臨床藥師在抗菌藥物臨床安全的應用中作用-楊勇

1、臨床藥師在臨床藥師在 抗菌藥物臨床安全應用中的作用抗菌藥物臨床安全應用中的作用 楊楊 勇勇 四川省人民醫(yī)院藥學部臨床藥學科四川省人民醫(yī)院藥學部臨床藥學科 主主 要要 內(nèi)內(nèi) 容容一、了解常見病原菌特點一、了解常見病原菌特點二、熟悉臨床抗菌藥物使用中常見的問題二、熟悉臨床抗菌藥物使用中常見的問題三、掌握抗菌藥物皮試要點及處理措施三、掌握抗菌藥物皮試要點及處理措施四、四、PK/PD理論的應用理論的應用 主主 要要 內(nèi)內(nèi) 容容一、了解常見病原菌特點一、了解常見病原菌特點二、熟悉臨床抗菌藥物使用中常見的問題二、熟悉臨床抗菌藥物使用中常見的問題三、掌握抗菌藥物皮試要點及處理措施三、掌握抗菌藥物皮試要點及處

2、理措施四、四、PK/PD理論的應用理論的應用 n1、非發(fā)酵菌 銅綠假單胞菌 鮑曼不動桿菌 嗜麥芽窄食單胞菌 2、革蘭氏陽性菌 金黃色葡萄球菌 凝固酶陰性葡萄球菌 肺炎鏈球菌（PRSP) n3、革蘭氏陰性菌 大腸埃希菌 肺炎克雷伯菌 流感嗜血桿菌 4、非典型病原菌 衣原體、支原體、軍團菌、TB, NTM 5、真菌 念珠菌、曲菌、新生隱球菌 6、腸球菌 主主 要要 內(nèi)內(nèi) 容容一、了解常見病原菌特點一、了解常見病原菌特點二、熟悉臨床抗菌藥物使用中常見的問題二、熟悉臨床抗菌藥物使用中常見的問題三、掌握抗菌藥物皮試要點及處理措施三、掌握抗菌藥物皮試要點及處理措施四、四、PK/PD理論的應用理論的應用1、

3、青霉素類n耐酸青霉素：青霉素、苯氧青霉素n耐酶青霉素：甲氧西林、苯唑西林 雙氯西林n廣譜半合成青霉素： 無抗假單胞活性：氨芐西林、阿莫西林 有抗假單胞活性：羧芐、哌拉、替卡、 美洛 2、頭孢菌素類n一代一代：對青霉素酶穩(wěn)定，但被內(nèi)酰胺酶水解，主要用于敏感G+/G-菌n二代二代：對內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，銅綠耐藥n三代三代：對內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，組織分布好，MRSA、腸球菌耐藥，對腸桿菌科抗菌活性加強，但不動桿菌常耐藥n四代四代：對內(nèi)酰胺酶，尤其是AmpC酶穩(wěn)定，對細菌細胞膜穿透力增強GG耐酶血濃度蛋白腎毒性其他結合率頭孢、氨芐 +耐低低低頭孢、唑啉 +耐高高單低頭孢、拉定+耐高低低無鈉、口服 + 注射 頭孢硫

4、咪頭孢硫咪 +耐高 單低 不透過 血-腦脊液屏障呋新Cefuroxime低毒、耐酶、入腦替安Cefotian難入腦孟多Cefamandole出血傾向腸桿菌科銅綠耐酶排泄其他噻肟+耐腎肝內(nèi)代謝哌酮+不耐肝膽出血傾向曲松+ +耐肝膽半衰期長，(新生兒、早產(chǎn)兒不宜使用）入CSF多他定+耐腎免疫缺陷者感染第三、四代頭孢菌素抗菌活性頭孢菌素頭孢菌素藥物藥物銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌肺炎鏈球菌肺炎鏈球菌第三代第三代頭孢曲松頭孢曲松-+頭孢噻肟頭孢噻肟-+頭孢哌酮頭孢哌酮+-頭孢他啶頭孢他啶+-第四代第四代頭孢吡肟頭孢吡肟+頭孢匹羅頭孢匹羅+ 3、其他-內(nèi)酰胺類n頭霉素：二代頭孢+厭氧菌，對產(chǎn)ESBLs菌有效

5、n氧頭孢烯類：三代頭孢+厭氧菌n單環(huán)-內(nèi)酰胺類：氨曲南，窄譜，對G-菌強大的活性n- -內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類+ +酶抑制劑酶抑制劑 氨芐西林-舒巴坦：優(yōu)立新、舒氨新 阿莫西林-克拉維酸：安美汀 替卡西林-克拉維酸：特美汀 頭孢哌酮頭孢哌酮- -舒巴坦：舒普深舒巴坦：舒普深 哌拉西林-他唑巴坦：特治星n碳青霉烯類碳青霉烯類：強大的抗菌活性、嗜麥芽窄食菌天然耐藥b 內(nèi)酰胺酶抑制劑抑酶譜抑酶強度入CSF穩(wěn)定性誘導酶的產(chǎn)生他唑巴坦+克拉維酸+舒巴坦+ 優(yōu)力新 力百汀 特美汀 舒普深舒普深 特治星腸桿菌科 + + + + +銅綠、沙雷 + + + +不動桿菌 腸球菌 + + + + + 嗜麥芽窄食 +中樞感

6、染 + + 氨芐西林 阿莫西林 替卡西林 頭孢哌酮 哌拉西林 舒巴坦 克拉維酸 克拉維酸 舒巴坦 他唑巴坦4、氨基糖甙類n水溶性好、水溶性好、在堿性環(huán)境中抗菌活性增強在堿性環(huán)境中抗菌活性增強n口服不吸收，血清半衰期口服不吸收，血清半衰期2-3小時小時n不良反應：耳不良反應：耳/腎毒性、腎毒性、神經(jīng)肌肉阻滯神經(jīng)肌肉阻滯n屬濃度依賴性抗生素，對革蘭氏陰性菌、屬濃度依賴性抗生素，對革蘭氏陰性菌、結核和分枝桿菌有效結核和分枝桿菌有效n對桿菌阿米卡星最佳，對球菌奈替米星最對桿菌阿米卡星最佳，對球菌奈替米星最強強5、大環(huán)內(nèi)酯類n 不同品種之間具交叉耐藥性n對需氧G+、厭氧菌、支原體、衣原體、軍團菌n組織濃

7、度高于血濃度n不透過血腦屏障n毒性低、變態(tài)反應少14環(huán)：紅霉素、克拉霉素、羅紅霉素15環(huán)：阿奇霉素16環(huán)：麥迪霉素、交沙霉素、螺旋霉素 6、氟喹諾酮類q廣譜：G為主，耐藥菌，衣原體，支原體等q殺菌劑，抗生素后續(xù)作用(PAE)q口服生物利用度較高，分布廣q胞內(nèi)穿透力強q作用于DNA旋轉酶，小兒，孕婦不宜應用q細菌耐藥快，交叉耐藥新氟喹諾酮類藥物品種品種： 左氧氟沙星、左氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星、司帕沙星、加替沙星、莫西沙星莫西沙星、 吉米沙星吉米沙星優(yōu)點突出：優(yōu)點突出： 抗菌譜覆蓋抗菌譜覆蓋G-G-、G+G+、厭氧菌及不典型病原體、厭氧菌及不典型病原體 吸收好、口服利用度高、肺組織濃度高、抗

8、生素后效應吸收好、口服利用度高、肺組織濃度高、抗生素后效應 一些品種可一天一次給藥一些品種可一天一次給藥與茶堿的相互作用與茶堿的相互作用7、林可類、林可類n抗抗G+ + 抗厭氧菌抗厭氧菌n克林優(yōu)于林可克林優(yōu)于林可 * 抗菌作用強抗菌作用強 * 血、骨、骨髓、關節(jié)中濃度高血、骨、骨髓、關節(jié)中濃度高 * 偽膜性腸炎發(fā)生率低偽膜性腸炎發(fā)生率低 * 潛在致畸作用潛在致畸作用 8、糖肽類抗生素n對革蘭氏陽性菌包括MRSA，MRSE和腸球菌的作用最優(yōu)n繁殖期殺菌劑，適應于嚴重感染n對難辯梭菌作用突出n組織分布好，能透入房水、腦膜炎和胎盤，達有效濃度n不良反應需引起重視(耳、腎毒性、紅人綜合征等)n腎功能不

9、全者應作血藥濃度監(jiān)測n對敏感菌所致嚴重感染療效確切n細菌耐藥性產(chǎn)生慢，國內(nèi)臨床尚未見明顯耐藥菌n萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧22 O N C 3 H F O H C N O O N 惡唑烷酮5-次甲基乙酰胺3-氟苯-4-嗎啉 9、惡唑烷酮類抗菌藥(斯沃）斯沃） 是繼磺胺和喹諾酮之后，第三個結構全新合成抗菌藥 獨特的作用機理，良好的抗菌活性，廣泛覆蓋G菌 被認為是解決G菌多藥耐藥的新方向和新希望24 強大的體液和組織穿透性強大的體液和組織穿透性組織組織/體液體液利奈唑胺利奈唑胺給藥劑量給藥劑量藥物濃度藥物濃度 (mg/L)血漿血漿/血清血清 組織組織/體液體液穿透率穿透率(%)上皮細胞襯液上

10、皮細胞襯液1600 mg q12h PO (6劑劑)13.425.1200炎性水泡液炎性水泡液2600 mg q12h PO (5劑劑)18.316.4104骨骨3600 mg q12h IV (2劑劑)15.88.660肌肉肌肉3600 mg q12h IV (2劑劑)15.813.494腦脊液腦脊液410 mg/kg ( 600 mg) IV (4-5劑劑)10.37.571腹膜透析液腹膜透析液5600 mg PO (1劑劑)11.26.961分布分布 10、其他甘氨酰環(huán)素類抗菌藥：替加環(huán)素甘氨酰環(huán)素類抗菌藥：替加環(huán)素環(huán)脂肽類抗生素：達托霉素環(huán)脂肽類抗生素：達托霉素 （二）抗菌藥作用機制

11、（三）組織分布濃度骨 克林、林可、磷、氧氟、依諾、環(huán)丙、萬古前列腺氟喹諾酮、紅、SMZ、TMP、四膽汁大環(huán)丙酯、林可、利福、哌酮、曲松；慶大等、氨芐、哌拉漿膜腔大多藥物可入，除包裹積液 抗菌藥在CSF中的濃度 腦膜無炎癥時腦膜無炎癥時 腦膜炎時腦膜炎時 腦膜炎時腦膜炎時 腦膜炎時腦膜炎時 CSf濃度濃度MIC CSf濃度濃度MIC CSf濃度濃度0.8/d） 伊曲康唑伊曲康唑 利福平利福平 呋新呋新 兩性兩性B 乙胺丁醇乙胺丁醇 西丁西丁 乙硫異煙胺乙硫異煙胺 氨曲南氨曲南 氟康唑氟康唑 美羅培南美羅培南 5FC 四四 甲硝唑甲硝唑 氧氟沙星氧氟沙星 阿昔洛韋阿昔洛韋 環(huán)丙環(huán)丙 培氟培氟 阿米

12、卡星阿米卡星 萬古萬古 主主 要要 內(nèi)內(nèi) 容容一、了解常見病原菌特點一、了解常見病原菌特點二、熟悉臨床抗菌藥物使用中常見的問題二、熟悉臨床抗菌藥物使用中常見的問題三、掌握抗菌藥物皮試要點及處理措施三、掌握抗菌藥物皮試要點及處理措施四、四、PK/PD理論的應用理論的應用 n頭孢哌酮頭孢哌酮/舒巴坦舒巴坦案例（2010年2月23日）n專家共識n我院的做法 主主 要要 內(nèi)內(nèi) 容容一、了解常見病原菌特點一、了解常見病原菌特點二、熟悉臨床抗菌藥物使用中常見的問題二、熟悉臨床抗菌藥物使用中常見的問題三、掌握抗菌藥物皮試要點及處理措施三、掌握抗菌藥物皮試要點及處理措施四、四、PK/PD理論的應用理論的應用根

13、據(jù)抗菌藥物根據(jù)抗菌藥物PK，PD特點，抗特點，抗菌藥物大致可分為兩大類菌藥物大致可分為兩大類n濃度依賴性抗菌藥物濃度依賴性抗菌藥物 concentration dependent antimicrobial agentsn時間依賴性抗菌藥物時間依賴性抗菌藥物 time dependent antimicrobial agentsn抗菌作用抗菌作用與藥物在體內(nèi)大于對病原菌最低抑菌與藥物在體內(nèi)大于對病原菌最低抑菌濃度（濃度（MIC）的時間相關，與血藥峰濃度關系）的時間相關，與血藥峰濃度關系并不密切。并不密切。n當血藥濃度當血藥濃度致病菌致病菌4-5 MIC時，其殺菌效果便時，其殺菌效果便達到飽和程

14、度，繼續(xù)增加血藥濃度，殺菌效應達到飽和程度，繼續(xù)增加血藥濃度，殺菌效應也不再增加。也不再增加。n對該類藥物應提高對該類藥物應提高TMIC這一指標來增加臨床這一指標來增加臨床療效。療效。時間依賴性抗生時間依賴性抗生素素時間依賴性抗菌藥物時間依賴性抗菌藥物n-內(nèi)酰胺類抗生素包括青霉素類，頭孢菌素類，內(nèi)酰胺類抗生素包括青霉素類，頭孢菌素類，碳碳青霉烯類青霉烯類等；天然大環(huán)內(nèi)酯類如紅霉素，糖肽類抗等；天然大環(huán)內(nèi)酯類如紅霉素，糖肽類抗生素如萬古霉素，及林可霉素類生素如萬古霉素，及林可霉素類n評價本類抗菌藥物的評價本類抗菌藥物的PK/PD相關參數(shù)為相關參數(shù)為timeMIC即：超過即：超過MIC90濃度維持

15、時間（濃度維持時間（h）占給藥間隔時間的百分）占給藥間隔時間的百分率（率（% of dose interval）用）用timeMIC%表示，表示，%timeMIC若若 40%-50%可達滿意殺菌效果可達滿意殺菌效果%timeMIC若若 60%-70%表示殺菌效果很滿意表示殺菌效果很滿意%TMIC的臨界值的臨界值不同抗生素不同抗生素臨界值不同臨界值不同抑菌效應抑菌效應殺菌效應殺菌效應青霉素類青霉素類30%30%50%50%頭孢菌素頭孢菌素353540%40%606070%70%碳青霉烯類碳青霉烯類20-30%20-30%40-50%40-50%PK / PD parameters 時間依賴性抗生

16、素：時間依賴性抗生素： TMIC明顯縮短明顯縮短 頭孢哌酮/舒巴坦的PK/PDn 對不動桿菌 醫(yī)院內(nèi)獲得的鮑曼不動桿菌，尤其是ICU中菌株絕大多數(shù)對頭孢哌酮耐藥，應關注舒巴坦的PK/PDn 對假單胞菌 舒巴坦無抗菌活性，應關注頭孢哌酮的PK/PD舒巴坦的PK/PDn 舒巴坦（青霉烷砜）類似于青霉素類 n 與頭孢哌酮或青霉素類復方，不干擾雙方的PK/PDn 主要經(jīng)腎臟排泄抑制病原體抑制病原體 %TMIC殺滅病原體殺滅病原體%TMIC青霉素類青霉素類30%50%Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1983; 23: 692-9. 頭孢哌酮/舒巴坦3g,q8h

17、,療程14天治療鮑曼不動桿菌HAP患者PK/PD參數(shù)與臨床療效關系的研究（n=12)患者號MICs(g/mL) %TMIC臨床療效細菌學療效綜合療效CPZSULCPZSUL101.50.75304 128 治愈清除治愈2642268 73 治愈清除治愈14168211 60 治愈清除治愈92412104 29 治愈清除治愈842123 60 治愈菌交替治愈1621100 100 治愈菌交替治愈1816868 0 治愈菌交替治愈5321663 14 失敗未清除失敗13482444 10 失敗未清除失敗2482435 0 失敗未清除失敗7482430 0 失敗未清除失敗23482452 10 失敗

18、未清除失敗來源：上海華山醫(yī)院 張菁舒巴坦MIC16時，3g q8h 均失敗，%TMIC均MICTMICp增加藥物劑量增加藥物劑量p縮短給藥間隔縮短給藥間隔/ /增加給藥頻率增加給藥頻率p延長點滴時間延長點滴時間 或持續(xù)給藥或持續(xù)給藥n改變給藥方法改變給藥方法, , 有助于克服細菌耐藥的限制有助于克服細菌耐藥的限制濃度依賴性抗生素濃度依賴性抗生素n對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時間關系不密切，而與作用時間關系不密切，即血藥即血藥峰濃度越高，清除致病菌的作用越峰濃度越高，清除致病菌的作用越強。強。n這類可以通過提高血藥峰濃度來提這類可以通過提高血藥峰濃度來提高臨床療效。高臨床療效。n但在這類藥物中對于治療窗比較狹但在這類藥物中對于治療窗比較狹窄的抗生素如氨基糖苷類的藥物，窄的抗生素如氨基糖苷類的藥物，應注意在治療中不能使藥物濃度超應注意在治療中不能使藥物濃度超過最低毒性劑量。過最低毒性劑量。濃度依賴性抗菌藥物濃度依賴性抗菌藥物n喹諾酮類，氨基糖苷類，四環(huán)素，克拉喹諾酮類，氨基糖苷類，四環(huán)素，克拉霉素