毒理學基礎復習資料(終極總結版)★..

1、ADME過程吸收（Absorption）、分布（Distribution）、代謝（Metabolism）、排泄（Excretion致突變：外來因素，特別是化學物引起細胞核中的遺傳物質發(fā)生改變的能力，而且次種改變可隨細胞分裂過程而傳遞。毒理學安全性評價:是利用規(guī)定的毒理學程序和方法評價化學物對機體產(chǎn)生有害效應（損傷、疾病或死亡），并外推和評價在規(guī)定條件下化學物暴露對人體和人群的健康是否安全。自由基：是在其外層軌道中含有一個或多個不成對電子的分子或分子片段。化學物通過接受一個電子、丟失一個電子或共價鍵均裂而形成自由基。三段生殖毒性試驗主要是根據(jù)以上發(fā)育階段的區(qū)分來設計的，每一段試驗大致相當于上述兩

2、個階段。三段生殖毒性試驗分別為：1段：生育能力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗（一般生殖毒性試驗）2段：胚體一胎體毒性試驗（致畸試驗）3段：出生前后發(fā)育毒性試驗（圍生期毒性試驗）3R原則：替代、減少和優(yōu)化致畸：致畸物引起畸形（發(fā)育物體解剖學上形態(tài)結構的缺陷）。脂/水分配系數(shù)：當一種物質在脂相和水相之間的分配達到平衡時，其在脂相和水相中溶解度的比值。機體負荷：是指在體內化學物和（或）其代謝物的量及分布。0201633、適應：是機體對一種通常能引起有害作用的化學物顯示不易感性或易感性降低。0201734、受體：是能與配體或激活劑高度選擇性結合，并隨之發(fā)生特異性效應的生物大分子或生物大分子復合物。02023第

3、一章緒論毒理學基礎第5版+第6版，預防醫(yī)學人民衛(wèi)生出版社主編：王心如（一）概念毒理學（Toxicology）：研究外源性化學物質對生物機體的損害作用的學科（傳統(tǒng)定義）?，F(xiàn)代毒理學（modernToxicology）：研究所有外源因素（如化學、物理和生物因素）對生物系統(tǒng)（livingsystems）的損害作用、生物學機制（biologicmechanisms）、安全性評價（saftyevaluation）與危險性分析（riskanalysis）的科學。衛(wèi)生毒理學（healthtoxicology）是利用毒理學的基本原理和方法，從預防醫(yī)學角度研究人類環(huán)境中可能接觸的有害因素對生物機體的損害作用及其

4、機理的科學，亦可稱“預防毒理學”（二）研究內容毒理學兩個基本功能：檢測理化因素產(chǎn)生的有害作用的性質（危害性鑒定功能）評價在特殊暴露條件下出現(xiàn)毒性的可能性（危險度評價功能）毒理學三大研究領域：#1、描述毒理學（descriptivetoxicology）：直接關注外源性物質的毒性鑒定，研究化學物的毒性表現(xiàn)，對外源化學物的毒性做到“知其然”。效應：是指外源化學物對生物體作用所引起的生物學改變，這類生物效應的強度是連續(xù)增加或減少的變量，用計量數(shù)據(jù)表示其強度，稱量效應。（平均數(shù)）反應：是某些效應只能以有或無、正?；虿徽?、陰性或陽性表示，稱瀕效應，統(tǒng)計中的計數(shù)資料。（百分比）劑量-反應（效應）關系：是

5、指外源化學物作用于生物體時的劑量與引起生物作用的發(fā)生率或計量強度之間的相互關系。在一定低劑量范圍內，其化學物作用的方向完全與高劑量相反，出現(xiàn)毒物興奮效應現(xiàn)象呈現(xiàn)J型形狀。2、機制毒理學（mechanistictoxicology）：識別和了解內源和外源因素對生物系統(tǒng)產(chǎn)生損害作用的細胞、生化和分子機制。對外源化學物的毒性做到“知其所以然”外源化學物進入機體產(chǎn)生有害效應，3個階段：1）接觸相：是指化學物的組成、理化性質、接觸濃度或劑量，以及進入體內的途徑。2）毒物動力學相：是化學物進入物進入體內的吸收、轉運、分布、蓄積、生物轉化和排出過程；3）毒效動力學相：是指化學物的活性形式到達靶組織，作用于受

6、體，與其他分子結合并產(chǎn)生毒效應。3、管理毒理學（regulatorytoxicology）：將毒理學的原理、技術和研究結果應用于化學物管理根據(jù)描述和機制毒理學研究資料進行科學決策，協(xié)助政府部門制訂相關法規(guī)條例和管理措施并付諸實施，以確?；瘜W物、藥品、食品、化妝品、健康相關產(chǎn)品等進入市場后足夠安全，達到保護人民群眾身心健康的目的.核心基礎：危險度評價?；诿枋?、機制毒理學資料進行。三致作用：是指化學物對生物體遺傳物質的誘發(fā)突變、致癌作用、致畸作用等遠期效應。管理毒理學研究內容：安全性評價、危險度評定、危險性管理與交流。1）安全性評價：是通過動物實驗好（或）人群觀察，闡明某一化學物的毒性及其潛在危

7、害?？煞譃槿A段試驗：第一階段：急性毒性試驗、局部毒性試驗、亞急性毒性試驗/短期重復劑量毒性試驗（28d）第二階段：亞慢性試驗或者先遺傳毒性試驗后亞慢性試驗。第三階段：生殖毒性試驗、發(fā)育毒性試驗（致畸試驗）、致癌實驗、慢性毒性試驗。危害：是指化學物引起有害作用的可能性（不涉及劑量大小、反應的多少或效應的嚴重程度）安全性：是指在一定接觸條件下化學物不引起或只引起可被接受的輕微損害。2）危險度評定：是安全性評價的進一步發(fā)展，是一種定量評定，是毒理學的科學性與毒理學的藝術性的結合與發(fā)展，看預測化學物在接觸人群中引起有害健康效應（危險）的發(fā)生率。危險度:是指在特定條件下接觸某種水平的化學物而產(chǎn)生健康損

8、害的與其頻率,（統(tǒng)計概念），可用絕對危險度或相對危險度表示。危險度評定包括：危害識別（hazardidentification）、劑量反應關系評定（dose-responseassessment）、暴露評定（exposureassessment）、危險度表征（riskcharacterization）。危險度評定是對各種環(huán)境有害因素進行掛歷的主要依據(jù)，是管理毒理學的核心內容。3）危險性管理：根據(jù)化學物與人類生活的密切關系，采取相應管理措施。4）危險性交流：是個體、群體以及機構之間交換信息和看法的相互過程。強調雙向的作用過程。危險性感知：是公眾對實際危害或危險性的認知狀態(tài)，通常受危險地特征影響使

9、當事人會夸大或縮小對危險度的看法。（三）毒理學展望#:1、從高度綜合到高度分化；2、從整體動物實驗到替代試驗（替代法，即3R法：優(yōu)化試驗方法和技術、減少受試動物數(shù)量和痛苦、取代整體動物實驗的方法）；3、從閾劑量到基準劑量（用基準劑量法BMD來替代N0ALEL未觀察到有害作用劑量、L0AEL觀察到有害作用的最小劑量。BMD指ED1ED5或ED10的95%的可信區(qū)間下限值。）15104、從構效關系到定量構效關系5、從傳統(tǒng)毒理學到系統(tǒng)毒理學。系統(tǒng)毒理學的概念？是將毒物基因組學、傳統(tǒng)毒理學和生物信息學融合形成的一個新體系，即以基因組學、轉錄組學、蛋白質組學、代謝組學、表型組學等為技術平臺，在細胞、組織

10、、器官和生物整體水平研究結構和功能各異的各種分子及其相互作用，并通過計算生物學定量描述和預測生物功能、表型和行為等。第一章真題：1、體內試驗與體外實驗差別：體內試驗是毒理學研究標準的基本方法，其結果原則上可外推到人。但該實驗影響因素較多，難以解釋和闡明外源物質的代謝通路和毒作用機制。體外實驗多用于外源物質毒作用的初步篩檢、作用機制和代謝轉化研究。但該實驗系統(tǒng)缺乏體內試驗的毒物代謝動力學過程，難以進行外源物質的亞慢性和慢性毒作用研究。體內試驗與體外實驗應相互補充并驗證。第二章毒理學基本概念1毒性和毒效應毒性（toxicity）：指化學物質引起有害作用的固有能力。/是物質內在的、不變的性質，取決于

11、物質的化學結構。劑量相同時，對機體損害能力越大的化學物質，毒性越高。相對于同一損害指標，需要劑量越小的化學物質，其毒性越大。在一定意義上，只要達到一定數(shù)量，任何物質對機體都具有毒性；在一般情況下，如果低于一定數(shù)量，任何物質都不具備毒性；關鍵是此種物質與機體接觸的量。除物質與機體接觸的數(shù)量外，還與物質本身的理化性質以及其與機體接觸的途徑有關。幾毒物（poison）:是指在一定條件下，以較小劑量進入機體就能干擾正常的生化過程或生理功能,引起暫時的或永久性的病理改變，甚至危及生命的化學物質。2005,2008外源化學物暴露-吸收、分布、代謝、排泄一終毒物-作用靶器官（分子、細胞、器官）-毒效應1、外

12、源化學物（xenobi。tic）是指人類生活外界環(huán)境中存在，可能與機體接觸并進入機體，在體內產(chǎn)生一定生物學作用的化學物質。2010包括：1）工業(yè)化學物2）環(huán)境污染物3）食品中的有害成分4）農(nóng)用化學物5）生活日用品中的有害成分6）生物毒素7）醫(yī)用藥物8）軍用毒劑9）放射性核素2、內源性化學物（endogenoussubstance）是指機體內本身存在的或正常物質代謝過程中所形成的中間產(chǎn)物或終產(chǎn)物。如:NH3、胺類、激素、膽色素、神經(jīng)遞質等.毒素是一類特殊的毒物，是由活的機體產(chǎn)生的，其化學結構尚不完全清楚的毒物肥中毒（poisoning）：是指生物體受到毒物作用而引起功能性或器質性改變后出現(xiàn)的疾病

13、狀態(tài)。根據(jù)病變發(fā)生的快慢，中毒可分為急性中毒和慢性中毒。毒效應（toxiceffect）：又稱為毒作用，是化學物質對機體所致的不良或有害的生物學改變。毒效應是化學物質或代謝產(chǎn)物在作用部位達到一定數(shù)量并停留一定時間,與組織大分子成分互相作用的結果。當改變暴露條件時，毒效應會相應改變。毒性與毒效應的概念區(qū)別：毒性是一種能力、化學物固有的生物學性質（不能改變），毒效應是一種化學毒性在某些條件下引起機體健康有害作用的表現(xiàn)（改變條件可影響）。/中毒是一種狀態(tài)。損害作用（adverseeffect）：指影響機體行為的生物化學改變，功能紊亂或病理損害，或者降低對外界環(huán)境應激的反應能力。試驗中觀察到的效應是否

14、為有害效應依賴于該效應的性質，需要專家判斷（如有機磷農(nóng)藥引起的膽堿酯酶抑制是暴露標志，不是毒性效應）。非損害作用（non-adverseeffect）：機體發(fā)生的生物學變化應在機體適應代償能力范圍之內，機體對其他外界不利因素影響的易感性也不應增高。2外源化學物作用于人體的毒效應譜2.1毒效應譜毒效應譜（spectrumoftoxiceffects）:指機體接觸外源化學物后，取決于外源化學物的性質和劑量，可引起多種變化。（非課本摘錄）隨劑量逐步增加看表現(xiàn)為：1）機體對外源化學物負荷增加2）意義不明的生理和生化改變3）亞臨床癥狀4）臨床中毒5）死亡。毒效應譜還包括：致癌、致突變、致畸作用。機體負荷

15、：是指在外源化學物和（或）其代謝產(chǎn)物在體內的量及分布。人體接觸毒物后的反應適應：是機體對環(huán)境條件改變的反應，此反應物不可逆的紊亂和不超過正常穩(wěn)態(tài)?？剐院湍褪芟嚓P，但含義不同。1、抗性：是一個群體對于應激原化學物反應的遺傳結構改變，以致與未暴露的群體相比有更多的個體對該化學物不易感?？剐援a(chǎn)生必須有化學物的選擇及隨后的繁殖遺傳。2、耐受：對個體是指獲得對某種化學物毒作用的抗性，通常是早先暴露的結果，表現(xiàn)為對該化學物毒性作用反應性降低。如應激蛋白（鎘進入人體-金屬硫蛋白表達增加，與金屬結合使肝腎毒性減弱，經(jīng)血液通過腎臟排出體外）。適應是導致耐受的過程。2.2毒作用分類1、速發(fā)性或遲發(fā)性作用速發(fā)性毒作

16、用immediatetoxiceffect:某些外源化學物在一次暴露后的短時間內所引起的即刻毒作用。如氰化鉀急性中毒。暴露后迅速中毒，說明其吸收、分布快，作用直接；中毒后恢復快，說明毒物能很快排出或被解毒。包遲發(fā)性毒作用delayedtoxiceffect：一次或多次暴露某些外源化學物后，經(jīng)一定的時間間隔才出現(xiàn)的毒作用稱之。如有機磷類化合物中毒，化學致癌物（初次暴露后1020年才出現(xiàn)腫瘤），遲發(fā)性神經(jīng)毒作用。20102、全身或局部作用：局部毒作用localtoxiceffect:某些外源化學物在機體暴露部位直接造成的損害作用。如酸堿造成的皮膚損害。全身毒作用systemictoxiceffec

17、t:某些外源化學物被機體吸收并分布至靶器官或全身后所產(chǎn)生的損害作用。如一氧化碳引起全身缺氧。大多數(shù)化學物為全身毒作用，有些兩種作用都有。如：四乙基鉛中毒，作用于皮膚吸收部位，然后分布至全身對中樞神經(jīng)系統(tǒng)和其他器官產(chǎn)生毒作用。3、可逆或不可逆作用可逆作用reversibleeffect:指停止暴露外源化學物后可逐漸消失的毒作用。不可逆作用irreversitbleeffect：指停止暴露外源化學物后其毒作用繼續(xù)存在，甚至對機體造成進一步損害作用。如肝硬化和腫瘤等?；瘜W物毒作用可逆與否主要取決于受損傷組織修復再生能力。4、超敏反應（hypersensitivity）也稱變態(tài)反應，是機體對外源化學物

18、產(chǎn)生的一種病理性免疫反應。I型超敏反應也叫變態(tài)反應。無典型S型劑量-反應關系曲線，但對特定個體而言，變態(tài)反應可跟劑量有關，如花粉過敏的人，其反應強度與花粉濃度有關。5、特異質反應（idiosyncraticreaction,IR）通常是指機體對外源化學物的一種遺傳性異常的反應性（過強或過弱的反應性），主要由于基因多態(tài)性，而與免疫超敏反應無關。高敏感性：是指某一動物群體在接觸較低劑量的特異外源化學物后，當大多數(shù)動物尚未表現(xiàn)任何異常時，就有少數(shù)動物個體出現(xiàn)了中毒癥狀。高耐受性：是指接觸某一外源化學物的動物群體中有少數(shù)個體對其毒作用特別不敏感，可以耐受遠高于其他個體所能耐受的劑量。2.3A選擇性毒性

19、（selectivetoxicity）：一種化學物質只對某種生物產(chǎn)生損害作用，而對其他種類生物無害；或只對機體內某一組織器官發(fā)揮毒性，而對其他組織器官不具毒作用。包選擇性毒性產(chǎn)生的原因：（簡答題）（1）物種和細胞學差異（細菌、青霉素）（2）不同組織器官對化學物質親和力的差異（百草枯、肺）（3）不同生物或組織器官對化學物質生物轉化過程的差異（磺胺類藥物的發(fā)明）（4）不同組織器官對化學物質所致?lián)p害的修復能力的差異（肝、腎再生能力強，腦、神經(jīng)再生能力弱）靶器官（targetorgan）：外源化學物可以直接發(fā)揮毒作用的器官就稱為該物質的靶器官。特點象一種毒物可以有幾個靶器官，不同的毒物可以作用于同一個

20、或同幾個靶器官。象在同一靶器官產(chǎn)生相同毒效應的化學物質，其作用機制可能不同。高危人群：易受環(huán)境因素損害的那部分易感人群稱為高危人群（highrishgroup）。.易感性的生物學基礎：年齡（不同年齡的人對某種環(huán)境因素作用的反應不同，如老人/兒童）、性別、遺傳因素（遺傳多態(tài)性影響毒物易感性）、營養(yǎng)與膳食情況（營養(yǎng)缺乏加劇某些污染物的毒作用）、疾病狀況（某些患者易受有害物質影響）、其他（有些因素是人體暴露污染物機會增加）、適應和耐受對個體易感性也有重要作用。簡答題2.4生物學標志A生物學標志（biomarker）:又稱生物學標記或生物學標志物，是針對通過生物學屏障并進入組織或體液的化學物及其代謝產(chǎn)

21、物，以及它們引起的生物學效應而采用的檢測指標。2010通常把生物學標志分為暴露標志、效應標志和易感性標志。1、暴露生物學標志是測定組織、體液或排泄物中吸收的外源化學物、其代謝物或與內源性物質的反應產(chǎn)物，作為吸收劑量或靶劑量的指標，提供關于暴露于外源化學物的信號。暴露生物標志包括內劑量標志和生物效應劑量標志（如血紅蛋白加合物、DNA加合物、代謝物、化學物原型）?？捎糜谠u價暴露水平或建立生物閾限量。2效應生物學標志：指機體中可測出的生化、生理、行為或其他改變的指標，包括反映早期生物效應、結構和功能改變、及疾病三類標志物，提示與不同靶細胞劑量的外源化學物或其代謝物有關聯(lián)的對健康有害效應的信息。3易感

22、生物學標志：是關于個體對外源化學物得生物易感性的指標，即反映機體先天具有或后天獲得的對暴露外源性物質產(chǎn)生反應能力的標志。如環(huán)境化學物在暴露者體內代謝酶及靶分子的基因多態(tài)性。環(huán)境因素作為應激源時，機體神經(jīng)內分泌和免疫系統(tǒng)的反應/適應性也可以反映機體易感性。暴露生物標志物效應生物標志物*r暴露吸收劑量靶劑量生物學效應健康效應易感性生物標志物包生物學標志的意義：生物學標志可能成為評價外源化學物對人體健康狀況影響的有力工具。暴露標志用于人群可定量確定個體的暴露水平;效應標志可將人體暴露與環(huán)境引起的疾病提供聯(lián)系，可用于確定劑量一反應關系和有助于在高劑量暴露下獲得的動物實驗資料外推人群低劑量暴露的危險度；

23、易感性標志可鑒定易感個體和易感人群，應在危險度評定和危險度管理中予以充分的考慮。2007簡答3劑量和劑量-反應關系3.1劑量和暴露特征込劑量效應曲線一般呈現(xiàn)上升或下降的雙曲線形、直線形或S形曲線等多種形狀。劑量是決定外源化學物對機體損害作用的重要因素，通常是指機體接觸外源化學物的量或給予受試物的量。暴露劑量(試驗情況下稱給予劑量)：表示個人或人群暴露的物質的量。暴露劑量包括潛在劑量和應用劑量。:潛在劑量(potentialdose)：是指機體實際攝入、吸入或應用于皮膚的外源化學物的量。-應用劑量(applieddose)：是指直接與機體的吸收屏障接觸可供吸收的量。內劑量(internaldos

24、e)：指已被吸收進入機體血流的外源化學物的量。靶器官劑量(targetorgandose)/到達劑量(delivereddose)/生物有效劑量(biologicallyeffectivedose):是指發(fā)生損害部位的外源化學物的量，可更好的反映劑量效應之間的聯(lián)系。與健康效應的機制聯(lián)系從低到高順序：潛在劑量，應用劑量，內劑量，到達劑量，生物有效劑量。暴露特征：#影響外源化學物對機體毒作用的性質和程度。1、暴露途徑：靜脈注射腹腔注射三肌內注射經(jīng)口經(jīng)皮2、暴露期限：2.1急性：24h內1次或多次染毒。2.2亞急性：1個月或短于1個月的重復染毒。2.3亞慢性：1個月至3個月的重復染毒。卜統(tǒng)稱為重復染

25、毒實驗。2.4慢性：3個月以上的重復染毒。3、暴露特征是決定外源化學物對機體損害作用的另一個重要因素(劑量是其中一個重要因素)：包括暴露途徑和暴露期限及暴露頻率。二3.2劑量效應關系與劑量反應關系的區(qū)別與意義(簡答題2010)效應：是量反應(gradedresponse)，表示暴露一定劑量外源化學物后所引起的一個生物個體、器官或組織的生物學改變。屬于計量資料，有強度和性質的差別，可用某種測量數(shù)值表/示O反應：是質反應(quantalresponse)，指暴露某一化學物得群體中出現(xiàn)某種效應的個體在群體中所占比率，一般以百分率或比值表示，如死亡率、腫瘤發(fā)生率等。屬于計數(shù)資料，沒有強度的差別，不能以

26、具體的數(shù)值表示，而只能以“陰性或陽性”、“有或無”來表示。劑量一效應關系（dose-effectrelationship）,現(xiàn)稱劑量-量反應關系（gradeddose-responserelationship）:表示化學物質的劑量與個體中發(fā)生的量反應強度之間的關系。量反應的量效曲線提示了毒物的最大效能。劑量-反應關系（dose-responserelationship），現(xiàn)稱劑量-質反應關系（quantaldose-responserelationship）表示化學物質的劑量與某一群體中質反應發(fā)生率之間的關系。質反應的量一效曲線提示了群體對毒物反應的差異。2005劑量-量反應關系和劑量-質反應

27、關系統(tǒng)稱為劑量-反應關系，是毒理學的重要概念?；瘜W物質的劑量越大，所致的量反應強度應該越大，或出現(xiàn)的質反應發(fā)生率應該越高。劑量-反應關系是受試物與機體損傷之間存在因果關系的證據(jù)。實驗研究（微觀）：用實驗為人類提供劑量一效應（反應）關系等資料，結合人群接觸水平對化學物質進行安全性評價。4毒理學（體內外試驗）的研究方法優(yōu)缺點#（簡答題：2010）1、體內實驗（invivotest）：也稱整體動物實驗。哺乳動物體內試驗是毒理學標準的研究方法，其結果原則上可外推到人；但體內試驗影響因素較多，難以進行代謝和機制研究。2、體外實驗（invitrotest）：利用游離的器官、培養(yǎng)的細胞或細胞器、生物模擬系統(tǒng)

28、進行毒理學研究，多用于外源化學物對機體急性毒作用的初步篩檢、作用機制和代謝轉化過程的深入觀察研究。3、人體觀察：通過中毒事故的處理或治療，可以直接得到關于人體的毒理學資料。在新藥的臨床I期試驗，評價新藥的安全性。4、流行病學研究毒理學研究方法的優(yōu)缺點#研究方法4流行病學研究3受控的臨床研究1毒理學體內試驗2毒理學體外試驗優(yōu)點1真實的暴露條件2、在各化學物之間發(fā)生相互作用3、測定在人群的作用4、表示全部的人敏感性1、規(guī)定的限定暴露條件2、在人群中測定反應3、對某組人群（如哮喘）的研究是有力的4、能測定效應的強度1、易于控制暴露條件2、能測定多種效應3、能評價宿主持征的作用（如：性別、年齡、遺傳特

29、征等和其他調控因素飲食等）4、能評價機制1. 影響因素少，易于控制2. 可進行某些深入的研究（如：機制，代謝）3. 人力物力花費較少缺點1. 耗資、耗時多2. （多為回顧性），無健康保護3難以確定暴露，有混雜暴露問題4.可檢測的危險性增加必需達到2倍以上5測定指標較粗（發(fā)病率，死亡率）1. 耗資多2. 較低濃度和較短時間的暴露3. 限于較少量的人群（一般50）4. 限于暫時、微小、可逆的效應5. 一般不適于研究最敏感的人群1. 動物暴露與人暴露相關的不確定性2. 受控的飼養(yǎng)條件與人的實際情況不一致3. 暴露的濃度和時間的模式顯著地不同于人群的暴露1. 不能全面反映毒作用，不能作為毒性評價和危險

30、性評價的最后依據(jù)2. 難以觀察慢性毒作用5、毒性參數(shù)和安全限值半數(shù)致死劑量（medianlethaldose,LD50）：化學物質引起一半受試對象出現(xiàn)死亡所需要的劑量，又稱致死中量。LD50是評價化學物質急性毒性大小最重要的參數(shù)，也是對不同化學物質進行急性毒性分級的基礎標準?；瘜W物質的急性毒性越大，其LD50的數(shù)值越小。半數(shù)致死量的概念和意義：概念引起半數(shù)動物死亡所需的劑量。通過統(tǒng)計處理計算得到常用以表示急性毒性的大小，最敏感。意義環(huán)境毒理學中，半數(shù)耐受限量用于表示一種外源化學物對某種水生生物的急性毒性，即一群水生生物（例如魚類）中50%個體在一定時間（48h）內可以耐受（不死亡）的某種外源化

31、學物在水中的濃度（mg/L）,般用TLm48表示。閾值（threshold）:為一種物質使機體開始發(fā)生效應的劑量或濃度，即低于閾值時效應不發(fā)生，而達到閾值時效應將發(fā)生。有害效應閾值應在NOAEL和LOAEL之間，非有害效應閾值應在LOEL和NOEL之間。習*一般認為一般毒性（器官毒性）和致畸作用的劑量反應關系有閾值的；遺傳毒性致癌物和性細胞致突變物無閾值。致死劑量或濃度：指在急性毒性試驗中外源化學物引起受實驗動物死亡的劑量或濃度，通常按照引起動物不同死亡率所需劑量來表示。生物有效劑量（biologicallyeffictivedose）/靶劑量（targetdose）：是指送達劑量中到達毒作用

32、部位的部分。包絕對致死劑量或濃度（LD100或LC100）:指引起一組受試驗動物全部死亡的最低劑量或濃度。2003幾半數(shù)致死劑量或濃度（LD50或LC50）:指引起一組受試驗動物半數(shù)死亡的劑量或濃度。20105050乙最小致死劑量或濃度（MLD,LD01或MLC，LC01）:指一組試驗動物中，僅引起個別動”物死亡的最小劑量或濃度。2010A最大非致死量或濃度/最大耐受劑量（MTD,LD0或LC0）:指在一組受試實驗動物中，不引起動物死亡的最大劑量或濃度。2008色觀察到有害作用的最低水平（LOAEL）:在規(guī)定的暴露條件下，通過實驗和觀察，一種物質引起機體某種有害作用的最低劑量或濃度。2010,

33、2014込未觀察到有害作用水平（NOAEL）:在規(guī)定的暴露條件下，通過實驗和觀察，一種外源化學物不引起機體可檢測到的有害作用的最高劑量或濃度。2005,2007觀察到作用的最低水平（L0EL）:在規(guī)定的暴露條件下，通過實驗和觀察，與適當對照機，體比較，一種物質引起機體某種作用的最低劑量或濃度。幾基準劑量（BMD）：指ED1,ED5O，或ED100的95%可信限下限值。2008未觀察作用水平（N0EL）:在規(guī)定暴露條件下，通過實驗和觀察，與適當?shù)膶φ阵w比較，一種物質不引起機體任何作用的最高劑量或濃度。有效劑量ED、中毒劑量TD、致死劑量LD。ED與LD平行。毒作用帶（toxiceffectzon

34、e）：是表示化學物質毒性和毒作用特點的重要參數(shù)之一，分為急性毒作用帶與慢性毒作用帶。1、急性毒作用帶（acutetoxiceffectzone,Zac）：為半數(shù)致死劑量與急性閾劑量（急毒最大無NOAEL最小有LOAEL）的比值，表示為：Zac=LD50/LimacZac值小，說明化學物質從產(chǎn)生輕微損害到導致急性死亡的劑量范圍窄，引起死亡的危險性大；反之，則說明引起死亡的危險性小。2、慢性毒作用帶（chronictoxiceffectzone,Zch）：為急性閾劑量與慢性閾劑量（慢毒最大無NOAEL最小有LOAEL）的比值，表示為：Zch=Limac/LimchZch值大，說明Limac與Lim

35、ch之間的劑量范圍大，由極輕微的毒效應到較為明顯的中毒表現(xiàn)之間發(fā)生發(fā)展的過程較為隱匿，易被忽視，故發(fā)生慢性中毒的危險性大；反之，則說明發(fā)生慢性中毒的危險性小。2010廿安全限值（safetylimitvalue）指為保護人群健康，對某種環(huán)境因素（物理化學生物）的總攝入量的限制性量值或在生產(chǎn)生活環(huán)境和各種介質（水土壤空氣食物）中所規(guī)定的濃度和暴露時間的限制性量值，在低于該濃度和暴露時間內，根據(jù)現(xiàn)有的知識，不會觀察到任何直接和/或間接的有害作用。分類：（1）基于健康的指導值：如參考劑量/濃度（RfD/RfC）,每日允許攝入量，可耐受的每日攝入量。（2）涉及具體的暴露條件和介質，以單位環(huán)境介質表達。

36、對于無閾值的外源化學物，如遺傳毒性致癌物和致突變物而言，不能使用安全限值這一概念，只能引入實際安全劑量（virtualsafetydose,VSD）這一概念，指低于此劑量能以99%可信度的水平使超額癌癥發(fā)生率低于1人/100萬人。厶動物試驗外推到人通常有三種基本方法：利用不確定系數(shù)（安全系數(shù)）；利用藥動學外推（廣泛應用于藥品安全性評價并考慮到受體易感性差別）；利用數(shù)學模型。2007簡答各種毒性參數(shù)和安全限值的劑量軸廿藥物的治療指數(shù)和安全范圍：1、治療指數(shù)TI來計算藥物的安全性，越大越安全。TI=LD50/ED50由動物試驗得到。5則5050，優(yōu)先考慮下一步臨床前試驗研究。2、藥物的安全范圍ma

37、rginofsafety,MOS來評價安全性。MOS=LD01/ED99.這種定量比較主要用于單次給藥，不能用于多次重復給藥或無有益作用的化學物。MOS大，發(fā)生有害作用危險性小。MOS=人群暴露量/安全限值。藥物的TI和MOS的ED50、ED99都是反應率（質反應）。#暴露范圍和危害范圍暴露范圍（marginofexposure,MOE）作為衡量人群“暴露值”估計值與動物實驗中獲得的未觀察到有害作用劑量（NOAEL）的比值。M0E=N0AEL/人群暴露量。MOE大，發(fā)生有害作用危險性小。危害范圍（marginofhazaed,MOH）是人群“暴露值”估計值與安全限值的比值。MOH=人群暴露量/

38、安全限值。MOH大，發(fā)生有害作用危險性大。低i安全限值人群“暴露量NOAELNOAELLD50或VSD估計值慢性急性危害范圍暴露范圍慢性毒作用帶急性毒作用帶急性毒性：指機體（實驗動物或人）一次接觸或24小時內多次接觸外源化合物后在短期（最長14天）內所產(chǎn)生的毒性效應，包括一般行為、外觀改變、大體形態(tài)變化以及死亡效應。慢性毒性作用:實驗動物或人連續(xù)較長時間（接近生命周期）接觸外源性化學物所產(chǎn)生的中毒效應。蓄積：外源化學物以相對較高的濃度富集于某些組織器官的現(xiàn)象。安全性評價：利用規(guī)定的毒理學程序和方法評價化學物對機體產(chǎn)生有害效應，并外推和評價在規(guī)定條件下化學物暴露對人體和人群的健康是否安全。危險度

39、：是指在特定條件下，因接觸某種水平的化學毒物而造成機體損傷、發(fā)生疾病，甚至死亡的預期概率。危險度評價：外源化學物危險度評價是以定量的概念，在人類接觸環(huán)境危害因素后，對健康的潛在損害的程度進行估測或鑒定。危險度評定是對各種環(huán)境有害因素進行管理的重要依據(jù)，具有客觀性、能定量及有預測性的特點。危險度評定的內容包括四個部分明確外源化學物對機體損害作用的存在與否(危害認定)定性定量評定接觸劑量與損害程度關系(劑量一反應關系評定)定量A確定人類實際接觸量和接觸情況(接觸/暴露評定)A在此接觸情況下對人群危險度的估計(危險度特征分析)第三章外源毒物在體內的生物轉運與生物轉化1.生物轉運(biotranspo

40、rt)：是指在ADME這四個過程中，外源毒物的吸收、分布和排泄過程，即都是外源毒物穿透生物膜的過程，且其本身的結構與性質不發(fā)生變化。2JIADME過程：吸收(Absorption)、分布(Distribution)、代謝(Metabolism)、排泄(Excretion)2005簡答題：ADME過程對毒物毒效應的影響：毒物毒效應強度主要取決于作用靶部位的終毒物濃度與持續(xù)時間。外源化學物在體內的吸收分布重吸收和增毒促進終毒物在靶部位的蓄積，而外源化學物在進入體循環(huán)之前的消除、毒物從作用部位分布到其他部位、毒物的排泄和解毒則減少終毒物在靶部位的蓄積。3Q生物轉化(biotransformation

41、:是指化學毒物在細胞內發(fā)生一系列化學結構和理化性質改變而轉化為新的衍生物的過程，又稱為代謝轉化。20104. 外源毒物對機體的毒性作用，一般取決于兩個因素：毒物的固有毒性和劑量、毒物到達靶器官的數(shù)量以及在靶器官存留的時間。代謝過程與排泄過程合稱為消除(elimination)o5. 劑量包括外劑量、內劑量和靶劑量；靶劑量指到達靶組織的可與特定器官或細胞交互作用的外源毒物和(或)其代謝產(chǎn)物的劑量，對于外源毒物所致?lián)p害作用的性質和強度起決定性作用。6. 毒物動力學(toxicokinetics):是指研究外源毒物的數(shù)量在ADME過程中隨時間變化的動態(tài)規(guī)律。時一量關系，是毒物動力學研究的核心問題。毒

42、物動力學的研究目的： 求出動力學參數(shù)，以闡明不同染毒頻率、劑量、途徑下毒物的吸收、分布和消除特征，完善毒理學試驗設計提供依據(jù)； 根據(jù)毒物時一量變化規(guī)律與毒理學效應之間的關系，解釋毒作用機制，用于人的危險度評價。7. 外源化學物通過生物膜的方式：被動轉運(簡單擴散、濾過)、特殊轉運(主動轉運、易化擴散、吞噬作用、胞飲作用)(主要出選擇題)被動轉運(passivetransport)：外源毒物順濃度差通過生物膜的過程簡單擴散(simplediffusion):毒物由生物膜濃度較高的一側向濃度較低的一側擴散，當兩側濃度達到動態(tài)平衡時，擴散即終止濾過（filtration）：外源化學物通過生物膜上親水

43、性孔道的過程；依靠生物膜兩側的滲透壓梯度和流體靜壓的作用。（eg:腎小球、毛細管）特殊轉運（specialtransport）：外源化學物借助于載體或特殊轉運系統(tǒng)而發(fā)生的跨膜運動。主動轉運（activetransport）:外源化學物在載體的參與下，逆濃度梯度通過生物膜的轉運過程。轉運系統(tǒng)：ABC超家族“耐受”蛋白）；SLC家族“轉運”蛋白）。易化擴散（facilitateddiffusion）：外源毒物，利用載體順濃度梯度轉運的過程，所以又稱為載體擴散；膜動轉運（cytosistransport）：胞飲和吞噬：液體或固體外源毒物被伸出的生物膜包圍，然后將被包圍的液滴或較大顆粒并入細胞內，達到

44、轉運的目的，前者稱為胞飲，后者稱為吞噬，總稱為胞吞作用；脂水分配系數(shù)：脂水分配系數(shù)=脂相中溶解度/水相中溶解度8. 經(jīng)胃腸道吸收胃腸道是外源化學物的主要吸收途徑之一。外源化合物的吸收可發(fā)生于整個胃腸道，但主要在小腸；吸收方式：主要是通過簡單擴散，還可以通過主動轉運系統(tǒng)、濾過、胞飲或吞噬。對于弱有機酸堿，大多數(shù)以非解離態(tài)存在時才易于吸收。如胃液為酸性，則弱酸性物質主要成非解離態(tài)，易于吸收；弱堿性物質不易吸收。9. 肝臟的首過消除（firstpasselimination）：是指經(jīng)胃腸道吸收的外源化學物通過門靜脈首先到達肝臟，進行生物轉化后，再進入體循環(huán)，這種現(xiàn)象稱為首過消除。10. 經(jīng)呼吸道吸收

45、：肺是主要器官；肺泡解剖生理特點；外源毒物經(jīng)肺吸收迅速，僅次于靜脈注射：不經(jīng)過肝臟的生物轉化，直接進入體循環(huán)而分布全身：血/氣分配系數(shù)越大的物質在血液中得溶解度越高，越容易被吸收，達到平衡所需時間也越長。甲醇最高，乙烯最低。苒；八血氣分配系數(shù)：氣態(tài)物質在血液中的濃度（mg/L）與在肺泡氣中的濃度（mg/L）之比。特點：（1）肺泡數(shù)量多、表面積大、肺泡氣與血液之間距離短、肺內血液灌注量大等特點，經(jīng)肺吸收十分迅速，僅次于靜脈注射。（2）不經(jīng)過肝臟的生物轉化，直接進入體循環(huán)而分布全身因素：1）脂溶性影響其吸收部位易溶于水的氣體（鹽酸、氨）在上呼吸道吸收;如果濃度過大，則有可能深入到下呼吸道乃至肺泡而

46、造成肺的化學性灼傷、局灶或廣泛性肺水腫脂溶性較好的氣態(tài)物質（二氧化氮、氯仿）不易引起上呼吸道刺激癥狀，也不易被吸收?？梢暂p易地進入呼吸道深處，由肺泡吸收入血，通過簡單擴散被吸收。2）肺泡和血液中物質的濃度差（分壓差）。該濃度（分壓）差越大，吸收的速率越快。3）肺通氣量和血流量通氣限制呼吸的頻率和深度影響物質到達肺泡氣中的濃度，故肺通氣量越大越有利于吸收。灌注限制而經(jīng)肺血流量決定物質吸收后被移走的速度，肺血流量越大越有利于吸收。靜脈注射（直接入血，不存在吸收過程，最迅速、明顯的毒效應）腹腔注射三肌內注射經(jīng)口經(jīng)皮10.氣溶膠毒物經(jīng)肺吸收的影響因素：粒子大小、水溶性粒子大小a）氣溶膠的直徑5Mm者多

47、數(shù)沉積于鼻咽部；b）2pm5pm沉降于氣管、支氣管；c）0.52pm的粒子可吸入肺泡；d）而0.1pm則由于其布朗運動而隨呼氣而呼出；水溶性：溶解度大的易在上呼吸道吸收，溶解度低的氣溶膠易到達肺泡被吸收3. 皮膚色分為穿透階段（被動擴散透過角質層）和吸收階段（通過表皮深層和真皮層并經(jīng)毛細管進入體循環(huán)）因素：（1）化學物溶解性既有脂溶性，又有水溶性，月旨/水分配系數(shù)接近于1,易被吸收進入血液。光有水溶性或光有脂溶性吸收困難（2）皮膚條件1）表皮損傷可促進外源化學物吸收。2）皮膚潮濕，促進吸收3）充血和炎癥11. 在毒理學中，有意義的顆粒直徑為0110pm12. 分布：譜影響化學毒物分布的主要因素

48、：組織器官血流量；化學毒物與不同組織的親和力。13. 蓄積作用#（accumulation）：外源化學物以相對較高的濃度富集于某些組織器官的現(xiàn)象稱為蓄積。（CO與血紅蛋白結合、鉛在骨骼中沉積）（1）物質蓄積（DDT存于脂肪，毒性在神經(jīng)）（2）功能蓄積（百草枯存于肺，引起肺水腫）毒物蓄積的部位均可認為是貯存庫。體內主要的貯存庫及分布的毒理學意義：色體內的主要儲存庫：填空2006（1）血漿蛋白：化學毒物與其結合是暫時可逆的。結合型與游離性維持動態(tài)平衡。（2）肝、腎：肝腎中一種金屬硫蛋白（MT）能與鎘汞鋅鉛等金屬結合（3）脂肪組織：多氯聯(lián)苯，DDT,二噁英，氯丹等儲存庫。（4）骨骼：是鉛和鍶儲存庫（

49、無明顯毒性），但是可通過交換吸收鈣和氟進入，導致氟骨癥。毒理學意義：一方面對急性中毒具有保護作用，可減少靶器官中外源化學物的量，毒效應強度降低；另一方面貯存庫是不斷釋放毒物的源頭，使毒物在機體作用的時間延長，并可能引起毒性反應，故認為貯存庫中蓄積的毒物是慢性毒性作用發(fā)生的物質基礎。幾種主要的排泄途徑及排泄的主要物質。1）經(jīng)腎臟排泄：（機體最重要、有效的排泄器官）隨尿液排出；2）糞便排泄：A. 混入食物中的毒物B. 隨膽汁排出的毒物C. 腸道排泄的毒物D. 腸道菌群3）經(jīng)肺排泄：經(jīng)呼吸道隨同呼出氣體排出；（1）體溫下以氣態(tài)存在的物質（2）揮發(fā)性液體如乙醇。排出速度與吸收速度相反：乙烯（血液中溶解

50、度低）可快速排泄；氟烴類麻醉劑溶解度高，排泄緩慢。4）其他途徑：（1）腦脊液（2）乳汁排出（3）汗液和唾液（4）毛發(fā)和指甲14. 經(jīng)腎臟隨尿液排泄：主要排泄機理腎小球被動濾過腎小球簡單擴散（脂水分配系數(shù)高的物質，腎小管重吸收）腎小管主動轉運（主動分泌）其中簡單擴散和主動轉運更為重要15. 腸肝循環(huán)（enterohepaticcirculation）是指部分外源化學物在生物轉化過程中形成結合物，并以結合物的形式排出在膽汁中；腸內存在的腸菌群以及葡萄糖苷酸酶，可將部分結合物水解，則使外源化學物又重新被吸收的過程。生理學意義：可使一些機體需要的化合物被重新利用。毒理學意義：排泄速度減慢、延長生物半減

51、期、毒作用持續(xù)時間延長。16. 生物轉運的毒理學意義1吸收與毒性：進入體內毒物的量；吸收途徑；吸收部位；2分布與毒性：器官組織中毒物的量；毒物不均勻分布，濃集點可能就是靶器官；蓄積作用對急性中毒有保護作用，但又是慢性中毒的一個重要條件。3排泄與毒性：腎臟排泄；腸肝循環(huán)17. 代謝解毒：外源化學物經(jīng)過生物轉化以后成為低毒或無毒的代謝物的過程18. 代謝活化：一些外源化學物經(jīng)過生物轉化后，毒性非但沒有減弱，反而明顯增強，甚至產(chǎn)生致突變、致癌和致畸作用的現(xiàn)象。如對硫磷L,對氧磷，氯乙烯和苯并比本身不致癌，但是代謝物具有致癌作用。10、生物轉化的意義及主要類型。意義：一、代謝解毒與代謝活化：代謝活化產(chǎn)

52、物分為4類：親電子劑（苯并比）、自由基（四氯化碳，醌）、親核劑（苦杏仁甘）、氧化還原反應物。二、外源化學物溶解度的變化11、生物轉化酶的基本特性：廣泛的底物特異性（一種或一類酶可代謝幾種化學毒物）；編碼基因一般都構成家族或超家族，家族內不同成員編碼的產(chǎn)物（同工酶），各有其最適底物譜；生物轉化酶包括結構酶（在體內可持續(xù)表達）和誘導酶（在化學毒物刺激或誘導下才能合成）；某些生物轉化酶存在多態(tài)性，致使其代謝活性不同，這是造成同一化學毒物在不同個體間出現(xiàn)代謝速率差異的根本原因；某些化學毒物存在立體異構體。12、生物轉化酶分布：脊椎動物肝臟中種類最多、活性最強，小腸次之。生物轉化酶主要存在于內質網(wǎng)（微粒

53、體）和細胞質中。13、混合功能氧化酶的組成：血紅素蛋白類：細胞色素P-450和細胞色素b5還原酶，黃素蛋白類：NADPH細胞色素P-450還原酶和NADH-細胞色素b5還原酶。是電子傳遞體系。磷脂類：磷脂酰膽堿14、I相反應和II相反應I相反應包括：氧化反應、還原反應和水解反應。II相反應即結合反應，包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙酸化、甲基化，與谷胱甘肽結合以及與氨基酸結合。15、I相反應的類型：氧化還原水解反應。1、氧化作用：（氧化反應：外源化學物代謝第一步，反應部位以微粒體為主（微粒體是組織細胞經(jīng)勻漿和差速離心后，由內質網(wǎng)形成的囊泡和碎片）。細胞色素P450酶系：肝細胞內質網(wǎng)中含量最多，滑面

54、粗面。細胞色素P450，也叫混合功能氧化酶MFO或單加氧酶。催化反應的多樣性，使外源化學物解毒或活化為活性中間產(chǎn)物的數(shù)量，細胞色素P450酶系均在I相生物轉化酶中居首位。催化的基本反應是單加氧反應。填包細胞色素P450酶系催化的主要反應類型有：脂肪族羥化；芳香族羥化；環(huán)氧化；雜原子氧化和N-羥化；雜原子脫烷基；氧化基團轉移。填空20072、還原作用：硝基和偶氮還原、羰基還原、含硫基團還原、醌還原、脫鹵還原、3、水解作用：酯酶、酰胺酶、環(huán)氧化物水化酶16、II相反應：結合反應（主要在肝臟進行）。崇葡糖醛酸結合（最重要）、硫酸結合、谷胱甘肽結合、甲基化反應、乙酰化作用、氨基酸結合17、影響化學毒物

55、生物轉化的因素包括遺傳因素和環(huán)境因素。遺傳因素涉及物種性別年齡，常表現(xiàn)為毒物代謝酶的種類分布數(shù)量活性的差別。代謝酶遺傳多態(tài)性是不同個體對化學毒物的敏感性存在差異的重要原因；環(huán)境因素通過干擾代謝酶和輔酶的合成催化過程影響生物轉化。其中代謝酶的誘導和抑制是最主要表現(xiàn)形式。（一）毒物代謝酶的遺傳多態(tài)性（遺傳因素）遺傳多態(tài)性（geneticpolymorphism）系指在群體中出現(xiàn)頻率大于1%的多種等位基因形式。CYP1A1可催化多種芳香烴稱為致癌物。其第七外顯子的血紅素結合區(qū)可發(fā)生AG,產(chǎn)生三種基因型：Ile/Ile,Ile/Val,Val/Val（危險度最高）。（二）代謝酶的誘導和抑制（環(huán)境因素）

56、誘導：肝臟最明顯。許多外源化學物可引起某些代謝酶的合成增加并伴有活力增強，這種現(xiàn)象稱為酶的誘導（enzymeinduction）。凡是具有誘導效應的化學毒物稱為誘導劑（inducer），可分為單功能誘導劑（誘導還原、水解和結合反應）和雙功能誘導劑（誘導結合反應有關酶類，還可誘導多種CYP超家族成員）。酶誘導的毒理學意義酶誘導可使長期接觸毒物時耐受性增強；經(jīng)生物轉化后毒性降低的化學物，在誘導物作用下，毒性作用降低的速度加速；經(jīng)生物轉化后毒性升高的化學物，在誘導物作用下，毒性作用增強。毒物代謝酶的阻遏指對某些代謝酶誘導的同時可阻遏另一些代謝酶的合成。如過氧化物酶體增生劑在誘導CYP1A1等酶合成同

57、時，顯著降低幾種同工酶表達水平。抑制：（1）競爭性抑制兩種或兩種以上的外源化學物為一種酶代謝，一種毒物占據(jù)了酶的活性中心，導致其它毒物的代謝受阻，發(fā)生競爭性抑制。這種抑制并不影響酶的活性及含量。（2）非競爭性抑制1）與酶的活性中心發(fā)生可逆或不可逆性結合苯硫磷可抑制羧酸酯酶活性使馬拉硫磷的水解速度減慢而增強其毒性。2）破壞酶四氯化碳、氯乙烯、肼等的代謝產(chǎn)物可與細胞色素450共價結合，破壞其結構和功能。3）減少酶的合成鉛可抑制5-氨基酮戊酸脫水酶（ALAD）和血紅素合成酶活性，使血紅素的合成受阻，從而抑制細胞色素P450的合成。4）變構作用如CO與細胞色素P450結合后引起變構，阻礙酶與氧結合而抑制其代謝過程。5）缺乏輔因子如馬來酸乙二酯可耗竭GSH,使GST因缺乏輔因子而無法催化