動脈粥樣硬化與他汀治療-童南偉教授

1、動脈粥樣硬化和他汀治療動脈粥樣硬化和他汀治療四川大學(xué)華西醫(yī)院四川大學(xué)華西醫(yī)院 童南偉童南偉 他他汀治療動脈粥樣硬化的獲益汀治療動脈粥樣硬化的獲益 他他汀療效與劑量汀療效與劑量 他他汀治療現(xiàn)狀汀治療現(xiàn)狀美國冠心病死亡率顯著下降美國冠心病死亡率顯著下降0100200300400500600男性女性100,000人19802000N Engl J Med 2007;356:2388-98.51%49%治療與危險因素控制治療與危險因素控制對冠心病死亡率降低的貢獻對冠心病死亡率降低的貢獻Risk factorReduction 44%11%10%2nd prevention post AMI or PC

2、I(including statins) Initial Tx for AMI and UA 9%7%4.9%3.7%Tx of HFTx of HTStatin primary preventionCABG for chronic anginaPCI for chronic angina (1.3%)治療領(lǐng)域中治療領(lǐng)域中PCI = 2.4%/46.6% = 5.2%Statin = 8.5%/46.6% = 18.2%Smoking 11.7%SBP 20.1%T. Chol 24.2%Physical A.5.1%BMI -7.6%DM -9.8% 危險因素危險因素+治療治療降膽固醇降膽固

3、醇 = 24.2% 他汀他汀 = 8.5%調(diào)脂調(diào)脂 = 32.7%糖尿病綜合管理對預(yù)防大血管事件意義重大糖尿病綜合管理對預(yù)防大血管事件意義重大JAMA 2002 287(19):2570-2581潘長玉，PACE 2009A A-A1C-A1CB B-BP-BPC C-Cholesterol (LDL)-Cholesterol (LDL)其他危險因素包括吸煙、肥胖、體力活動不足等。其他危險因素包括吸煙、肥胖、體力活動不足等。（2006）胰島）胰島素治療率素治療率50%（2006）高血）高血壓治療率壓治療率52%（2006）他汀治療率）他汀治療率17%綜觀糖尿病干預(yù)的大型臨床試驗：綜觀糖尿病干預(yù)

4、的大型臨床試驗：綜合管理綜合管理T2DM，大幅降低全因死亡，大幅降低全因死亡 UKPDS ADVANCE ACCORD阿司匹林： 2% 56% 76%他汀藥物： 0% 47% 88%降壓治療： 13% 89% 91% 吸煙率： 31% 8% 10%綜合管理T2DM患者，大幅降低全因死亡指南強調(diào)：指南強調(diào)：T2DM患者應(yīng)積極實施綜合管理策略患者應(yīng)積極實施綜合管理策略心血管疾病是2型糖尿病的主要致殘和致死原因。大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示包括生活方式干預(yù)、降血糖、降血壓、調(diào)脂和抗血小板等綜合治療（標(biāo)準(zhǔn)治療）是顯著減少糖尿病大、小血管并發(fā)癥和死亡發(fā)生風(fēng)險的最有效措施。中國2型糖尿病防治指南（2010）他汀

5、治療是動脈粥樣硬化防治的基石他汀治療是動脈粥樣硬化防治的基石Topol EJ. N Engl J Med 2004;350:1562-1564 動脈粥樣硬化動脈粥樣硬化是一個系統(tǒng)性疾病。是一個系統(tǒng)性疾病。LDL-C是斑是斑塊形成的始動因子，不穩(wěn)定斑塊的破裂導(dǎo)致事件。塊形成的始動因子，不穩(wěn)定斑塊的破裂導(dǎo)致事件。半數(shù)冠心病患者，以突發(fā)事件致死、致殘。半數(shù)冠心病患者，以突發(fā)事件致死、致殘?！霸趧用}粥樣硬化疾病的處理方面，他汀類藥在動脈粥樣硬化疾病的處理方面，他汀類藥物減少主要血管事件，如死亡、心肌梗死和中風(fēng)物減少主要血管事件，如死亡、心肌梗死和中風(fēng)的療效已超越所有其他類藥物的療效已超越所有其他類藥物

6、”。 ERIC TOPOL他汀治療顯著降低他汀治療顯著降低LDL-C SILHOUETTE研究中，辛伐他汀對于2型糖尿病患者LDL-C的降幅達41% HPS研究中，辛伐他汀對于冠心病高?；颊週DL-C降幅達48%LDL-C下降48%辛伐他汀40mgLDL-C下降41%辛伐他汀80mgLDL-C下降47%Lancet 2002;360: 7-22; Curr Med Res Opin. 2004;20(7):108794.他汀治療顯著降低他汀治療顯著降低LDL-C 辛伐他汀可以使大部分冠心并患者達標(biāo)*達到ATP III LDL100mg/dL 的目標(biāo)達標(biāo)率：87%非亞洲患者達標(biāo)平均劑量：28.6

7、mg/天亞洲患者達標(biāo)平均劑量：25.7mg/天達標(biāo)率：86%Curr Med Res Opin. 2000;16(3):208219.他汀治療顯著降低冠心病患者他汀治療顯著降低冠心病患者心腦血管事件發(fā)生率心腦血管事件發(fā)生率 4S研究：使用辛伐他汀治療5.4年-30-43-37-28-26-37-45-40-35-30-25-20-15-10-50全因死亡全因死亡冠心病死亡冠心病死亡非致命性心梗非致命性心梗卒中卒中主要血管事件主要血管事件血運重建血運重建事件發(fā)生率（事件發(fā)生率（%）Lancet 1994;344:1383-9.他汀治療顯著降低冠心病高危患者他汀治療顯著降低冠心病高?；颊咝哪X血管事

8、件發(fā)生率心腦血管事件發(fā)生率 HPS研究：使用辛伐他汀治療5年-13-18-38-25-26-24-40-35-30-25-20-15-10-50全因死亡全因死亡冠心病死亡冠心病死亡非致命性心梗非致命性心梗卒中卒中主要血管事件主要血管事件血運重建血運重建事件發(fā)生率（事件發(fā)生率（%）Lancet 2002;360: 7-22.他汀治療降低他汀治療降低ACS患者患者主要心血管事件發(fā)生率主要心血管事件發(fā)生率 A-Z研究：JAMA 2004;292:1307-1316.他汀治療顯著降低老年患者他汀治療顯著降低老年患者心血管事件發(fā)生率心血管事件發(fā)生率他汀治療逆轉(zhuǎn)斑塊他汀治療逆轉(zhuǎn)斑塊辛伐他辛伐他汀汀12 個

9、月個月基線基線飲食飲食3 個月個月504030冠脈斑塊冠脈斑塊+中膜體積中膜體積(mm3)斑塊斑塊+中膜中膜體積縮小體積縮小6.3%P=0.002Circulation 2004 110: 265-270. IVUS研究：辛伐他汀減少動脈粥樣硬化斑塊體積他汀治療逆轉(zhuǎn)斑塊他汀治療逆轉(zhuǎn)斑塊Lancet 1994; 344:633-8. MAAS研究：辛伐他汀抑制動脈粥樣硬化的進程他汀治療逆轉(zhuǎn)斑塊他汀治療逆轉(zhuǎn)斑塊-7.5-5.4-14.9-16-14-12-10-8-6-4-20IMT綜合綜合IMT頸動脈頸動脈IMT股動脈股動脈治療前后治療前后IMT變化百分比（變化百分比（%）P0.001P0.00

10、1P2.07 mmol/L, 應(yīng)將LDL-C降至2.07 mmol/L或使LDL-C下降幅度40% 級推薦，A級證據(jù)對于有顱內(nèi)外動脈粥樣硬化性易損斑塊或動脈源性栓塞證據(jù)的缺血性腦卒中和TIA患者，推薦盡早啟動強化他汀治療推薦盡早啟動強化他汀治療，建議目標(biāo)LDL-C40%級推薦，C級證據(jù)指南推薦他汀治療降低風(fēng)險指南推薦他汀治療降低風(fēng)險美國ASA2010缺血性卒中/TIA一級預(yù)防指南血脂治療推薦血脂治療推薦證據(jù)級別證據(jù)級別Treatment with an HMG-CoA reductase inhibitor (statin) medication in addition to therapeu

11、tic lifestyle changes with LDL-cholesterol goals as reflected in the NCEP guidelines is recommended for primary prevention of ischemic stroke in patients with coronary heart disease or certain high-risk conditions such as diabetesI級推薦，級推薦，A級證據(jù)級證據(jù)Fibric acid derivatives may be considered for patients

12、 with hypertriglyceridemia, but their efficacy in the prevention of ischemic stroke is not establishedIIb級推薦，C級證據(jù)Niacin may be considered for patients with low HDL cholesterol or elevated lipoprotein(a), but its efficacy in prevention of ischemic stroke in patients with these conditions is not estab

13、lishedIIb級推薦，C級證據(jù)Treatment with other lipid-lowering therapies, such as fibric acid derivatives, bile acid sequestrants, niacin, and ezetimibe, may be considered in patients who do not achieve target LDL cholesterol with statins or cannot tolerate statins, but the effectiveness of these therapies in

14、 decreasing risk of stroke is not establishedIIb級推薦，C級證據(jù)Stroke. 2011;42:00-00指南推薦他汀治療降低風(fēng)險指南推薦他汀治療降低風(fēng)險美國ASA2010缺血性卒中/TIA二級預(yù)防指南血脂治療推薦血脂治療推薦證據(jù)級別證據(jù)級別Statin therapy with intensive lipid-lowering effects is recommended to reduce risk of stroke and cardiovascular events among patients with ischemic stroke

15、or TIA who have evidence of atherosclerosis, an LDL-C level 100mg/dL, and who are without known CHD.Class I; Level BFor patients with atherosclerotic ischemic stroke or TIA and without known CHD, it is reasonable to target a reduction of at least 50% in LDL-C or a target LDL-C level of 40歲100mg/dl或多

16、個RF使考慮AACE 2011糖尿病指南LDL-C 100mg/dl生活方式干預(yù)6-8周，LDL-C 100mg/dl有多個RF者，生活方式干預(yù)6-8周，LDL-C100mg/dlESC/EAS 2011 血脂異常防治指南LDL-C70mg/dl立即啟動LDL-C70mg/dl立即啟動中國2010糖尿病指南無禁忌癥立即啟動LDL-C 2.5mmol/L 或TC4.5mmol/L時啟動存在其他RF時啟動LDL-C的治療目標(biāo)：的治療目標(biāo)：越來越低越來越低DM+CVDDM無CVD40歲40歲ADA 2012糖尿病指南70mg/dl（1.8mmol/L）100mg/dl（2.6mmol/L）AACE

17、2011糖尿病指南70mg/dl（1.8mmol/L）2個RF者70mg/dl（1.8mmol/L）風(fēng)險低危者100mg/dl（2.6mmol/L）ESC/EAS 2011 血脂異常防治指南70mg/dl（1.8mmol/L）1個RF或靶器官損害者70mg/dl（1.8mmol/L）100mg/dl（2.6mmol/L）中國2010糖尿病指南80mg/dl（2.0mmol/L）100mg/dl（2.6mmol/L）2012 ESC CVD預(yù)防指南預(yù)防指南對糖尿病患者的降脂治療推薦對糖尿病患者的降脂治療推薦推薦他汀用于糖尿病患者降低心血管風(fēng)險IA強無動粥性疾病的糖尿病患者目標(biāo)LDL-C2.5mm

18、ol/L，極高危CVD風(fēng)險的糖尿病患者，使用高劑量他汀，目標(biāo)LDL-C1.8mmol/LIIbB強European Heart Journal (2012) 33, 16351701 他他汀治療動脈粥樣硬化的獲益汀治療動脈粥樣硬化的獲益 他他汀療效與劑量汀療效與劑量 他他汀治療現(xiàn)狀汀治療現(xiàn)狀他汀的療效與劑量相關(guān)他汀的療效與劑量相關(guān)研究研究治療藥物治療藥物結(jié)果結(jié)果SSSS辛伐他汀20-40 mg vs 安慰劑陽性結(jié)果HPS辛伐他汀40 mg vs 安慰劑陽性結(jié)果4D阿托伐他汀20mg vs 安慰劑陰性結(jié)果陰性結(jié)果ASPEN阿托伐他汀10mg vs 安慰劑陰性結(jié)果陰性結(jié)果PROVE-IT阿托伐他汀

19、80mg vs 普伐他汀40mg陽性結(jié)果TNT阿托伐他汀80mg vs 阿托伐他汀10mg陽性結(jié)果N Engl J Med 2005;353:238-48; Diabetes Care 2006;29:14781485; N Engl J Med 2004;350:1495-504; N Engl J Med 2005;352:1425-35.他汀的療效與劑量相關(guān)他汀的療效與劑量相關(guān) TNT研究：同種他汀的不同劑量研究組初始平均基線mg/dl實驗結(jié)束mg/dl阿托伐他汀 10mg9897阿托伐他汀 80mg10177N Engl J Med 2005;352:1425-35.他汀的療效與劑量相

20、關(guān)他汀的療效與劑量相關(guān)N Engl J Med 2005;352:1425-35.同種他汀同種他汀LDL-C降的越低越好降的越低越好不同種的他汀不同劑量，獲益如何？不同種的他汀不同劑量，獲益如何？ IDEAL研究設(shè)計：預(yù)計預(yù)計 隨訪隨訪 5.5年年8888 人人隨機分組隨機分組開放式雙盲終點評估開放式雙盲終點評估阿托伐他汀阿托伐他汀 80 mg/天天辛伐他汀辛伐他汀 40 mg/天天(滴定到滴定到 40 mg/天天, 到到24周周時時)病人群病人群 190個中心 有心梗史 符合他汀治療的條件首要復(fù)合終點首要復(fù)合終點主要冠脈事件次要復(fù)合次要復(fù)合終點終點主要 CV事件任何 CHD事件任何 CV 事

21、件JAMA 294: 2437-45, 2005不同種的他汀不同劑量，獲益如何？不同種的他汀不同劑量，獲益如何？ IDEAL研究：舒降之40mg與阿托伐他汀80mg心血管獲益無差異 9.310.4036912阿托伐他汀(n=4439)辛伐他汀(n=4449)主要冠脈事件發(fā)生率（主要冠脈事件發(fā)生率（%)JAMA 2005;294:2437-2445.P=0.07不同種的他汀不同劑量，獲益如何？不同種的他汀不同劑量，獲益如何？ IDEAL研究：舒降之40mg與阿托伐他汀80mg硬終點事件獲益均無差異終點終點辛伐他汀辛伐他汀人數(shù)人數(shù)(%)阿托伐他汀阿托伐他汀人數(shù)人數(shù)(%)風(fēng)險比風(fēng)險比(95% CI)

22、P值值全因死亡率374(8.4)366(8.2)0.98(0.85-1.13)0.81心血管死亡218(4.9)223(5.0)1.03(0.85-1.24)0.78JAMA 2005;294:2437-2445.臨床實踐中，如何選擇？臨床實踐中，如何選擇？舒降之舒降之 20-40mgVS 阿托伐他汀阿托伐他汀 20mg1倍倍標(biāo)準(zhǔn)劑量標(biāo)準(zhǔn)劑量4倍倍標(biāo)準(zhǔn)劑量標(biāo)準(zhǔn)劑量研究劑量研究劑量處方劑量處方劑量 他他汀治療動脈粥樣硬化的獲益汀治療動脈粥樣硬化的獲益 他他汀療效與劑量汀療效與劑量 他他汀治療現(xiàn)狀汀治療現(xiàn)狀他汀長期治療獲益更多他汀長期治療獲益更多 4S研究：心血管死亡風(fēng)險下降率逐年提高606456

23、3140400204060805-6年3-4年1-2年 心血管死亡數(shù)辛伐他汀(n=2221)安慰劑(n=2223)29%下降率38%下降率55%下降率Lancet 1994;344:1383-9.他汀長期治療獲益更多他汀長期治療獲益更多 4S延伸研究，觀察7.4年患者的獲益-13-30-35-30-25-20-15-10-504S研究(5.4年)4S延伸研究(7.4年)事件發(fā)生率（事件發(fā)生率（%）Am J Cardiol 2000;86:257262他汀長期治療獲益更多他汀長期治療獲益更多 4S研究：10年隨訪 Lancet 2004;364: 7717.長期使用他汀顯著降低冠心病患者長期使用

24、他汀顯著降低冠心病患者全因死亡率全因死亡率Arch Intern Med 2009;169:260-268.2010血脂異常老年人使用他汀類藥物中國專家共識血脂異常老年人使用他汀類藥物中國專家共識明確明確指出：使用他汀使血脂達標(biāo)后應(yīng)堅持長期用藥，如無特殊原因指出：使用他汀使血脂達標(biāo)后應(yīng)堅持長期用藥，如無特殊原因不應(yīng)停藥。突然停藥后短期內(nèi)的血脂升高，可使心血管事件明不應(yīng)停藥。突然停藥后短期內(nèi)的血脂升高，可使心血管事件明顯增加。顯增加。他汀使用的依從性顯著低于其他藥物他汀使用的依從性顯著低于其他藥物 PURE研究顯示：Lancet 2011;378:1231-1243.中國冠心病患者他汀使用率低中

25、國冠心病患者他汀使用率低 PURE研究顯示：56.71937.315.92.00102030405060北美和歐洲南美中東馬來西亞中國Lancet 2011;378:1231-1243.各國糖尿病患者他汀治療情況比較各國糖尿病患者他汀治療情況比較中國大陸中國大陸2006德國德國2003加拿大加拿大2004糖尿病患者他汀治療比例糖尿病患者他汀治療比例意大利意大利2005美國美國2006丹麥丹麥2006中國香港中國香港200525.50%35.80%27.50%37%62%23%17%0204060801.The Open Cardiovascular Medicine Journal, 2009, 3, 152-159 2. Cardiovascular Diabetology 2009, 8:263. Diabetes Care 31:576