第20章 生長因子、癌基因與抑癌基因

1、 概概 述述第一節(jié)第一節(jié) 細胞增殖的分子基礎(chǔ)細胞增殖的分子基礎(chǔ)第二節(jié)第二節(jié) 細胞分化的分子機制細胞分化的分子機制第三節(jié)第三節(jié) 腫瘤細胞增殖機制腫瘤細胞增殖機制l重點：重點： 1. 細胞增殖與細胞周期；細胞增殖與細胞周期； 2. 生長因子；生長因子； 3. 細胞分化。細胞分化。 4. 癌基因及其功能；癌基因及其功能； 5. 抑癌基因及其功能。抑癌基因及其功能。l難點：難點： 1. 細胞周期的調(diào)控。細胞周期的調(diào)控。 2. 癌基因與抑癌基因在腫瘤發(fā)生中的作用。癌基因與抑癌基因在腫瘤發(fā)生中的作用。l進展：進展： 1. 生長因子的臨床應(yīng)用。生長因子的臨床應(yīng)用。 2. 腫瘤分子生物學。腫瘤分子生物學。 細

2、胞的增殖細胞的增殖(proliferation)與分化與分化(differentiation)是生物胚胎發(fā)育、生物個體生長以及生命活動是生物胚胎發(fā)育、生物個體生長以及生命活動的維持過程中的兩個重要事件。的維持過程中的兩個重要事件。 從一個簡單的受精卵到一個獨特的，具有不同從一個簡單的受精卵到一個獨特的，具有不同于其他個體的表型和基因型、能夠完成復(fù)雜的于其他個體的表型和基因型、能夠完成復(fù)雜的生命活動的生物體，是一個非常奇妙的過程。生命活動的生物體，是一個非常奇妙的過程。 細胞的增殖與分化在這個過程中是如何進行，細胞的增殖與分化在這個過程中是如何進行，又是如何被調(diào)控，一直是生命科學家為之探又是如何

3、被調(diào)控，一直是生命科學家為之探索的重要問題。索的重要問題。 此外，細胞的增殖與分化還是生物個體正常此外，細胞的增殖與分化還是生物個體正常生理活動的基礎(chǔ)，并且和生物體的衰老、疾生理活動的基礎(chǔ)，并且和生物體的衰老、疾病過程密切相關(guān)。病過程密切相關(guān)。一、一、細胞增殖是生長的主要因素之一細胞增殖是生長的主要因素之一二、二、細胞周期是細胞分裂過程中的有序事件細胞周期是細胞分裂過程中的有序事件三、三、細胞周期蛋白調(diào)節(jié)細胞周期中不同時相的細胞周期蛋白調(diào)節(jié)細胞周期中不同時相的正確轉(zhuǎn)換正確轉(zhuǎn)換四、四、不同時相轉(zhuǎn)換的關(guān)卡是細胞周期調(diào)控的關(guān)不同時相轉(zhuǎn)換的關(guān)卡是細胞周期調(diào)控的關(guān)鍵環(huán)節(jié)鍵環(huán)節(jié)五、五、生長因子具有調(diào)節(jié)細胞

4、生長與分化的作用生長因子具有調(diào)節(jié)細胞生長與分化的作用 細胞增殖細胞增殖 (cell proliferation) 是由于是由于細胞生長細胞生長 (cell growth) 和和細胞分裂細胞分裂 (cell division) 而導而導致的細胞數(shù)目的增加，是個體生長發(fā)育的重致的細胞數(shù)目的增加，是個體生長發(fā)育的重要過程之一，也是一種重要的生命現(xiàn)象。要過程之一，也是一種重要的生命現(xiàn)象。 這種現(xiàn)象不僅存在于胚胎時期，而且在出生這種現(xiàn)象不僅存在于胚胎時期，而且在出生后仍然存在；它不僅在正常的生理條件下發(fā)后仍然存在；它不僅在正常的生理條件下發(fā)生，而且也和某些疾病密切相關(guān)。生，而且也和某些疾病密切相關(guān)。 細

5、胞增殖主要受到細胞增殖主要受到生長因子生長因子的調(diào)控，涉及很的調(diào)控，涉及很多基因的表達變化和細胞信號傳導途徑的介多基因的表達變化和細胞信號傳導途徑的介入。任何一個環(huán)節(jié)失調(diào)都有可能導致疾病的入。任何一個環(huán)節(jié)失調(diào)都有可能導致疾病的發(fā)生。發(fā)生。 生物體的生長包括三個方面的含義：生物體的生長包括三個方面的含義： 細胞數(shù)目增多細胞數(shù)目增多 (cell proliferation) 細胞體積增大細胞體積增大 (cell enlargement) 細胞外基質(zhì)的合成細胞外基質(zhì)的合成 (cell accretion) 生物體生長的三種方式生物體生長的三種方式 真核細胞的分裂經(jīng)歷一系列具有固定發(fā)生順序的事真核細胞

6、的分裂經(jīng)歷一系列具有固定發(fā)生順序的事件，這一過程稱為件，這一過程稱為細胞周期細胞周期 (cell cycle)。細胞周期的時相細胞周期的時相間期間期 (interphase)分裂期分裂期 (metaphase, M期期)G1期期 (合成前期合成前期)S期期 (DNA合成期合成期)G2期期 (合成后期合成后期) 多數(shù)哺乳動物細胞的細胞周期在多數(shù)哺乳動物細胞的細胞周期在1030小時小時之間。迅速分裂的之間。迅速分裂的人源細胞人源細胞經(jīng)過整個細胞周經(jīng)過整個細胞周期需要期需要24小時，而迅速生長的酵母細胞只需小時，而迅速生長的酵母細胞只需90分鐘就可以完成整個細胞周期。分鐘就可以完成整個細胞周期。 多

7、細胞生物體中一些細胞可暫時離開細胞周多細胞生物體中一些細胞可暫時離開細胞周期，從期，從G2期進入靜止期，即期進入靜止期，即G0期。期。G0期的期的細胞處于靜止狀態(tài)，不分裂，也不生長。細胞處于靜止狀態(tài)，不分裂，也不生長。G0期持續(xù)的時間可以是幾天、幾周，甚至幾年，期持續(xù)的時間可以是幾天、幾周，甚至幾年，但這些細胞可以在某些生長因子的作用下被但這些細胞可以在某些生長因子的作用下被重新誘導進入重新誘導進入G1期。期。（一）細胞周期蛋白在模式生物早期胚胎發(fā)育（一）細胞周期蛋白在模式生物早期胚胎發(fā)育的研究中被發(fā)現(xiàn)的研究中被發(fā)現(xiàn) 細胞周期蛋白細胞周期蛋白 (cyclin) 是一類隨著細胞周期是一類隨著細胞

8、周期不同時相的轉(zhuǎn)換，其濃度也隨之發(fā)生變化的不同時相的轉(zhuǎn)換，其濃度也隨之發(fā)生變化的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)通過與蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)通過與相應(yīng)的蛋白激酶相應(yīng)的蛋白激酶的結(jié)合對細胞周期進行調(diào)控。的結(jié)合對細胞周期進行調(diào)控。 在在20世紀世紀80年代初期，年代初期，T. Hunt 等在以海膽等在以海膽為模式生物進行早期胚胎發(fā)育的研究中發(fā)現(xiàn)，為模式生物進行早期胚胎發(fā)育的研究中發(fā)現(xiàn)，細胞內(nèi)有一種蛋白的含量隨著細胞周期的變細胞內(nèi)有一種蛋白的含量隨著細胞周期的變化而發(fā)生改變?；l(fā)生改變。 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)細胞周期蛋白是一個現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)細胞周期蛋白是一個大家族大家族，包含，包含有十幾個成員。有十幾個成員。 不同種屬的細胞周期蛋白

9、具有不同種屬的細胞周期蛋白具有高度的保守性高度的保守性。蛋白激酶蛋白激酶（異二聚體）（異二聚體）調(diào)節(jié)亞單位（細胞周期蛋白，調(diào)節(jié)亞單位（細胞周期蛋白，cyclins ）催化亞單位（細胞周期蛋白依賴性激酶，催化亞單位（細胞周期蛋白依賴性激酶， cyclin dependent kinase，CDK） 20世紀世紀80年代初，年代初，L. Hartwell等利用遺傳學等利用遺傳學的方法在研究啤酒酵母時，發(fā)現(xiàn)了一群基因的方法在研究啤酒酵母時，發(fā)現(xiàn)了一群基因與細胞周期的調(diào)控相關(guān)，稱為細胞分裂周期與細胞周期的調(diào)控相關(guān)，稱為細胞分裂周期基因基因 (cell division cycle genes, CDC

10、 genes) ，其中的其中的Cdc 28又被稱為又被稱為“start”。 80年代中期，年代中期，P. Nurse等發(fā)現(xiàn)了等發(fā)現(xiàn)了Cdc 2基因，基因，Cdc 2基因不但控制基因不但控制G2期向期向M的轉(zhuǎn)換，而且與的轉(zhuǎn)換，而且與start基因一樣也控制著基因一樣也控制著G1期向期向S期的轉(zhuǎn)換。后期的轉(zhuǎn)換。后來來Cdc 2基因被命名為基因被命名為Cdk1。 現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)十余種人的現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)十余種人的CDK分子。分子。T. Hunt, L. Hartwell 和和 P. Nurse 等三人由于在細胞周等三人由于在細胞周期研究中的貢獻，于期研究中的貢獻，于2001年獲得了諾貝爾生年獲得了諾貝爾生理學

11、或醫(yī)學獎。理學或醫(yī)學獎。 CDKs單獨存在時并不表現(xiàn)其激酶活性。當單獨存在時并不表現(xiàn)其激酶活性。當細胞周期蛋白與其結(jié)合時才被激活。這些細胞周期蛋白與其結(jié)合時才被激活。這些蛋蛋白復(fù)合物白復(fù)合物控制了細胞周期中不同時相的轉(zhuǎn)換，控制了細胞周期中不同時相的轉(zhuǎn)換，以及在各個時相中的一些重要事件的發(fā)生，以及在各個時相中的一些重要事件的發(fā)生， 例如：在例如：在S期中期中DNA的合成和的合成和M期中有絲分期中有絲分裂的進行。裂的進行。細胞周期蛋白細胞周期蛋白激激 酶酶功功 能能 值得注意的是，有一些值得注意的是，有一些CDKs不僅僅與一種不僅僅與一種細胞周期蛋白結(jié)合；一些細胞周期蛋白也可細胞周期蛋白結(jié)合；一些

12、細胞周期蛋白也可以與一種以上的以與一種以上的CDK結(jié)合。結(jié)合。 此外，此外，CDK-細胞周期蛋白復(fù)合體細胞周期蛋白復(fù)合體的生物學的生物學功能并不僅僅局限于細胞周期的調(diào)節(jié)。功能并不僅僅局限于細胞周期的調(diào)節(jié)。 CDK5在有絲分裂期后的神經(jīng)元中高度表達。在有絲分裂期后的神經(jīng)元中高度表達。而而CDK8和和CDK9似乎主要在轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)方面似乎主要在轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)方面起作用。還有起作用。還有CDK2和和CDK5也在細胞凋亡也在細胞凋亡中起作用。中起作用。 細胞周期蛋白的含量在有絲分裂晚期急劇下細胞周期蛋白的含量在有絲分裂晚期急劇下降，說明細胞內(nèi)存在著降解這些蛋白分子的降，說明細胞內(nèi)存在著降解這些蛋白分子的機制。機

13、制。 目前已知，細胞周期蛋白合成后，在其目前已知，細胞周期蛋白合成后，在其N末末端可以發(fā)生多泛素化，即共價結(jié)合多個泛素。端可以發(fā)生多泛素化，即共價結(jié)合多個泛素。 泛素是由泛素是由76個氨基酸組成的蛋白分子，一些個氨基酸組成的蛋白分子，一些蛋白的多泛素化可導致其在細胞的蛋白酶體蛋白的多泛素化可導致其在細胞的蛋白酶體內(nèi)迅速降解。內(nèi)迅速降解。 在整個細胞周期中有在整個細胞周期中有三個關(guān)鍵的轉(zhuǎn)折點或關(guān)三個關(guān)鍵的轉(zhuǎn)折點或關(guān)卡卡(checkpoint)： G1- -S期轉(zhuǎn)折點，在酵母中稱為起點期轉(zhuǎn)折點，在酵母中稱為起點(start)，在哺乳動物中稱為限制點在哺乳動物中稱為限制點(restriction p

14、oint)； G2- -M期轉(zhuǎn)折點，決定有絲分裂的開始；期轉(zhuǎn)折點，決定有絲分裂的開始； M后期后期- -胞質(zhì)分裂完成細胞分裂。胞質(zhì)分裂完成細胞分裂。 這些過程都是不可逆的，因此也就決定了細這些過程都是不可逆的，因此也就決定了細胞周期進程的胞周期進程的單向性單向性。 細胞周期中由細胞周期中由G1向向S期的轉(zhuǎn)折期的轉(zhuǎn)折至關(guān)重要至關(guān)重要。 細胞周期一旦通過起點或限制點，就意味著細胞周期一旦通過起點或限制點，就意味著從靜止狀態(tài)進入了從靜止狀態(tài)進入了DNA合成期。合成期。 DNA合成完成后，細胞通過合成完成后，細胞通過G2期進入有絲期進入有絲分裂期。分裂期。 有絲分裂期的有絲分裂期的CDK復(fù)合體復(fù)合體是

15、在是在S期和期和G2期形期形成的，但在成的，但在DNA合成完成之前，此復(fù)合體處合成完成之前，此復(fù)合體處于無活性狀態(tài)。于無活性狀態(tài)。關(guān)卡關(guān)卡調(diào)控因子及其作用調(diào)控因子及其作用正性作用（復(fù)合體）正性作用（復(fù)合體）負性作用負性作用 (CKI)G1-S期期關(guān)卡關(guān)卡cyclinD+CDK4/6 cyclinE+CDK2/3轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子E2F促進促進G1期進入期進入S期期INK4家族和家族和CIP/KIP家族家族與與cyclin競爭競爭結(jié)合結(jié)合CDK、或與或與CDK-cyclin復(fù)合物復(fù)合物相互作用，引相互作用，引起起G1期停滯期停滯cyclinA+CDK2促進早促進早S期期DNA合成的起始合成的起始G

16、2-M期期關(guān)卡關(guān)卡cyclinB+CDK1促進促進G2期進入期進入M期期14-3-3G2期停滯時，期停滯時，使使MPF隱蔽隱蔽于細胞質(zhì)于細胞質(zhì)中后期中后期關(guān)卡關(guān)卡APC促進促進cyclinB的的降解，降解，CDK活活性下降性下降-細胞周期關(guān)卡及其調(diào)控細胞周期關(guān)卡及其調(diào)控MPF (mitosis-promoting factor)促有絲分裂因子促有絲分裂因子 (= CDK1-cyclin B復(fù)合物復(fù)合物)APC (anaphase promoting complex) 分裂后期促進復(fù)合體分裂后期促進復(fù)合體 在在20世紀世紀90年代初，科學家們分別發(fā)現(xiàn)了細年代初，科學家們分別發(fā)現(xiàn)了細胞周期的重要調(diào)

17、節(jié)因子胞周期的重要調(diào)節(jié)因子細胞周期蛋白激細胞周期蛋白激酶抑制因子酶抑制因子，又稱為，又稱為CDK抑制蛋白抑制蛋白(cyclin kinase inhibitor，CKI，or CDK inhibitory protein，CIP)。 根據(jù)這些因子與根據(jù)這些因子與CDK相互作用的特異性和序相互作用的特異性和序列同源性，可以分為列同源性，可以分為兩大家族兩大家族。一類是。一類是INK4 (inhibitors of kinase 4，激酶，激酶4抑制因抑制因子子) 家族，另一類是家族，另一類是CIPKIP家族。家族。 近年來，一種近年來，一種新的新的CKI引起了人們的注意，引起了人們的注意，這就是

18、這就是14-3-3。 14-3-3是是14-3-3家族成員家族成員之一，是人類乳腺上皮細胞的特異性標記，之一，是人類乳腺上皮細胞的特異性標記，參與參與DNA損傷后細胞周期損傷后細胞周期G2期的調(diào)控。期的調(diào)控。14-3-3INK4家族，包括家族，包括p15-19等等CIP/KIP家族家族, 包包括括p21,p27,p57等等 生長因子生長因子(growth factors)是一類由細胞分泌是一類由細胞分泌的、類似于激素的信號分子，多數(shù)為肽類的、類似于激素的信號分子，多數(shù)為肽類（含蛋白類）物質(zhì)，具有調(diào)節(jié)細胞生長與分（含蛋白類）物質(zhì)，具有調(diào)節(jié)細胞生長與分化的作用?；淖饔?。 生長因子的作用機制相當復(fù)

19、雜，與細胞生長、生長因子的作用機制相當復(fù)雜，與細胞生長、分化、免疫、腫瘤、創(chuàng)傷愈合等多種生理及分化、免疫、腫瘤、創(chuàng)傷愈合等多種生理及病理狀態(tài)有關(guān)，因而受到科學家們極大的重病理狀態(tài)有關(guān)，因而受到科學家們極大的重視。視。 目前已發(fā)現(xiàn)的肽類生長因子有數(shù)十種，而且目前已發(fā)現(xiàn)的肽類生長因子有數(shù)十種，而且還在不斷增加。對大部分生長因子的結(jié)構(gòu)與還在不斷增加。對大部分生長因子的結(jié)構(gòu)與功能了解得相當清楚。功能了解得相當清楚。 生長因子的生物學效應(yīng)生長因子的生物學效應(yīng)： 大多數(shù)生長因子具有促進靶細胞生長、大多數(shù)生長因子具有促進靶細胞生長、分化，促進個體發(fā)育的功能；少數(shù)生長因子分化，促進個體發(fā)育的功能；少數(shù)生長因子

20、具有負調(diào)節(jié)作用或雙重調(diào)節(jié)作用。具有負調(diào)節(jié)作用或雙重調(diào)節(jié)作用。 生長因子生長因子主要主要通過旁分泌形式作用于鄰近細通過旁分泌形式作用于鄰近細胞，通過自分泌作用于自身。甚至不分泌到胞，通過自分泌作用于自身。甚至不分泌到細胞外，即可作用于自身。細胞外，即可作用于自身。 生長因子可來源于多種不同組織，其靶細胞生長因子可來源于多種不同組織，其靶細胞亦各不相同。有的生長因子作用的細胞比較亦各不相同。有的生長因子作用的細胞比較單一，也有的生長因子作用的細胞譜型比較單一，也有的生長因子作用的細胞譜型比較廣。廣。名名 稱稱細胞來源細胞來源主要靶細胞主要靶細胞取決于細胞內(nèi)信號系統(tǒng)取決于細胞內(nèi)信號系統(tǒng) 生長因子的受

21、體多位于靶細胞膜，為一類跨生長因子的受體多位于靶細胞膜，為一類跨膜蛋白，多數(shù)具有蛋白激酶、特別是膜蛋白，多數(shù)具有蛋白激酶、特別是酪氨酸酪氨酸蛋白激酶蛋白激酶的功能，也有少數(shù)為絲氨酸蘇氨的功能，也有少數(shù)為絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶受體。酸蛋白激酶受體。 最近發(fā)現(xiàn)細胞核也存在最近發(fā)現(xiàn)細胞核也存在EGF等生長因子的受等生長因子的受體樣蛋白。有些生長因子受體體樣蛋白。有些生長因子受體(如如EGF受體受體)與原癌基因產(chǎn)物有與原癌基因產(chǎn)物有高度同源性高度同源性。 對生長因子對生長因子受體的研究受體的研究不僅有助于了解細胞不僅有助于了解細胞的增殖分化，而且對了解腫瘤的發(fā)生、發(fā)展的增殖分化，而且對了解腫瘤的發(fā)生、發(fā)

22、展及治療也具有重要意義。及治療也具有重要意義。u生長因子受體生長因子受體(1) 酪氨酸蛋白激酶受體酪氨酸蛋白激酶受體 EGF受體受體 、FGF受體受體 、PDGF受體受體 、 HGF 受體受體 (Met) 、VEGF、胰島素受體等、胰島素受體等(2) 絲氨酸絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶受體蘇氨酸蛋白激酶受體 TGFI型受體和型受體和II型受體型受體 、骨形成蛋白受體、骨形成蛋白受體(3) 與酪氨酸蛋白激酶與酪氨酸蛋白激酶(JAK)偶聯(lián)的受體偶聯(lián)的受體 多種白細胞介素多種白細胞介素 EGF表皮生長因子表皮生長因子 FGF成纖維細胞生長因子成纖維細胞生長因子 PDGF血小板衍生生長因子血小板衍生生長因子

23、 HGF肝細胞生長因子肝細胞生長因子 VEGF血管內(nèi)皮生長因子血管內(nèi)皮生長因子 IGF胰島素樣生長因子胰島素樣生長因子 TGF轉(zhuǎn)化生長因子轉(zhuǎn)化生長因子 經(jīng)過多年研究，人們對已知生長因子的基因經(jīng)過多年研究，人們對已知生長因子的基因結(jié)構(gòu)及其基因產(chǎn)物已經(jīng)有了明確的了解。結(jié)構(gòu)及其基因產(chǎn)物已經(jīng)有了明確的了解。 伴隨著伴隨著DNA重組技術(shù)的完善和廣泛應(yīng)用，以重組技術(shù)的完善和廣泛應(yīng)用，以工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)原本昂貴的肽類生長因子已工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)原本昂貴的肽類生長因子已成為現(xiàn)實。成為現(xiàn)實。 不少生長因子已經(jīng)應(yīng)用于臨床治療，其應(yīng)用不少生長因子已經(jīng)應(yīng)用于臨床治療，其應(yīng)用前景引起廣大科研和醫(yī)務(wù)工作者的高度重視。前景引起廣

24、大科研和醫(yī)務(wù)工作者的高度重視。生長因子在疾病治療中的應(yīng)用生長因子在疾病治療中的應(yīng)用NGFEGF, PDGF, TGF, bFGF 等等VEGFHGFNGFIGF2一、一、細胞分化是一漸進過程并受到一系列細胞細胞分化是一漸進過程并受到一系列細胞信號分子的調(diào)控信號分子的調(diào)控二、二、胚胎干細胞分化具有全能性胚胎干細胞分化具有全能性三、三、成體細胞的橫向分化成體細胞的橫向分化四、四、再生醫(yī)學是再生醫(yī)學是21世紀醫(yī)學研究的熱點世紀醫(yī)學研究的熱點 在胚胎發(fā)育過程中，一個受精卵經(jīng)歷多次細在胚胎發(fā)育過程中，一個受精卵經(jīng)歷多次細胞分裂不僅導致細胞數(shù)量增加，同時也誘發(fā)胞分裂不僅導致細胞數(shù)量增加，同時也誘發(fā)了各種類

25、型細胞的出現(xiàn)。了各種類型細胞的出現(xiàn)。 細胞分化細胞分化 (cell differentiation) 便是指胚胎細便是指胚胎細胞獲得不同形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能特征的過程。胞獲得不同形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能特征的過程。 人的受精卵細胞同樣如此，通過限制、定向人的受精卵細胞同樣如此，通過限制、定向與分化等各種事件，最后產(chǎn)生構(gòu)成人體各種與分化等各種事件，最后產(chǎn)生構(gòu)成人體各種組織、器官的組織、器官的200多種不同類型的細胞。多種不同類型的細胞。 細胞分化過程中的細胞分化過程中的核心核心是基因的選擇性表達，是基因的選擇性表達，通過不同基因表達的開啟或關(guān)閉，最終產(chǎn)生通過不同基因表達的開啟或關(guān)閉，最終產(chǎn)生分化細胞所特有的

26、蛋白質(zhì)。分化細胞所特有的蛋白質(zhì)。 細胞分化受到一系列的信號分子調(diào)控。這些細胞分化受到一系列的信號分子調(diào)控。這些信號分子通過不同的途徑?jīng)Q定了細胞特異性信號分子通過不同的途徑?jīng)Q定了細胞特異性的基因表達方式。的基因表達方式。 細胞分化細胞分化基因的表達調(diào)控基因的表達調(diào)控可以發(fā)生在轉(zhuǎn)錄、可以發(fā)生在轉(zhuǎn)錄、翻譯以及翻譯后蛋白質(zhì)修飾等不同環(huán)節(jié)，其翻譯以及翻譯后蛋白質(zhì)修飾等不同環(huán)節(jié)，其中，發(fā)生在中，發(fā)生在轉(zhuǎn)錄水平轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)節(jié)是的調(diào)節(jié)是最重要最重要的。的。 在通常情況下，多數(shù)與分化發(fā)育相關(guān)的基因在通常情況下，多數(shù)與分化發(fā)育相關(guān)的基因處于抑制狀態(tài)，需要在特定的發(fā)育階段激活。處于抑制狀態(tài)，需要在特定的發(fā)育階段激活

27、?；蛘{(diào)節(jié)蛋白或轉(zhuǎn)錄因子便充當了這種激活基因調(diào)節(jié)蛋白或轉(zhuǎn)錄因子便充當了這種激活物。物。 轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的一個轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的一個重要特點重要特點是不同調(diào)節(jié)蛋白或是不同調(diào)節(jié)蛋白或轉(zhuǎn)錄因子之間以及它們與其他蛋白或某些小轉(zhuǎn)錄因子之間以及它們與其他蛋白或某些小分子之間的相互作用。分子之間的相互作用。 細胞分化通常是一個漸進的過程，不僅發(fā)生細胞分化通常是一個漸進的過程，不僅發(fā)生在胚胎時期，而且貫穿于生命的全過程。在胚胎時期，而且貫穿于生命的全過程。 對大多數(shù)細胞來說，當其發(fā)育過程通過某一對大多數(shù)細胞來說，當其發(fā)育過程通過某一或某些關(guān)鍵時刻或階段時，這個細胞的發(fā)育或某些關(guān)鍵時刻或階段時，這個細胞的發(fā)育選擇就被限定了。

28、選擇就被限定了。 已經(jīng)被定向的細胞最終轉(zhuǎn)變?yōu)槌墒旒毎孕枰呀?jīng)被定向的細胞最終轉(zhuǎn)變?yōu)槌墒旒毎孕枰?jīng)歷一定的發(fā)育階段。但是，通常情況下要經(jīng)歷一定的發(fā)育階段。但是，通常情況下它不能從一種細胞發(fā)育軌道跳躍至另一細胞它不能從一種細胞發(fā)育軌道跳躍至另一細胞發(fā)育軌道，例如已被定向決定了的骨骼肌細發(fā)育軌道，例如已被定向決定了的骨骼肌細胞一般不會轉(zhuǎn)化為神經(jīng)細胞。胞一般不會轉(zhuǎn)化為神經(jīng)細胞。 分化分化 (differentiation)：細胞經(jīng)過定向再轉(zhuǎn)化細胞經(jīng)過定向再轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)與功能上特異的細胞的過程。為結(jié)構(gòu)與功能上特異的細胞的過程。 伴隨細胞分化過程的是伴隨細胞分化過程的是特異性基因的階段性特異性基因的階段性

29、表達表達： 特異性基因的階段性表達受到這些基因在特異性基因的階段性表達受到這些基因在染色體上排列位置的影響。改變它們在染色染色體上排列位置的影響。改變它們在染色體上的排列順序，就可以喪失其發(fā)育階段性體上的排列順序，就可以喪失其發(fā)育階段性特征。特征。 特異性基因的階段性表達還受到組合調(diào)控特異性基因的階段性表達還受到組合調(diào)控(combinational control)的影響，即多個基因的影響，即多個基因表達調(diào)節(jié)蛋白共同協(xié)調(diào)的對某一特定基因進表達調(diào)節(jié)蛋白共同協(xié)調(diào)的對某一特定基因進行調(diào)控，以及多種細胞信號分子的網(wǎng)絡(luò)式調(diào)行調(diào)控，以及多種細胞信號分子的網(wǎng)絡(luò)式調(diào)節(jié)。節(jié)。 細胞分化是一個非常復(fù)雜的過程，需要

30、多種細胞分化是一個非常復(fù)雜的過程，需要多種細胞信號分子的精細協(xié)調(diào)，涉及極其復(fù)雜的細胞信號分子的精細協(xié)調(diào)，涉及極其復(fù)雜的信號轉(zhuǎn)導過程，而且不同信號通路之間又互信號轉(zhuǎn)導過程，而且不同信號通路之間又互相互作用。相互作用。 細胞外信號網(wǎng)絡(luò)細胞外信號網(wǎng)絡(luò)：細胞所處微環(huán)境中的各種：細胞所處微環(huán)境中的各種細胞生長因子及鄰近細胞表面分子。細胞生長因子及鄰近細胞表面分子。 細胞內(nèi)信號網(wǎng)絡(luò)細胞內(nèi)信號網(wǎng)絡(luò)：細胞接受細胞外信號的受：細胞接受細胞外信號的受體及信號轉(zhuǎn)導分子體及信號轉(zhuǎn)導分子（一）胚胎干細胞具有分化為體內(nèi)大多數(shù)細胞（一）胚胎干細胞具有分化為體內(nèi)大多數(shù)細胞 類型的能力類型的能力 受精卵能夠分化形成生物個體內(nèi)全

31、部的不同類型細受精卵能夠分化形成生物個體內(nèi)全部的不同類型細胞的能力稱為胞的能力稱為全能性全能性 (totipotency)。 胚胎干細胞胚胎干細胞 (embryonic stem cell)是最早期的未分化是最早期的未分化細胞，從理論上講，它具有細胞，從理論上講，它具有“全能性全能性”。 當受精卯分裂發(fā)育成囊胚時，將內(nèi)細胞團分離出來當受精卯分裂發(fā)育成囊胚時，將內(nèi)細胞團分離出來進行培養(yǎng)，在一定條件下，這些細胞既可在體外進行培養(yǎng)，在一定條件下，這些細胞既可在體外“無限期無限期”地增殖傳代，同時還保持其全能性。地增殖傳代，同時還保持其全能性。 干細胞可以分化為三個胚層的不同細胞。干細胞可以分化為三個

32、胚層的不同細胞。 人的胚胎干細胞的體外培養(yǎng)直到人的胚胎干細胞的體外培養(yǎng)直到1998年才獲年才獲得成功。然而，從胚胎干細胞向不同組織細得成功。然而，從胚胎干細胞向不同組織細胞胞“定向分化定向分化”的條件至今還不清楚，胚胎的條件至今還不清楚，胚胎干細胞分化發(fā)育的調(diào)控機制一直是干細胞研干細胞分化發(fā)育的調(diào)控機制一直是干細胞研究領(lǐng)域的主要課題之一。究領(lǐng)域的主要課題之一。 細胞發(fā)育分化的細胞發(fā)育分化的多能性多能性 (pluripotency) 可定可定義為細胞分化為體內(nèi)大多數(shù)細胞類型的能力義為細胞分化為體內(nèi)大多數(shù)細胞類型的能力。 有的科學家認為，即便是來源于內(nèi)細胞團的有的科學家認為，即便是來源于內(nèi)細胞團的

33、胚胎干細胞，也已經(jīng)在某種程度上具有了一胚胎干細胞，也已經(jīng)在某種程度上具有了一定的定向。這些細胞所具有的多能性，也足定的定向。這些細胞所具有的多能性，也足以使它們能夠作為體外研究哺乳類動物發(fā)育以使它們能夠作為體外研究哺乳類動物發(fā)育的模型。的模型。 細胞的增殖與分化是矛盾的兩個方面。處于細胞的增殖與分化是矛盾的兩個方面。處于未分化狀態(tài)的細胞可以有很強的增殖能力，未分化狀態(tài)的細胞可以有很強的增殖能力，一旦分化為成熟細胞通常就失去了增殖能力。一旦分化為成熟細胞通常就失去了增殖能力。干細胞也是如此。干細胞也是如此。 在長期體外培養(yǎng)中如何保持胚胎干細胞處于在長期體外培養(yǎng)中如何保持胚胎干細胞處于未分化狀態(tài)，

34、并進行不斷地自我增殖是一個未分化狀態(tài)，并進行不斷地自我增殖是一個關(guān)鍵的問題。關(guān)鍵的問題。 胚胎干細胞可以進行不對稱分裂胚胎干細胞可以進行不對稱分裂(asymmetric division)和對稱分裂和對稱分裂(symmetric division)。 不對稱分裂不對稱分裂是指細胞在分裂過程中，子細胞是指細胞在分裂過程中，子細胞有差異的繼承親代細胞的物質(zhì)和特征，一個有差異的繼承親代細胞的物質(zhì)和特征，一個細胞保持親代細胞的特征，而另外一個細胞細胞保持親代細胞的特征，而另外一個細胞則被定向分化。則被定向分化。 對稱分裂對稱分裂是指子細胞平等的繼承親代細胞的是指子細胞平等的繼承親代細胞的物質(zhì)和特征，在

35、條件合適的情況下進行快速物質(zhì)和特征，在條件合適的情況下進行快速的無限擴增。的無限擴增。全能性及多能性的維持全能性及多能性的維持 橫向分化橫向分化又稱為又稱為轉(zhuǎn)分化轉(zhuǎn)分化 (transdifferentiation)： 通常是指一種已經(jīng)分化的細胞類型不可逆地轉(zhuǎn)通常是指一種已經(jīng)分化的細胞類型不可逆地轉(zhuǎn)化為另外一種正常分化的細胞類型?；癁榱硗庖环N正常分化的細胞類型。 轉(zhuǎn)分化前后的細胞在形態(tài)上和分子水平上都有明確轉(zhuǎn)分化前后的細胞在形態(tài)上和分子水平上都有明確的特征以示區(qū)別。在一些情況下，轉(zhuǎn)分化伴有細胞的特征以示區(qū)別。在一些情況下，轉(zhuǎn)分化伴有細胞分裂，而在另外一些情況下，不伴有細胞分裂。分裂，而在另外一些

36、情況下，不伴有細胞分裂。 轉(zhuǎn)分化不可避免地伴有不同基因的關(guān)閉或啟動，也轉(zhuǎn)分化不可避免地伴有不同基因的關(guān)閉或啟動，也就是基因組活動的重新編程就是基因組活動的重新編程 (reprogramming)。 成體干細胞成體干細胞 (adult stem cell) 是指存在于已是指存在于已經(jīng)分化的組織中但自身尚未完全分化，且具經(jīng)分化的組織中但自身尚未完全分化，且具有自我更新、在特定條件下能夠進一步分化有自我更新、在特定條件下能夠進一步分化的細胞。的細胞。 人體幾乎所有組織都存在成體干細胞。成體人體幾乎所有組織都存在成體干細胞。成體干細胞已經(jīng)有相當程度的分化，如果不受外干細胞已經(jīng)有相當程度的分化，如果不受

37、外加條件的影響，一種組織的成體干細胞傾向加條件的影響，一種組織的成體干細胞傾向于分化成該組織的各種細胞，比如造血干細于分化成該組織的各種細胞，比如造血干細胞在體內(nèi)自動分化成各種血細胞。胞在體內(nèi)自動分化成各種血細胞。 近幾年的研究結(jié)果證實：在特定的條件下，近幾年的研究結(jié)果證實：在特定的條件下，一種組織的成體干細胞可以轉(zhuǎn)分化成其他組一種組織的成體干細胞可以轉(zhuǎn)分化成其他組織的功能細胞。例如造血干細胞可以分化成織的功能細胞。例如造血干細胞可以分化成神經(jīng)細胞和肝細胞；間充質(zhì)干細胞可以分化神經(jīng)細胞和肝細胞；間充質(zhì)干細胞可以分化成神經(jīng)、肌、軟骨和骨等多種細胞；脂肪組成神經(jīng)、肌、軟骨和骨等多種細胞；脂肪組織的

38、干細胞，在一定條件下可以分化成神經(jīng)織的干細胞，在一定條件下可以分化成神經(jīng)細胞。細胞。 轉(zhuǎn)分化現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)促使人們重新認識細胞發(fā)轉(zhuǎn)分化現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)促使人們重新認識細胞發(fā)育分化的機制，也使得利用病人自身健康組育分化的機制，也使得利用病人自身健康組織的干細胞來修復(fù)病損組織成為可能?？椀母杉毎麃硇迯?fù)病損組織成為可能。 細胞的細胞的終末分化狀態(tài)終末分化狀態(tài)往往被認為是固定的。往往被認為是固定的。而細胞的這種特定狀態(tài)是由一些轉(zhuǎn)錄因子的而細胞的這種特定狀態(tài)是由一些轉(zhuǎn)錄因子的共同作用決定的。共同作用決定的。 某些某些主控制基因主控制基因可以決定細胞的分化或未分可以決定細胞的分化或未分化狀態(tài)，而它們的作用在一定程度

39、上還要依化狀態(tài)，而它們的作用在一定程度上還要依賴于其他轉(zhuǎn)錄因子的活性。賴于其他轉(zhuǎn)錄因子的活性。 組織再生組織再生是生物界普遍存在的現(xiàn)象。不同種屬動物是生物界普遍存在的現(xiàn)象。不同種屬動物的再生的再生潛能潛能差異很大，與無脊椎動物相比，脊椎動差異很大，與無脊椎動物相比，脊椎動物特別是高等哺乳動物的再生能力非常有限。物特別是高等哺乳動物的再生能力非常有限。 此外，同一種屬動物不同組織的再生能力也同樣具此外，同一種屬動物不同組織的再生能力也同樣具有相當大的差異。例如，人的上皮組織、骨組織和有相當大的差異。例如，人的上皮組織、骨組織和肝組織等具有較強的再生能力；而神經(jīng)組織、心肌肝組織等具有較強的再生能力

40、；而神經(jīng)組織、心肌組織等則一直被認為是不能再生的組織。組織等則一直被認為是不能再生的組織。 具有多種分化潛能的干細胞便引起人們廣泛具有多種分化潛能的干細胞便引起人們廣泛的關(guān)注。人們期待著利用干細胞的這種特性的關(guān)注。人們期待著利用干細胞的這種特性進行組織再生，實現(xiàn)對機體組織損傷的修復(fù)，進行組織再生，實現(xiàn)對機體組織損傷的修復(fù)，再生醫(yī)學再生醫(yī)學 (regenerative medicine) 應(yīng)運而生。應(yīng)運而生。 再生醫(yī)學再生醫(yī)學是一門通過研究機體正常組織特征是一門通過研究機體正常組織特征與功能、損傷修復(fù)與再生機制，進而尋找有與功能、損傷修復(fù)與再生機制，進而尋找有效的生物治療方法，促進機體自我修復(fù)與

41、再效的生物治療方法，促進機體自我修復(fù)與再生，或構(gòu)建新的組織與器官，以改善或恢復(fù)生，或構(gòu)建新的組織與器官，以改善或恢復(fù)損傷組織和器官之功能的科學。損傷組織和器官之功能的科學。 再生醫(yī)學是一門新興的多學科再生醫(yī)學是一門新興的多學科交叉學科交叉學科，涉，涉及醫(yī)學與生命科學、材料科學、力學、數(shù)學、及醫(yī)學與生命科學、材料科學、力學、數(shù)學、計算機科學和工程學等不同學科。計算機科學和工程學等不同學科。 利用這些學科的原理與方法，人們已經(jīng)研發(fā)利用這些學科的原理與方法，人們已經(jīng)研發(fā)出各種產(chǎn)品，用于修復(fù)、改善或替代人體組出各種產(chǎn)品，用于修復(fù)、改善或替代人體組織器官的產(chǎn)品，并應(yīng)用于臨床治療某些因疾織器官的產(chǎn)品，并應(yīng)

42、用于臨床治療某些因疾病、創(chuàng)傷所造成的組織器官缺損或功能障礙，病、創(chuàng)傷所造成的組織器官缺損或功能障礙，并顯示出并顯示出良好的發(fā)展前景良好的發(fā)展前景。 正常細胞的增殖受到細胞內(nèi)外多種信號分子正常細胞的增殖受到細胞內(nèi)外多種信號分子的調(diào)控。的調(diào)控。 一類屬正調(diào)控信號分子，促進細胞的生長與一類屬正調(diào)控信號分子，促進細胞的生長與增殖，并阻礙細胞的終末分化；增殖，并阻礙細胞的終末分化； 另一類屬負調(diào)控信號分子，抑制細胞增殖，另一類屬負調(diào)控信號分子，抑制細胞增殖，促進細胞分化、衰老或凋亡。促進細胞分化、衰老或凋亡。 這些信號分子的這些信號分子的調(diào)控失衡調(diào)控失衡將引起異常的增殖將引起異常的增殖和持續(xù)的分裂。和持

43、續(xù)的分裂。 腫瘤腫瘤是人類主要致死疾病。是人類主要致死疾病。 目前認為，腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一些編碼細胞目前認為，腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一些編碼細胞增殖、分化、凋亡調(diào)控信號以及增殖、分化、凋亡調(diào)控信號以及DNA損傷修損傷修復(fù)蛋白的復(fù)蛋白的基因發(fā)生改變基因發(fā)生改變，導致細胞增殖調(diào)控，導致細胞增殖調(diào)控失衡的結(jié)果。失衡的結(jié)果。 這些基因的改變有的來自于遺傳，有的是基這些基因的改變有的來自于遺傳，有的是基因與環(huán)境相互作用所致。因與環(huán)境相互作用所致。 其編碼產(chǎn)物能夠促進腫瘤發(fā)生與發(fā)展的基因其編碼產(chǎn)物能夠促進腫瘤發(fā)生與發(fā)展的基因被稱為被稱為癌基因癌基因(oncogene)； 其編碼產(chǎn)物能夠抑制腫瘤發(fā)生與發(fā)展的基因其

44、編碼產(chǎn)物能夠抑制腫瘤發(fā)生與發(fā)展的基因被稱為被稱為抑癌基因抑癌基因(tumor suppressor gene)。 腫瘤細胞增生的腫瘤細胞增生的核心問題核心問題是基因突變。是基因突變。 在基因水平上促使細胞增生及凋亡失去平衡，在基因水平上促使細胞增生及凋亡失去平衡，導致細胞惡性變的原因?qū)е录毎麗盒宰兊脑蛴校河校?控制細胞增殖的原癌基因活化或抑癌基因控制細胞增殖的原癌基因活化或抑癌基因失活；失活； 促細胞凋亡的基因失活或抑制凋亡的基因促細胞凋亡的基因失活或抑制凋亡的基因功能增強；功能增強； DNA修復(fù)基因失活，使突變在細胞內(nèi)積累，修復(fù)基因失活，使突變在細胞內(nèi)積累，并且累及到調(diào)節(jié)細胞增生及細胞凋亡

45、的基因。并且累及到調(diào)節(jié)細胞增生及細胞凋亡的基因。 這些基因中某一基因的單一突變所致腫瘤發(fā)這些基因中某一基因的單一突變所致腫瘤發(fā)生的幾率較小，數(shù)種相關(guān)基突變的生的幾率較小，數(shù)種相關(guān)基突變的積累積累最終最終將導致腫瘤發(fā)生、發(fā)展與轉(zhuǎn)移。將導致腫瘤發(fā)生、發(fā)展與轉(zhuǎn)移。腫瘤：腫瘤： 癌基因癌基因 (oncogene) 是指細胞內(nèi)或病毒內(nèi)存在的、是指細胞內(nèi)或病毒內(nèi)存在的、編碼產(chǎn)物能促使正常細胞惡性轉(zhuǎn)化編碼產(chǎn)物能促使正常細胞惡性轉(zhuǎn)化 (transformation)，即發(fā)生惡性變的基因。，即發(fā)生惡性變的基因。 存在于反轉(zhuǎn)錄病毒中的稱為存在于反轉(zhuǎn)錄病毒中的稱為病毒癌基因病毒癌基因 (virus oncogene

46、, v-onc)； 存在于細胞中的稱存在于細胞中的稱細胞癌基因細胞癌基因 (cellular oncogene, c-onc) 或或原癌基因原癌基因 (proto-oncogene)。 病毒癌基因病毒癌基因 (virus oncogene, v-onc) ： 由病毒攜帶并傳播的，可以引起宿主正由病毒攜帶并傳播的，可以引起宿主正常細胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的基因。常細胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的基因。 癌基因最早發(fā)現(xiàn)于反轉(zhuǎn)錄病毒中。癌基因最早發(fā)現(xiàn)于反轉(zhuǎn)錄病毒中。 1911年，美國洛克菲勒研究所的年，美國洛克菲勒研究所的F. Rous醫(yī)生醫(yī)生將雞肉瘤組織勻漿后的無細胞濾液皮下注射將雞肉瘤組織勻漿后的無細胞濾液皮下注射于

47、健康雞，發(fā)現(xiàn)可以引起肉瘤。于健康雞，發(fā)現(xiàn)可以引起肉瘤。 20世紀世紀50年代確定了引起該種肉瘤的是一種年代確定了引起該種肉瘤的是一種病毒，命名為羅氏肉瘤病毒病毒，命名為羅氏肉瘤病毒 (Rous Sarcoma Virus，RSV)。 從雞肉瘤中分離得到的從雞肉瘤中分離得到的RSV在體外在體外能使雞胚能使雞胚成纖維細胞轉(zhuǎn)化，成纖維細胞轉(zhuǎn)化，在體內(nèi)在體內(nèi)能使雞患肉瘤。能使雞患肉瘤。 1975年，年，M. Bishop等比較了具備轉(zhuǎn)化和不等比較了具備轉(zhuǎn)化和不具備轉(zhuǎn)化特性的具備轉(zhuǎn)化特性的RSV的基因組，發(fā)現(xiàn)野生型的基因組，發(fā)現(xiàn)野生型RSV中存在著一個與病毒生活史無關(guān)，但是中存在著一個與病毒生活史無關(guān)，

48、但是能夠轉(zhuǎn)化雞胚成纖維細胞，并使雞患肉瘤的能夠轉(zhuǎn)化雞胚成纖維細胞，并使雞患肉瘤的基因基因SRC。 以后又在其他反轉(zhuǎn)錄病毒中陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了一些以后又在其他反轉(zhuǎn)錄病毒中陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了一些具有在體外轉(zhuǎn)化細胞，在體內(nèi)使宿主患腫瘤具有在體外轉(zhuǎn)化細胞，在體內(nèi)使宿主患腫瘤的基因，將這一類基因稱為的基因，將這一類基因稱為病毒癌基因病毒癌基因，目，目前已發(fā)現(xiàn)的反轉(zhuǎn)錄病毒中的癌基因有前已發(fā)現(xiàn)的反轉(zhuǎn)錄病毒中的癌基因有30多種。多種。 細胞癌基因細胞癌基因 (cellular oncogene, c-onc) ： 正常的宿主細胞中與病毒癌基因同源的正常的宿主細胞中與病毒癌基因同源的基因，又稱為基因，又稱為原癌基因原癌基因 (

49、proto-oncogene)。 缺失了癌基因的反轉(zhuǎn)錄病毒仍然能夠正常地缺失了癌基因的反轉(zhuǎn)錄病毒仍然能夠正常地完成其生命周期，說明癌基因并不是它固有完成其生命周期，說明癌基因并不是它固有的必需基因。的必需基因。 病毒中的癌基因從何而來病毒中的癌基因從何而來? 考慮到反轉(zhuǎn)錄病毒的生活史中的病毒基因組考慮到反轉(zhuǎn)錄病毒的生活史中的病毒基因組整合整合在宿主細胞基因組中的環(huán)節(jié)，人們推測在宿主細胞基因組中的環(huán)節(jié)，人們推測病毒中的癌基因可能起源于宿主細胞。病毒中的癌基因可能起源于宿主細胞。 用核酸分子雜交的方法果然在正常的宿主細用核酸分子雜交的方法果然在正常的宿主細胞中找到了與病毒中的癌基因的同源基因，胞中

50、找到了與病毒中的癌基因的同源基因，稱為稱為原癌基因原癌基因或或細胞癌基因細胞癌基因。 它們是病毒癌基因的源頭。如猴肉瘤病毒中它們是病毒癌基因的源頭。如猴肉瘤病毒中癌基因用癌基因用 v-SIS (simian sarcoma) 表示，相表示，相應(yīng)的細胞癌基因是應(yīng)的細胞癌基因是 c-SIS表示。表示。 目前認為，病毒癌基因可能來源于宿主細胞目前認為，病毒癌基因可能來源于宿主細胞癌基因，是前病毒整合在宿主細胞基因組后癌基因，是前病毒整合在宿主細胞基因組后獲得的。獲得的。 細胞癌基因是斷裂基因，有內(nèi)含子，而相應(yīng)細胞癌基因是斷裂基因，有內(nèi)含子，而相應(yīng)的病毒癌基因均無內(nèi)含子。的病毒癌基因均無內(nèi)含子。 推測

51、其原因，是由于整合在宿主細胞基因組推測其原因，是由于整合在宿主細胞基因組中的前病毒獲得細胞癌基因后，在基因表達中的前病毒獲得細胞癌基因后，在基因表達的的RNA水平經(jīng)過水平經(jīng)過RNA轉(zhuǎn)錄后加工將內(nèi)含子轉(zhuǎn)錄后加工將內(nèi)含子切除，因此包裝在病毒顆粒中的病毒切除，因此包裝在病毒顆粒中的病毒RNA基基因組的病毒癌基因不再含有內(nèi)含子。因組的病毒癌基因不再含有內(nèi)含子。 可以說，病毒癌基因原本不是病毒的基因，可以說，病毒癌基因原本不是病毒的基因，而是動物細胞正?；蚪M中的一個復(fù)本。當而是動物細胞正?；蚪M中的一個復(fù)本。當病毒在宿主細胞內(nèi)復(fù)制時，由于病毒在宿主細胞內(nèi)復(fù)制時，由于DNA重組而重組而將宿主細胞基因組中

52、將宿主細胞基因組中相當于病毒癌基因的序相當于病毒癌基因的序列列重組到病毒的基因組內(nèi)。重組到病毒的基因組內(nèi)。 所以說細胞癌基因是病毒癌基因的原型，又所以說細胞癌基因是病毒癌基因的原型，又稱為原癌基因。病毒癌基因?qū)Σ《颈旧頍o關(guān)稱為原癌基因。病毒癌基因?qū)Σ《颈旧頍o關(guān)緊要，卻可使宿主細胞轉(zhuǎn)化，引起腫瘤。緊要，卻可使宿主細胞轉(zhuǎn)化，引起腫瘤。 除此之外，病毒癌基因與相應(yīng)的細胞癌基因除此之外，病毒癌基因與相應(yīng)的細胞癌基因比較，還存在著編碼序列的比較，還存在著編碼序列的點突變點突變或或缺失突缺失突變變，因此表達的蛋白質(zhì)功能有差別。，因此表達的蛋白質(zhì)功能有差別。 病毒癌基因表達的蛋白質(zhì)往往有較強的細胞病毒癌基因

53、表達的蛋白質(zhì)往往有較強的細胞轉(zhuǎn)化活性。轉(zhuǎn)化活性。細胞癌基因細胞癌基因病毒癌基因病毒癌基因 迄今發(fā)現(xiàn)的細胞癌基因都是一些具有重要功迄今發(fā)現(xiàn)的細胞癌基因都是一些具有重要功能的能的“看家基因看家基因”，在進化過程中高度保守。，在進化過程中高度保守。 細胞癌基因編碼產(chǎn)物的生理功能是調(diào)節(jié)細胞細胞癌基因編碼產(chǎn)物的生理功能是調(diào)節(jié)細胞的生長和分化。的生長和分化。 生理條件下，細胞癌基因表達產(chǎn)物的活性和生理條件下，細胞癌基因表達產(chǎn)物的活性和含量受到內(nèi)外環(huán)境各種生長信號的嚴格控制，含量受到內(nèi)外環(huán)境各種生長信號的嚴格控制，并不會導致細胞異常增殖。并不會導致細胞異常增殖。 只有在突變后導致活性或含量過高時才會導只有在

54、突變后導致活性或含量過高時才會導致腫瘤發(fā)生，即發(fā)生癌基因的激活。致腫瘤發(fā)生，即發(fā)生癌基因的激活。 細胞癌基因細胞癌基因按照結(jié)構(gòu)特點有按照結(jié)構(gòu)特點有SRC、RAS、SIS、MYC、MYB、FOS、ERBA等基因家族，其等基因家族，其表達產(chǎn)物表達產(chǎn)物屬于各種生長因子及其受體、屬于各種生長因子及其受體、Cyclin 及及 CDK（蛋白激酶）、低分子量（蛋白激酶）、低分子量G蛋蛋白（信號轉(zhuǎn)導分子）、轉(zhuǎn)錄因子等。白（信號轉(zhuǎn)導分子）、轉(zhuǎn)錄因子等。 細胞癌基因在物理、化學及生物因素的作用細胞癌基因在物理、化學及生物因素的作用下發(fā)生突變，表達產(chǎn)物的質(zhì)和量的變化，表下發(fā)生突變，表達產(chǎn)物的質(zhì)和量的變化，表達方式在

55、時間及空間上的改變，都有可能使達方式在時間及空間上的改變，都有可能使細胞轉(zhuǎn)化。細胞轉(zhuǎn)化。 從正常的原癌基因轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂惺辜毎D(zhuǎn)化功從正常的原癌基因轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂惺辜毎D(zhuǎn)化功能的癌基因的過程稱為能的癌基因的過程稱為原癌基因的活化原癌基因的活化，是，是功能獲得的過程功能獲得的過程 (gain of function)。 細胞癌基因活化的細胞癌基因活化的主要機制主要機制： 基因自身突變（點突變）基因自身突變（點突變） 基因擴增基因擴增 DNA重排重排 染色體易位染色體易位 病毒基因啟動子及增強子的插入病毒基因啟動子及增強子的插入 不同的癌基因有不同的激活方式，一種癌基不同的癌基因有不同的激活方式，一種癌基

56、因也可有幾種激活方式。例如因也可有幾種激活方式。例如 c-MYC 的激的激活就有基因擴增和基因重排兩種方式，很少活就有基因擴增和基因重排兩種方式，很少見到見到 c-MYC 的突變；而的突變；而 c-RAS 的激活方式的激活方式則主要是突變。則主要是突變。 上述各種細胞癌基因活化機制并未表明哪一上述各種細胞癌基因活化機制并未表明哪一種活化機制是使細胞轉(zhuǎn)化的足夠條件。種活化機制是使細胞轉(zhuǎn)化的足夠條件。 事實上在腫瘤細胞中常發(fā)現(xiàn)兩種或多種細胞事實上在腫瘤細胞中常發(fā)現(xiàn)兩種或多種細胞癌基因的活化。癌基因的活化。 兩種或更多的細胞癌基因活化可有兩種或更多的細胞癌基因活化可有協(xié)同作用協(xié)同作用，細胞癌基因的活

57、化與抑癌基因的失活也產(chǎn)生細胞癌基因的活化與抑癌基因的失活也產(chǎn)生協(xié)同作用協(xié)同作用。 抑癌基因抑癌基因 (tumor suppressor gene) ： 是一類可抑制細胞生長并有潛在抑癌作是一類可抑制細胞生長并有潛在抑癌作用的基因，當其受阻抑、失活、丟失、或其用的基因，當其受阻抑、失活、丟失、或其表達產(chǎn)物喪失功能可導致細胞惡性轉(zhuǎn)化；反表達產(chǎn)物喪失功能可導致細胞惡性轉(zhuǎn)化；反之，若導入或激活它則可抑制細胞的惡性表之，若導入或激活它則可抑制細胞的惡性表型。型。 對于一個特定組織或細胞惡性腫瘤的抑癌基對于一個特定組織或細胞惡性腫瘤的抑癌基因，需滿足以下因，需滿足以下三個條件三個條件： 在癌的相應(yīng)正常組織

58、中必須有正常的表達；在癌的相應(yīng)正常組織中必須有正常的表達； 惡性腫瘤細胞中相應(yīng)基因應(yīng)有所改變，包惡性腫瘤細胞中相應(yīng)基因應(yīng)有所改變，包括點突變，片段缺失或表達缺陷；括點突變，片段缺失或表達缺陷； 在該基因缺陷的惡性腫瘤細胞中導入在該基因缺陷的惡性腫瘤細胞中導入野生野生型型（正常）基因?qū)⒉糠只蛉恳种茞盒员硇?。（正常）基因?qū)⒉糠只蛉恳种茞盒员硇汀?抑癌基因的發(fā)現(xiàn)較癌基因晚。抑癌基因的發(fā)現(xiàn)較癌基因晚。20世紀世紀60年代年代開始的雜合細胞致癌性研究中將腫瘤與正常開始的雜合細胞致癌性研究中將腫瘤與正常細胞融合，或在腫瘤細胞中導入正常細胞的細胞融合，或在腫瘤細胞中導入正常細胞的染色體，都可獲得無致癌性

59、的染色體，都可獲得無致癌性的雜合細胞雜合細胞，提，提示正常的細胞中有抑制腫瘤的基因，即抑癌示正常的細胞中有抑制腫瘤的基因，即抑癌基因?；颉?AKnudson 在研究視網(wǎng)膜母細胞瘤在研究視網(wǎng)膜母細胞瘤(retinoblastoma, RB) 的流行病學中發(fā)現(xiàn)嬰幼的流行病學中發(fā)現(xiàn)嬰幼兒所患的腫瘤常常是雙側(cè)多發(fā)性，并有家族兒所患的腫瘤常常是雙側(cè)多發(fā)性，并有家族史；而沒有家族史的幼兒往往發(fā)病年齡較大，史；而沒有家族史的幼兒往往發(fā)病年齡較大，而且是單側(cè)性腫瘤。而且是單側(cè)性腫瘤。 他假定遺傳性和散發(fā)性的腫瘤都只與一個基他假定遺傳性和散發(fā)性的腫瘤都只與一個基因（即后來命名為因（即后來命名為RB的基因）有關(guān)

60、。的基因）有關(guān)。 DNA限制性內(nèi)切酶片段長度多態(tài)性限制性內(nèi)切酶片段長度多態(tài)性 (restriction fragment length polymorphism, RFLP) 研究表明，研究表明，雙側(cè)雙側(cè)視網(wǎng)膜母細胞瘤患者視網(wǎng)膜母細胞瘤患者的正常視網(wǎng)膜母細胞中的一對的正常視網(wǎng)膜母細胞中的一對RB基因中，基因中，一個是野生型的，另一個是突變型的；而一個是野生型的，另一個是突變型的；而單單側(cè)側(cè)腫瘤患者的正常視網(wǎng)膜母細胞中有一對野腫瘤患者的正常視網(wǎng)膜母細胞中有一對野生型生型RB基因，視網(wǎng)膜母細胞瘤中的一對基因，視網(wǎng)膜母細胞瘤中的一對RB基因都是突變的?；蚨际峭蛔兊?。 如果將野生型如果將野生型RB基