腎臟疾病腎功能慢性減退的機(jī)制教學(xué)文案

1、腎臟疾病腎功能慢性減退的機(jī)制l大量臨床與基礎(chǔ)研究大量臨床與基礎(chǔ)研究l問題仍未徹底解決問題仍未徹底解決l取得了許多鼓舞人心的進(jìn)展取得了許多鼓舞人心的進(jìn)展l原發(fā)病原發(fā)病l腎單位喪失的不良后果腎單位喪失的不良后果 腎小球毛細(xì)血管內(nèi)高壓腎小球毛細(xì)血管內(nèi)高壓 腎小球肥大腎小球肥大 蛋白尿蛋白尿l高血壓高血壓 高磷高磷l高脂血癥高脂血癥 性別性別l高蛋白飲食高蛋白飲食 種族種族l腎單位數(shù)少腎單位數(shù)少 交感神經(jīng)活性交感神經(jīng)活性l糖尿病糖尿病l藥物：腎毒性藥物：腎毒性l肥胖肥胖l尿道梗阻尿道梗阻/返流返流l妊娠妊娠l腎臟疾?。ㄔl(fā)和繼發(fā)）腎臟疾?。ㄔl(fā)和繼發(fā)）l腎單位破壞腎單位破壞l腎臟的代償（結(jié)構(gòu)與功能）腎

2、臟的代償（結(jié)構(gòu)與功能）l高灌注高灌注l高濾過高濾過l球囊內(nèi)高壓球囊內(nèi)高壓l為為SNGFR的改變，的改變，RA/RE及及kfl生化改變生化改變l細(xì)胞生長細(xì)胞生長/肥大肥大l腎臟重量增加腎臟重量增加lRNA/DNA增加增加l蛋白蛋白/DNA增加增加l小球容積增加小球容積增加l上皮細(xì)胞上皮細(xì)胞l系膜區(qū)基質(zhì)增加系膜區(qū)基質(zhì)增加l小球毛細(xì)血管長度小球毛細(xì)血管長度l直接致腎小球硬化直接致腎小球硬化l增加毛細(xì)血管壁張力：增加毛細(xì)血管壁張力： 內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞 上皮細(xì)胞上皮細(xì)胞 系膜細(xì)胞系膜細(xì)胞l上皮細(xì)胞改變上皮細(xì)胞改變 腎小球損害硬化腎小球損害硬化l系膜細(xì)胞系膜細(xì)胞/基質(zhì)區(qū)改變基質(zhì)區(qū)改變l小管間質(zhì)改變小管間質(zhì)

3、改變lPGC上升上升 腎小球毛細(xì)血管機(jī)械張力增加腎小球毛細(xì)血管機(jī)械張力增加l內(nèi)皮細(xì)胞：剝離，基底膜暴露內(nèi)皮細(xì)胞：剝離，基底膜暴露 血小板聚集，血栓形成血小板聚集，血栓形成l上皮細(xì)胞：剝離，基底膜暴露，球囊粘連上皮細(xì)胞：剝離，基底膜暴露，球囊粘連l固有細(xì)胞向成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)型固有細(xì)胞向成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)型l細(xì)胞表面粘附分子：細(xì)胞表面粘附分子：ICAM-1等等l細(xì)胞細(xì)胞/生長因子：生長因子：ET，bFGF，AII，TGF，TNF，INF-等等l血小板粘附血小板粘附l屏障功能破壞屏障功能破壞l膠質(zhì)及其它基質(zhì)成分合成膠質(zhì)及其它基質(zhì)成分合成lTGF-l細(xì)胞增殖細(xì)胞增殖/成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)型成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)型l毒物毒物l炎癥

4、炎癥 影響足突細(xì)胞影響足突細(xì)胞l免疫免疫l機(jī)械機(jī)械l足突細(xì)胞代償 肥大 形成多核巨細(xì)胞l早期：正常形態(tài)改變，足突消失早期：正常形態(tài)改變，足突消失l中期：胞體變小，假足形成中期：胞體變小，假足形成l晚期：與晚期：與GBM分離形成閉塞分離形成閉塞l證據(jù)：腎小球病變與小管間質(zhì)改變密切相關(guān)（60年代末）l小管間質(zhì)病變可預(yù)測腎功能下降l小球基底膜通透性增加大分子物質(zhì)小管毒性l小球血流動力學(xué)改變腎灌注下降小管缺血l免疫機(jī)制l炎癥介質(zhì)及細(xì)胞生長因子：從小球小管l代謝機(jī)制l小管上皮細(xì)胞生物學(xué)變化：間質(zhì)纖維化母細(xì)胞l內(nèi)飲代謝過量溶酶體破裂l蛋白的毒性：間質(zhì)炎癥硬化l抗原提取l炎癥因子：補(bǔ)體，TNF-，IL-1

5、mcp-1 單核細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞lTGF-1：ECM積聚l小鼠小管上皮細(xì)胞 轉(zhuǎn)染轉(zhuǎn)染FSP-1 纖維母細(xì)胞lFSP反義寡核苷 抑制轉(zhuǎn)化l小鼠小管上皮細(xì)胞 EGF或或TGF- 纖維母細(xì)胞l1、小管萎縮致密斑 TGFl2、球后毛細(xì)血管堵塞 RBF下降l3、管周毛細(xì)血管壓迫小管萎縮l不僅是結(jié)構(gòu)細(xì)胞、被動受害者l主動參與腎小球炎癥疾病的發(fā)病機(jī)制 I、系膜細(xì)胞的增強(qiáng) II、分泌合成、降解細(xì)胞外基質(zhì) III、趨化因子 IV、粘附分子l細(xì)胞：巨噬細(xì)胞細(xì)胞：巨噬細(xì)胞 淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞l部位：腎小球部位：腎小球 小管間質(zhì)小管間質(zhì)l單核、巨噬細(xì)胞：它們可分泌趨炎癥及纖維化物質(zhì)（趨凝血、ROS、蛋白溶解性物質(zhì)、細(xì)胞

6、因子、生長因子等）lT淋巴細(xì)胞：參與腎損傷（分泌細(xì)胞因子及與單核巨噬細(xì)胞交互作用）l血小板：通過促使小球內(nèi)凝血分泌TGF及PDGFl巨噬細(xì)胞活化產(chǎn)生多種細(xì)胞因子IL1、TNF粘附因子、化學(xué)趨化因子、細(xì)胞因子l新有腎臟細(xì)胞在IL1、TNF作用下都可產(chǎn)生細(xì)胞因子、化學(xué)趨化因子l上述作用在AngII作用下加劇 T細(xì)胞 單核/巨噬 纖維性細(xì)胞因子 （IL-I、IL-I 、TNF - ） 生長因子（PDGF、FGF、TGF- ） 小管細(xì)胞 宿主纖母細(xì)胞 肌纖母細(xì)胞 ECM產(chǎn)生 間質(zhì)纖維形成 u促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)合成u促進(jìn)ECM基因生成u促進(jìn)PAI-I生成u抑制MMPu促進(jìn)TIMPu促進(jìn)1整合素表達(dá)u促進(jìn)凋亡

7、細(xì)胞死亡（包括腎小球內(nèi)皮細(xì)胞及近端腎小管細(xì)胞）lNFkB：細(xì)胞粘附因子：細(xì)胞粘附因子 細(xì)胞因子細(xì)胞因子l醛固酮醛固酮l心肌細(xì)胞膠原合成心肌細(xì)胞膠原合成/纖維化纖維化l安體舒通可抑制安體舒通可抑制l抵消抵消RAS阻斷的腎臟保護(hù)作用阻斷的腎臟保護(hù)作用Epstein: Nephrol Dial Transplant, Volume 18(10).October 2003.1984-1992l腎小球基底膜通透性腎小球基底膜通透性l免疫反應(yīng)與炎癥反應(yīng)免疫反應(yīng)與炎癥反應(yīng)/腎單位喪失腎單位喪失ldetachment：內(nèi)皮細(xì)胞：內(nèi)皮細(xì)胞/上皮細(xì)胞上皮細(xì)胞lAII可使通透性增加：血流動力學(xué)可使通透性增加：血流動

8、力學(xué)/非血流動力學(xué)非血流動力學(xué)l腎小管上皮細(xì)胞重吸收蛋白增加腎小管上皮細(xì)胞重吸收蛋白增加 ET-1，mcp-1，TGF-等分泌增加等分泌增加 NF-kB轉(zhuǎn)錄增加轉(zhuǎn)錄增加 溶酶體損傷溶酶體損傷l特殊蛋白的作用：特殊蛋白的作用：補(bǔ)體補(bǔ)體 HDL/LDL IGF-1 轉(zhuǎn)鐵蛋白轉(zhuǎn)鐵蛋白l蛋白系膜區(qū)的沉積蛋白系膜區(qū)的沉積l腎病綜合征腎病綜合征l糖尿病腎病糖尿病腎病l腎功能不全腎功能不全l腎移植后腎移植后l尿中白蛋白丟失尿中白蛋白丟失l脂蛋白酶丟失脂蛋白酶丟失l甘油三脂消除障礙甘油三脂消除障礙lAGE對對LDL的作用的作用l原發(fā)病原發(fā)病 膽固醇 甘油三酯 HDLu腎病綜合征 u慢性腎衰 u血液透析 uCA

9、PD u腎移植 高脂血癥是否確實(shí)參與腎臟病變高脂血癥是否確實(shí)參與腎臟病變 進(jìn)展？進(jìn)展？1、遺傳性LCAT( lecithin-cholesterol acyltransferase)缺陷：蛋白尿2、肝病伴部分血脂蛋白組分異常： 慢性腎小球損害3、糖尿病患者4、肥胖Zucker大鼠5、高膽固醇飲食予豚鼠和新西蘭兔l機(jī)制：機(jī)制：1、ROS：reactive oxygen species2、炎癥過程3、刺激JG的腎素分泌4、內(nèi)皮細(xì)胞功能損害：抑制NO所致擴(kuò)血管5、凋亡作用6、APOB脂蛋白：與甘油三脂有關(guān)7、有原發(fā)腎臟病變1、高脂飲食大鼠，腎小球內(nèi)壓升高2、脂質(zhì)刺激巨噬細(xì)胞釋放血管活性物質(zhì)3、脂肪酸

10、衍生的血管活性物質(zhì)，干擾NO4、OX-LDL破壞血管內(nèi)皮功能NO減少5、血粘度增高 血流減慢l腎小球內(nèi)巨噬細(xì)胞積聚腎小球內(nèi)巨噬細(xì)胞積聚l腎小球肥大腎小球肥大l系膜區(qū)肥大系膜區(qū)肥大lPGc增高增高l飲食飲食/藥物抑制藥物抑制l不同結(jié)果不同結(jié)果l缺大系列缺大系列RCT材料材料l血流動力學(xué)：血流動力學(xué)： 腎血流腎血流/GFR增加增加 腎血管阻力下降腎血管阻力下降 氨基酸氨基酸,glucagon, NO, ET 有關(guān)有關(guān)l非血流動力學(xué)：氧化損傷非血流動力學(xué)：氧化損傷, 氨氨l高血流動力學(xué) RAS興奮l高分解代謝 尿毒癥毒素、氧化性應(yīng)激l過多水、鈉鉀 ANP、利鈉因子、醛固酮l高磷 PTHl酸中毒 糖皮

11、質(zhì)激素、蛋白分解代謝l動物試驗(yàn)效果明確動物試驗(yàn)效果明確l臨床上：缺乏較信服資料臨床上：缺乏較信服資料 病人數(shù)，隨訪時間病人數(shù)，隨訪時間 腎功能變化的精確評估腎功能變化的精確評估 meta 分析：危險(xiǎn)性下降分析：危險(xiǎn)性下降67%l限制蛋白：降低腎小球高濾過 減少腎小球肥大 TGF-表達(dá)下降 PGDF表達(dá)下降l動物：低蛋白攝入可降低進(jìn)展速率l人：傾向：攝入0.8-1.0g/Kg 注意營養(yǎng)不良及補(bǔ)充必需 AAl高危因素高危因素l嚴(yán)格控制嚴(yán)格控制l起動腎臟病變？起動腎臟病變？l發(fā)生率很高發(fā)生率很高60-80%程度嚴(yán)重程度嚴(yán)重l與腎臟進(jìn)展直接相關(guān)與腎臟進(jìn)展直接相關(guān)l與率中、心臟許多并發(fā)癥有關(guān)與率中、心臟

12、許多并發(fā)癥有關(guān)l慢性腎病合并高血壓有特殊要求慢性腎病合并高血壓有特殊要求l各病期選擇用藥有特殊要求各病期選擇用藥有特殊要求lACEI：降血壓降血壓 降蛋白尿降蛋白尿l機(jī)制：機(jī)制：降低身體及小球高壓降低身體及小球高壓 以致腎小球的肥大增生以致腎小球的肥大增生 降低小球?qū)Φ鞍椎耐ㄍ感越档托∏驅(qū)Φ鞍椎耐ㄍ感?細(xì)胞外基質(zhì)積聚下降：合成減少細(xì)胞外基質(zhì)積聚下降：合成減少 降解增多降解增多 減輕炎癥細(xì)胞的反應(yīng)、纖維細(xì)胞的活性減輕炎癥細(xì)胞的反應(yīng)、纖維細(xì)胞的活性l409病人l開博通、常規(guī)降壓藥l血壓控制相似l需透析及移植病人降一平 Lewis N Engl J Med 1993；329：1456lAIPRI研究

13、：研究：l病人病人 小球：小球：192、 間質(zhì)：間質(zhì)：105、 高血壓：高血壓：97、 多囊腎：多囊腎：64、 未知未知：104lCcr30-60ml/minl3月常規(guī)抗高血壓Screenl分組： benazepil 安慰劑l同時用：CCB，-block， loop利尿l終點(diǎn)： 1） Scr上升二倍； 2） 需透析l結(jié)果： 3年后，ACEI減一半l在小球病中特別明顯，與基礎(chǔ)蛋白尿有關(guān)在小球病中特別明顯，與基礎(chǔ)蛋白尿有關(guān)l非糖尿?。弘S機(jī)雙盲l583例患者：腎功能受損lbenazepril3年隨訪lCr上升一倍的發(fā)生率減一半l在小球病中特別明顯l與基礎(chǔ)蛋白尿有關(guān) Maschio G et al N

14、 Engl J Med 1996；334：939lAII：許多重要生理作用： 血壓與腎功能l病理：高血壓、血管病、心肌肥厚 心衰、進(jìn)行性腎功能衰竭需要進(jìn)一步臨床資料需要進(jìn)一步臨床資料#l對于對于2型糖尿病腎病病人型糖尿病腎病病人:科素亞延緩首要綜合終點(diǎn)(血清肌酐加倍/終末期腎病/死亡)的發(fā)生、延緩 ESRD 的進(jìn)展科素亞能減少蛋白尿、延緩腎功能惡化的進(jìn)展 (1/sCr 斜率).科素亞減少因心衰所致的住院. 所有這些益處都不依賴其降壓作用.Data on file, MSDl對于對于2型糖尿病腎病病人型糖尿病腎病病人:科素亞與安慰劑在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，在所有原因所致的死亡、心梗、中風(fēng)、血管重建術(shù)

15、不穩(wěn)定心絞痛引起的住院及心血管疾病所致的死亡方面作用相似。在這些病人中，科素亞耐受性好。Data on file, MSDl與其它降壓藥基本相似l與雙克合用效果更明顯l重的高血壓與其它藥合用l降壓起步較慢l無提高心率作用l需長時間的研究lCCBA： 與其它血管擴(kuò)張劑比：無水鈉潴留 與ACEI比：無高鉀lCCBA： 雙氫吡啶 Phenylalklamines（異博定） benzothiazepins（diltiazem）組織特異性不同用途不一：心律失常 高血壓l能降低糖尿病腎病蛋白尿l能改善腎功能l必須嚴(yán)格降壓l其它：抑制其它：抑制Ca2+ 減輕血管損害減輕血管損害 減緩系膜細(xì)胞增生減緩系膜細(xì)胞

16、增生 特異：入球動脈收縮缺血，如特異：入球動脈收縮缺血，如CSACCB對腎臟保護(hù)作用的機(jī)制探討對腎臟保護(hù)作用的機(jī)制探討對血流動力學(xué)的影響對血流動力學(xué)的影響對細(xì)胞增生、纖維化的影響對細(xì)胞增生、纖維化的影響 對細(xì)胞因子的影響對細(xì)胞因子的影響l廣泛應(yīng)用與腎臟疾病l降壓作用快、效果好l不引起GFR下降l主要為在降壓基礎(chǔ)上對腎臟保護(hù)作用l大多有降蛋白尿作用，部分效果較好l特別適合應(yīng)用于缺血性腎臟疾病l與RAS阻斷藥合用可達(dá)到最好效果l鈣鈣-磷沉積：線粒體損傷，氧化損傷磷沉積：線粒體損傷，氧化損傷lPTH的作用：心血管系統(tǒng)的作用：心血管系統(tǒng) 糖耐受糖耐受 脂代謝脂代謝l降蛋白尿降蛋白尿l降低腎小球硬化降低

17、腎小球硬化/腎功能減退腎功能減退l防止甲旁亢防止甲旁亢l與限蛋白飲食有疊加效應(yīng)與限蛋白飲食有疊加效應(yīng)l男性男性女性女性 慢性腎炎慢性腎炎/ADPKD 高血壓高血壓/蛋白攝入蛋白攝入/脂質(zhì)異常脂質(zhì)異常 雄激素雄激素l黑人黑人/白人：發(fā)生率高，程度嚴(yán)重白人：發(fā)生率高，程度嚴(yán)重 基因：社會經(jīng)濟(jì)狀態(tài)基因：社會經(jīng)濟(jì)狀態(tài) 糖尿病糖尿病/高血壓發(fā)生高血壓發(fā)生l平均：平均：60萬萬/腎，標(biāo)準(zhǔn)差：腎，標(biāo)準(zhǔn)差：20萬萬l腎單位少：腎單位少： 基因遺傳基因遺傳 先天發(fā)育：環(huán)境，營養(yǎng)，藥物等先天發(fā)育：環(huán)境，營養(yǎng)，藥物等 （低出生兒）（低出生兒）l對腎病及高血壓的易感增加對腎病及高血壓的易感增加l大多時間較長大多時間較長l供腎者供腎者/獨(dú)腎：獨(dú)腎：GFR：70%l活腎活腎/尸腎差異：尸腎差異：3年腎存活：年腎存活：87%/70%l受腎者，身高受腎者，身高/體重體重l交感神經(jīng)活性交感神經(jīng)活性l貧血貧血l抽煙抽煙l胰島素嚴(yán)格治療：降低腎小球肥大 腎小球高濾過l延緩白蛋白尿出現(xiàn)l已出現(xiàn)明顯蛋白尿時無保護(hù)作用？l抑制細(xì)胞外基質(zhì)合成與積聚l途徑:抑制纖維細(xì)胞活性l抑制：T細(xì)胞及吞噬細(xì)胞的浸潤 粘附分子：粘附分子：T淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原LFA-1 細(xì)胞間粘附分子細(xì)胞間粘附