乳腺癌精準(zhǔn)醫(yī)療之路

1、乳腺癌精準(zhǔn)醫(yī)療之路乳腺癌精準(zhǔn)醫(yī)療之路提綱 乳腺癌概況乳腺癌概況 基因檢測發(fā)展歷程基因檢測發(fā)展歷程 21基因檢測基因檢測 Epclin介紹介紹 BRCA基因介紹基因介紹 乳腺癌個(gè)體化用藥乳腺癌個(gè)體化用藥精準(zhǔn)醫(yī)學(xué) (PrecisionMedicine)2015年1月20日，奧巴馬在國情咨文演講中提出了“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)(PrecisionMedicine)”計(jì)劃. 1月30日奧巴馬正式推出“精確醫(yī)學(xué)計(jì)劃”，提議在2016財(cái)年向該計(jì)劃投入2.15億美元，以推動(dòng)個(gè)性化醫(yī)療的發(fā)展。“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”就是指根據(jù)每個(gè)病人的個(gè)人特征量體裁衣式地制定個(gè)性化治療方案。它是由“個(gè)性化醫(yī)療”聯(lián)合最新的遺傳檢測技術(shù)發(fā)展而來。計(jì)畫前期

2、執(zhí)行包括對100萬人進(jìn)行DNA測序，透過研究不同族群、各個(gè)年齡層的個(gè)人化基因資訊，來協(xié)助治療癌癥與糖尿病等疾病.US PresidentBarack ObamaUS副總統(tǒng)拜登今年早些時(shí)候推出癌癥登月計(jì)劃該計(jì)劃預(yù)計(jì)投資11億美元旨在通過設(shè)計(jì)新的策略來預(yù)防，診斷，治療，并治愈來降低癌癥的毀滅性負(fù)擔(dān)特定目標(biāo)包括用新的方法來制備癌癥疫苗，早期發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞的單細(xì)胞的基因組分析，進(jìn)一步發(fā)展癌癥聯(lián)合療法, 等。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃在全球獲得了巨大的正面響應(yīng)，尤其是在中國。2015年，英國啟動(dòng)10萬人基因組計(jì)劃，旨在通過大規(guī)模的基因組分析，尋找疾病的精準(zhǔn)診療方案。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)：我國醫(yī)學(xué)發(fā)展的歷史機(jī)遇 ! 中國在15年內(nèi)將

3、跟蹤投放600 (200+400) 億元人民幣2015年年初以來, 中國已連續(xù)舉辦了了許多關(guān)于癌癥精密醫(yī)學(xué)的研討會(huì), 和許多關(guān)于癌癥治療的大型計(jì)劃，包括深圳公布的10000中國人的測序項(xiàng)目.今年3月科技部關(guān)于發(fā)布國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究等重點(diǎn)專項(xiàng) (精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究20億)-“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃”適合我國的情況嗎？-“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃”對我國的發(fā)展有大概率獲勝的機(jī)會(huì)嗎？- 切記盲目跟從，應(yīng)該靜下來反思，“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”是否能夠?yàn)槊癖姷慕】祹硪嫣帲?什么時(shí)間之內(nèi), 怎樣的益處？癌癥是一個(gè)全球性問題美國與中國乳腺癌發(fā)病與死亡的對比USChina(29%)(15%)Table 8. Five-year Rela

4、tive Survival Rates* (%) by Stage at Diagnosis, US, 2005-2011 Early detection is the key for survival ! USA 早期診斷率為7080%，而中國卻不足20%。中國的多數(shù)癌癥診斷都是中晚期，治療非常被動(dòng)和盲目。小結(jié)癌癥病人護(hù)理, 治療, 臨床及基礎(chǔ)研究等各項(xiàng)指標(biāo)均與美國有不小的差距!精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)：我國醫(yī)學(xué)發(fā)展的歷史機(jī)遇 ! 提綱 乳腺癌概況乳腺癌概況 基因檢測發(fā)展歷程基因檢測發(fā)展歷程 21基因檢測基因檢測 Epclin介紹介紹 21與與Epclin對比對比 BRCA基因介紹基因介紹 乳腺癌個(gè)體化用藥

5、乳腺癌個(gè)體化用藥測序的概念廣義：測序是對生命語言中的基本元素，及其修飾和衍生物進(jìn)行測定和解讀。包括：DNA測序RNA測序蛋白組測序表觀遺傳組測序測序成本迅速下降第一次人類基因組測序耗時(shí)13年，成本30億美元，到2008年11月，基因組測序僅需一兩周，花費(fèi)10萬美元。新一代儀器可將全基因組序列測序成本降到1000美元以下，成本不足第一代的百萬分之一。而且隨著技術(shù)進(jìn)步，仍在不斷下降。成本快速下降，測序領(lǐng)域的超摩爾定律助推臨床應(yīng)用第一代測序測序1918年8月13日2013年11月19日測序設(shè)備發(fā)展現(xiàn)狀第一代（穩(wěn)定需求）第一代（穩(wěn)定需求）ABi3130 xL(FDA CFDA)3730 xL3500

6、xL（FDA CFDA）第三代第三代Life Technologies (ABi)Ion Torrent PGMHelicos BiosciencesHelicos Genetic Analysis System Pacific BiosciencesRSSystem 第二代（高速發(fā)展）第二代（高速發(fā)展）RocheGenome Sequencer FLX System GS Junior System IlluminaGenome Analyzer IIxMiSeqHiSeq 1000HiSeq 2000HiSeq 2500Life Technologies (ABi)5500 SOLiD S

7、ystem5500 xL SOLiD SystemDanaherMotionPolonator G.007Complete Genomics無錫艾吉因生物信息技術(shù)有限公司無錫艾吉因生物信息技術(shù)有限公司AG-100深圳華因康基因科技有限公司（深圳華因康基因科技有限公司（CFDA）Pstar-1中科院北京基因組所中科院北京基因組所/半導(dǎo)體所半導(dǎo)體所BIGIS-1BIGIS-4各類高通量測序技術(shù)原理2007GA11Gb/Run 32bp length single20082009201020122014GA IIGA IIxHiseq 2000Hiseq 2500Hiseq X-ten8Gb/Run

8、30Gb/Run200Gb/Run600Gb/run，11天600Gb/天/臺(tái)50bp length100bp length100bp length150bp length60人/天Paired-endPaired-endPaired-endPaired-end18000人類基因組/年bp: base pair, 堿基1kb = 1000 bp1Mb = 1000,000 bp1Gb = 1000,000,000 bpRun: 指高通量測序平臺(tái)單次上機(jī)測序反應(yīng)Lane: 測序芯片上的一條流通槽，測序文庫與試劑均在里邊 名詞匯總：http:/ line）腫瘤組織體細(xì)胞突變檢測（Somatic）液

9、態(tài)活檢（Liquid Biopsy）高通量測序技術(shù)在臨床中的主要應(yīng)用范圍提綱 乳腺癌概況乳腺癌概況 基因檢測發(fā)展歷程基因檢測發(fā)展歷程 21基因檢測基因檢測 Epclin介紹介紹 BRCA基因介紹基因介紹 乳腺癌個(gè)體化用藥乳腺癌個(gè)體化用藥I I或或 IIII期、雌激素受體陽性、淋期、雌激素受體陽性、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性及將要采用他莫昔芬治療及將要采用他莫昔芬治療的新確診乳腺癌患者。的新確診乳腺癌患者。絕經(jīng)后，淋巴結(jié)陽性、雌激素受絕經(jīng)后，淋巴結(jié)陽性、雌激素受體陽性的浸潤性乳腺癌患者，也體陽性的浸潤性乳腺癌患者，也可通過可通過2121基因檢測評估是否需要基因檢測評估是否需要化療?；?。乳腺癌2

10、1基因檢測(OncoType Dx)“乳腺癌乳腺癌2121基因檢測基因檢測”是檢測惡性腫瘤組織中一組特異基因的表達(dá)，對預(yù)測預(yù)后、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移乃至指導(dǎo)治療提供信息，最終目的是為患者的個(gè)體化治療提供幫助。乳腺癌21基因的確立經(jīng)過大量文獻(xiàn)閱覽，250個(gè)癌癥基因被選定對447個(gè)乳腺癌患者就基因表達(dá)和無復(fù)發(fā)之間的區(qū)間性慣性在3 3個(gè)獨(dú)立個(gè)獨(dú)立研究機(jī)構(gòu)開展研究機(jī)構(gòu)開展研究機(jī)構(gòu)樣本量淋巴結(jié)性狀雌激素性狀治療NSABP B-20, Pittsburgh, PA233陰性陽性他莫昔芬(100%)Rush University, Chicago, IL7810個(gè)或以上淋巴結(jié)陽性/-他莫昔芬(54%)化療（80%）P

11、rovidence St. Josephs hospital, Burbank, CA136陽性/-陽性/-他莫昔芬（41%）化療（39%） Objective: Prospectively validate the Recurrence Score result as a predictor of distant recurrence in node-negative, ER+ patients Multicenter study with prespecified 21-gene assay, algorithm, endpoints, analysis planRandomizedReg

12、isteredPlacebonot eligibleTamoxifeneligibleTamoxifeneligiblePaikS,etal.N Engl J Med.2004;351:2817-2826.Oncotype DX Clinical Validation: NSABP B-14All PatientsLow Risk (RS 4 cm% Distant Recurrence-free at 10 YearsAll patients (N=668)All PatientsLow Risk (RS 60Age 50-60Age 40-50Age 40All patients (N=6

13、68)% Distant Recurrence-free at 10 Years406080100135662940591610333011756264173814844All PatientsLow Risk (RS 18)Int Risk (RS 18-30)High Risk (RS 31)RS, Recurrence ScorePaik S, et al. N Engl J Med. 2004;351:2817-2826.Oncotype DX Clinical Validation: NSABP B-14, Subgroup Analysis by Age Distant recur

14、rence over time10-Year rate of recurrence = 6.8%*95%CI:4.0%,9.6%0246810121416YearsPaikS,etal.N Engl J Med.2004;351:2817-2826.0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%Proportion without distant recurrence RS18,n=338RS18-30,n=149RS31,n=181AllPatients,n=668P 0.00110-Year rate of recurrence = 14.3%95%CI:8.3%,20

15、.3%10-Year rate of recurrence = 30.5%*95%CI:23.6%,37.4%*10-Yeardistantrecurrencecomparisonbetweenlow-andhigh-riskgroups:P0.001RS,RecurrenceScoreresultOncotype DX Clinical Validation: NSABP B-14, Distant RecurrenceStudyDesignNNodal statusPrognosticPredictive NSABP B-141Prospective; tam only668NegYES-

16、Kaiser Permanente2Prospective; case-control790 cases/controlsNegYES-NSABP B-143Prospective; placebo vs tam645NegYESYESQuantitative ER predicts tamoxifen benefitNSABP B-204Prospective; tam chemo651Neg-YESRS predicts chemotherapy benefitECOG 21975Prospective; AC vs AT465Neg/PosYES-SWOG 88146Prospectiv

17、e; tam chemo367PosYESYESRS predicts chemotherapy benefitTransATAC7Prospective;tam vs AI1231Neg/PosYES-1. Paik S, et al. N Engl J Med. 2004;351:2817-2826.2. Habel LA, et al. Breast Cancer Res. 2006;6:R25-R39.5. Goldstein LJ, et al. J Clin Oncol. 2008;26:4063-4071. 3. Paik S, et al. J Clin Oncol. 2005

18、;23(16S): abstract 510.6. Albain KS, et al. Lancet Oncol. 2010;11:55-65. 4. Paik S, et al. J Clin Oncol. 2006;24:3726-3734.7. Dowsett M, et al. J Clin Oncol. 2010;28:1829-1834.The Oncotype DX Assay Provides Consistent Results in Over 4,000 Breast Cancer Patients StudiedOncotype DX Changed Treatment

19、Decisions in Over One-Third of Breast Cancer Patients Leading to Less Toxicity and Healthcare Costs28* Based on meta-analysis of seven studies with 912 patientsChemotherapyNo Chemotherapy循證證據(jù)2007年ASCO公布乳腺癌治療方案制定過程中應(yīng)考慮雌激素受體陽性、淋巴結(jié)未擴(kuò)散的早期乳腺癌患者進(jìn)行“乳腺癌21基因檢測”；2008年NCCN在乳腺癌治療指南中，建議使用“乳腺癌21基因檢測”；2010年NCCN指南明

20、確提出，對于ER+/HER2-患者的化療指征評定需要結(jié)合“乳腺癌21基因檢測”評判；2013年St. Gallen會(huì)議共識中指出，在Luminal型乳腺癌中，21基因RS不僅可以預(yù)測預(yù)后，還可以用來預(yù)測內(nèi)分泌治療基礎(chǔ)上加化療的有效性；2015、2016年，NCCN指南進(jìn)一步確定“乳腺癌21基因檢測”在乳腺癌診斷中的價(jià)值。提綱 乳腺癌概況乳腺癌概況 基因檢測發(fā)展歷程基因檢測發(fā)展歷程 21基因檢測基因檢測 Epclin介紹介紹 BRCA基因介紹基因介紹 乳腺癌個(gè)體化用藥乳腺癌個(gè)體化用藥Epclin(EndoPredict)發(fā)展歷程發(fā)展歷程乳腺癌的多分型及其他因素決定了檢測及預(yù)估的困難度增加，其中最

21、為迫切的一個(gè)因素就是ER陽性及HER2陰性的患者是否進(jìn)行內(nèi)分泌治療或者化療是不確定的，而這一不確定性導(dǎo)致了過度治療。200520122015 開始擬算與乳腺癌相關(guān)的重要的增殖基因。開始擬算與乳腺癌相關(guān)的重要的增殖基因。 ABCSG-8;ABCSG-6，August 1，2011，Clinical Cancer Research 兩項(xiàng)驗(yàn)證性臨床研究（兩項(xiàng)驗(yàn)證性臨床研究（ABCSG-6,ABCSG-8ABCSG-6,ABCSG-8） 2008版S3指南分為高中低三類人群，其中有1371處于臨床難以分析的中風(fēng)險(xiǎn)人群，Epclin對這部分人群進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)840例低風(fēng)險(xiǎn)人群遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率是4.5%，53

22、1例高風(fēng)險(xiǎn)人群遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率是19.7%。 圣安東尼乳腺癌大會(huì)報(bào)道圣安東尼乳腺癌大會(huì)報(bào)道EPclinEPclin對患者的晚期轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)評估的數(shù)據(jù)。對患者的晚期轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)評估的數(shù)據(jù)。圣安東尼乳腺癌大會(huì)報(bào)道圣安東尼乳腺癌大會(huì)報(bào)道EPclinEPclin與與2121基因的比對研究。基因的比對研究。Dowsett M et al，SABCS 2015 S3-012013_Microarrays_Brase_REVOEW_EndoPredicGeneSelecyionValidation MultiGeneTestComparisonENDOPREDICT ENDOPREDICT （EPCLINEPCLIN）評

23、分評估5年輔助內(nèi)分泌治療后遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)：與 ONCOTYPE ONCOTYPE DX復(fù)發(fā)評分的驗(yàn)證和對比Dowsett M et al，SABCS 2015 S3-012015圣安東尼奧乳腺癌大會(huì)EndoPredict (EPclin) score for estimating residual distant recurrence (DR) risk in ER+/HER2- breast cancer (br ca) patients treated with 5 years adjuvant endocrine therapy alone: Validation and comparis

24、on with the oncotype DX recurrence score (RS)DowsettMetal，SABCS2015S3-01 評價(jià)EPclin評分對TransATAC研究中的ER+/HER2-乳腺癌患者的預(yù)測價(jià)值 與oncotype DX復(fù)發(fā)評分進(jìn)行預(yù)測價(jià)值的對比試驗(yàn)?zāi)康?EPclin分析評估ATAC研究中928例接受阿那曲唑或他莫西芬治療、已行RS評估的ER+/HER2-原發(fā)乳腺癌患者的mRNA； 首要研究終點(diǎn)為DR（Distant Recurrence,遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率）； 統(tǒng)計(jì)方法：KaplanMeier 方法與Cox回歸分析評估隨訪0-5年、5-10年、10年的DR風(fēng)險(xiǎn)，

25、LR-chi sq（似然比檢驗(yàn)）分析評估乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分析、RS聯(lián)合或不聯(lián)合CTS的預(yù)后信息。DowsettMetal，SABCS2015S3-01試驗(yàn)方法明確分子特征以篩選出暫不需化療的患者*評估ER+乳腺癌患者5年單獨(dú)內(nèi)分泌治療后的遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)Oncotype DX 21-gene復(fù)發(fā)評分（Paik et al，NEJM 2004） EPclin: EndoPredict (11genesEP+T, N)TransATAC： 1231 絕經(jīng)后 ER+ 5y Tam或ana治療 未接受化療 （Dowsett et al, JCO 2010.28:1829-1834）RS廣泛用于評估乳腺癌患者

26、5年輔助內(nèi)分泌治療的10年遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)（DR）風(fēng)險(xiǎn)，而不同于 RS評分的是，EPclin作為一種預(yù)后預(yù)測因子，需要聯(lián)合8基因及3個(gè)內(nèi)參基因及1個(gè)DNA內(nèi)參表達(dá)特征積分（EP）及腫瘤大小、淋巴結(jié)分級進(jìn)行評分。DowsettMetal，SABCS2015S3-01*Dowsettetal,BreastCancerRes.2007;9:R81試驗(yàn)背景 EPclin分析評估ATAC研究中928例接受阿那曲唑或他莫西芬治療、已行RS評估的ER+/HER2-原發(fā)乳腺癌患者的mRNA； 首要研究終點(diǎn)為DR（Distant Recurrence,遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率）； 統(tǒng)計(jì)方法：KaplanMeier 方法與Cox回歸分

27、析評估隨訪0-5年、5-10年、10年的DR風(fēng)險(xiǎn)，LR-chi sq（似然比檢驗(yàn)）分析評估乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分析、RS聯(lián)合或不聯(lián)合CTS的預(yù)后信息。試驗(yàn)方法Dowsett M et al，SABCS 2015 S3-01DowsettMetal，SABCS2015S3-01患者特征Epclin組成和風(fēng)險(xiǎn)范疇定義Dowsett M et al，SABCS 2015 S3-01與RS相比，EP和Epclin能夠更精確篩選出遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)低風(fēng)險(xiǎn)患者Dowsett M et al，SABCS 2015 S3-01與RS相比，EP和Epclin能夠更精確篩選出遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)低風(fēng)險(xiǎn)患者Dowsett M et al，SA

28、BCS 2015 S3-01DowsettMetal，SABCS2015S3-01檢測值為低風(fēng)險(xiǎn)人群的最后復(fù)發(fā)率 EPclin能夠識別出不需化療的遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)低風(fēng)險(xiǎn)患者 因?yàn)镋Pclin結(jié)合淋巴結(jié)情況及腫瘤大小等參數(shù)，故相比RS提供了更精確的預(yù)后信息 在淋巴結(jié)陽性患者中EPclin與RS差異明顯 淋巴結(jié)陰性患者EPclin3.33提示預(yù)后良好 該研究強(qiáng)調(diào)納入臨床病理參數(shù)進(jìn)行總體風(fēng)險(xiǎn)評估的重要性。試驗(yàn)結(jié)論EndoPredict試驗(yàn)類型12基因試驗(yàn)標(biāo)本FFPE試驗(yàn)技術(shù)RT-PCR適應(yīng)癥預(yù)測ER+，HER2-N0/N+中等風(fēng)險(xiǎn)無證據(jù)級別I晚期轉(zhuǎn)移有臨床因素有（腫瘤大小+淋巴結(jié)情況）ESMO推薦有ASCO

29、推薦有歐洲共同體認(rèn)證（CE）有循證證據(jù)循證證據(jù)EPclinoncotype DXER陽性ER陽性HER2陰性HER2陰性絕經(jīng)前后絕經(jīng)前后1-3期乳腺癌1-3期乳腺癌腫瘤病理分級T1-3腫瘤病理分級T1-30-3淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移0-3淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移4淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移4淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移Epclin與RS對比EPclin： low risk10% high risk10%OncoType Dx： low risk10% intermediate risk 10-20% high risk20%calibrated for node negativenon-low risk10%Dowsett M et al，SABCS

30、2015 S3-01Epclin與Oncotype Dx對比提綱 乳腺癌概況乳腺癌概況 基因檢測發(fā)展歷程基因檢測發(fā)展歷程 21基因檢測基因檢測 Epclin介紹介紹 BRCA基因介紹基因介紹 乳腺癌個(gè)體化用藥乳腺癌個(gè)體化用藥遺傳性腫瘤突變檢測（Germ line）臨床應(yīng)用：臨床應(yīng)用：檢測多種腫瘤的患病風(fēng)險(xiǎn)；檢測腫瘤基因型，判定家系成員患病風(fēng)險(xiǎn)；指導(dǎo)腫瘤個(gè)性化治療?？蒲袘?yīng)用科研應(yīng)用快速、低成本的探索腫瘤相關(guān)基因的突變；若采用毛細(xì)管測序的技術(shù)，一次只能檢測一條DNA片段，需要大量人力，成本高，且需要大量DNA樣本。、茱莉 BRCA1陽性針對腫瘤基因外顯子或SNP多態(tài)性位點(diǎn)進(jìn)行NGS檢測。 抑癌基因

31、抑癌基因 參與DNA同源重組和損傷修復(fù)， 維持基因組穩(wěn)定性 調(diào)控細(xì)胞周期 突變導(dǎo)致抑癌功能喪失或減弱突變導(dǎo)致抑癌功能喪失或減弱 突變結(jié)果主要造成蛋白截短，介導(dǎo)同源重組功能喪失，損傷修復(fù)能力下降，累積基因組不穩(wěn)定性，誘發(fā)腫瘤。Cancer Sci 2004;95:866871StableStablegenome genome UnstableUnstablegenome genome Yes NoBRCA1/2的生物學(xué)基礎(chǔ) BRCA1與癌癥發(fā)生的關(guān)系 乳腺癌在普通人群的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)10% 卵巢癌在普通人群的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)1% 擁有BRCA1突變的女性，5070歲之前患乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)51-87% 擁有BR

32、CA1突變的女性，5070歲之前患卵巢癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)23-44% CANCERAGE RANGECANCER RISKRISK FOR GENERAL POPULATIONFemalebreast To age 50Up to 51%1.9%To age 70Up to 87%7.3%Second primary within 5 years of a first diagnosisUp to20%2%OvarianTo age 50Up to 23%0.2%To age 70Up to 44%0.7%Ovarian cancer within 10 years of a breast canc

33、er diagnosisUp to 12.7%1%PancreaticTo age 80Up to 51%1%ProstateTo age 70Up to 51%8.2%Male BreastTo age 70Up to 51%0.1% 擁有BRCA2突變的女性，70歲之前患乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)28-84% 擁有BRCA2突變的女性，70歲之前患卵巢癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)27%CANCERAGE RANGECANCER RISKRISK FOR GENERAL POPULATIONFemalebreast To age 50Up to 28%1.9%To age 70Up to 84%7,3%Second primary within 5 years of a first diagnosis12%2%OvarianTo age 70Up to 27%0.7%Ovarian cancer within 10 years of a breast cancer diagnosis6.8%1.0%PancreaticTo age 807% or higher if there is a family history of pancreatic cancer1%Male BreastTo age 706.8%10激素類藥物（來曲唑，阿那曲唑，依西美坦，氟維司群，他莫昔芬）洛氏伐(N