核糖體相關(guān)蛋白質(zhì)(proteins associated with ribosome;簡(jiǎn)稱PAR) 與有功能的核糖體亞基疏松(sh sn)締合，對(duì)核糖體循環(huán)發(fā)揮調(diào)節(jié)作用的蛋白質(zhì)，如起始因子(IF或eIF)和延長(zhǎng)因子(EF)等 核糖體蛋白質(zhì)(realribosomalproteins) 與rRNA或核糖體亞基緊密連接，需高濃度鹽和強(qiáng)解離劑(如3mol/LLiCl或4mol/L尿

2、素(nio s)才能將其分離 第2頁/共12頁第二頁，共13頁。realribosomalproteins 組成核糖體的主要成分 通過促進(jìn)核糖體RNA折疊而使之處于最利于其執(zhí)行翻譯功能的構(gòu)象狀態(tài)，而提高蛋白質(zhì)生物合成的效率和準(zhǔn)確度 參與細(xì)胞增殖、分化和凋亡，在生物體的生長(zhǎng)(shngzhng)、發(fā)育中起著關(guān)鍵性的作用 第3頁/共12頁第三頁，共13頁。核糖體外功能核糖體外功能(gngnng) 獨(dú)立于蛋白質(zhì)生物合成功能之外的功能 核糖體蛋白具有核糖體以外的生物學(xué)功能 在有些腫瘤組織中，人們發(fā)現(xiàn)一些核糖體蛋白基因表達(dá)增高與細(xì)胞增殖活動(dòng)缺少明顯的相關(guān)性，推測(cè)這些基因表達(dá)增高可能與細(xì)胞轉(zhuǎn)化有關(guān) （人RP

3、L5與Mdm2和P53形成的復(fù)合物可以與5S RNA結(jié)合，此與正常細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化有關(guān)；人類RPS14與L17參與自體翻譯(fny)調(diào)控，分別抑制其基因轉(zhuǎn)錄及自身mRNA 的翻譯(fny)。） 第4頁/共12頁第四頁，共13頁。Why核糖體蛋白的高核糖體蛋白的高表達(dá)表達(dá)(biod)related to腫瘤腫瘤第5頁/共12頁第五頁，共13頁。 由于核糖體蛋白受翻譯及翻譯后水平調(diào)控，核糖體蛋白表達(dá)改變可以協(xié)調(diào)mRNA 和核糖體的內(nèi)部聯(lián)系，在有更多核糖體的細(xì)胞中翻譯速度加快，推測(cè)可能與其改變翻譯的完整性有關(guān)，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。 RPS3a誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化能力依賴其抑制細(xì)胞的程序性死亡的作用，所以， RPS3a

4、過表達(dá)可能引起(ynq)抗凋亡蛋白的上調(diào)，推測(cè)RPS3a過表達(dá)時(shí)發(fā)揮的抗凋亡作用為核糖體外功能。 第6頁/共12頁第六頁，共13頁。 p53突變可能(knng)有助于核糖體蛋白基因的激活 P53：腫瘤抑制子p53可以通過直接干擾一種蛋白質(zhì)復(fù)合物（這種蛋白質(zhì)復(fù)合物為rRNA啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄起始所必需）的裝配來抑制pol I轉(zhuǎn)錄。 在共轉(zhuǎn)染分析中野生型p53能夠抑制pol I轉(zhuǎn)錄活性；而與野生型相比p53裸細(xì)胞pol I轉(zhuǎn)錄活性提高(t go)。 腫瘤細(xì)胞中RB失活突變通常伴隨著p53突變，兩種突變對(duì)于pol I活性在腫瘤發(fā)生中也許具有協(xié)同作用。第7頁/共12頁第七頁，共13頁。腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞(xb

5、o)系或者癌癥細(xì)胞系或者癌癥細(xì)胞(xbo)中，中，p70S6K的活性增加的活性增加 p70S6K為核糖體40S小亞基蛋白(dnbi)S6的激酶，是細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖的關(guān)鍵性調(diào)節(jié)因子，主要促進(jìn)蛋白(dnbi)質(zhì)的翻譯，受磷脂酰肌醇3激酶( P I3K)以及哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶(mTOR)信號(hào)途徑的調(diào)節(jié)，p70S6K磷酸化可通過促使40S核糖體蛋白(dnbi)S6磷酸化而啟動(dòng)翻譯 第8頁/共12頁第八頁，共13頁。核糖體蛋白核糖體蛋白L18過表達(dá)過表達(dá)通過對(duì)通過對(duì)PKR的抑制的抑制(yzh)引起結(jié)腸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)引起結(jié)腸癌細(xì)胞的生長(zhǎng) 核糖體蛋白L18 是雙鏈RNA 激活蛋白激酶 ( PKR)抑制劑,因?yàn)镻

6、KR的激活狀態(tài)可以通過磷酸化或磷酸化真核生物的翻譯起始(q sh)因子22 來抑制蛋白的合成,因此PKR的活性上調(diào)似乎可以抑制細(xì)胞過度生長(zhǎng)，而核糖體蛋白L18過表達(dá)通過對(duì)PKR的抑制引起結(jié)腸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。 第9頁/共12頁第九頁，共13頁。發(fā)展前景 在急性粒細(xì)胞性白血病(AML)患者中RPS3a可以調(diào)控癌細(xì)胞對(duì)化療(hu lio)藥物的反應(yīng)，他們發(fā)現(xiàn)RPS3a通過控制細(xì)胞周期來促進(jìn)生長(zhǎng)和維持腫瘤表現(xiàn)型，因此，調(diào)控RPS3a水平可能是治療AML一種有效的化療(hu lio)方法第10頁/共12頁第十頁，共13頁。 治療靶點(diǎn) Gardner2Thope 等 用RPP2 反義核苷酸轉(zhuǎn)染PaCa22、

7、BxPC23和M IA細(xì)胞系，結(jié)果反義RPP2技術(shù)能降低癌細(xì)胞生成，RPP2是人類惡性腫瘤治療的潛在靶點(diǎn)。Kim等在對(duì)肝癌的研究中,發(fā)現(xiàn)cDNA (HG23T1 )在肝癌中過表達(dá)，再通過RT2PCR技術(shù)，發(fā)現(xiàn)它與基因編碼(bin m)的RPL36a基因完全匹配，而RPL36a在85% ( 34 /40)的肝癌中過表達(dá),，RPL36a過表達(dá)可導(dǎo)致集落形成增多和細(xì)胞增殖，反義cDNA 可以有效逆轉(zhuǎn)這種變化。因此RPL36a可能是肝癌治療中的另一靶點(diǎn)。第11頁/共12頁第十一頁，共13頁。感謝您的觀看(gunkn)！第12頁/共12頁第十二頁，共13頁。NoImage內(nèi)容(nirng)總結(jié)Ribosome。單核糖體有二個(gè)亞基，大亞基和小亞基。與rRNA或核糖體亞基緊密連接，需高濃度鹽和強(qiáng)解離劑(如3mol/LLiCl或4mol/L尿素)才能將其分離。通過促進(jìn)核糖體