激素的不良反應與用藥對策

1、激素的不良反應激素的不良反應與用藥對策與用藥對策 激素具有很強的抗炎作用，對各種炎癥性的腫脹和疼痛，它均有很強的消腫止痛作用；對于各種發(fā)熱它多有快速的退熱作用；激素可以減輕許多臨床病癥，常有“快速起效”的功效。 激素是臨床應用最廣的藥物之一。然而，激素又是一個富有爭議性的藥物。其顯著療效和嚴重副作用，以及激素依賴性，使臨床醫(yī)生對激素“又愛又恨”。 臨床上不正確或不合理使用激素的現(xiàn)象非常泛濫，尤其是風濕科的病人，不僅給病人身體造成了損害，也給社會帶來了負擔。 這里從激素的副反應、如何選擇激素種類和如何給藥等幾個方面，來討論合理使用激素的問題。激素的不良反應 腎上腺皮質(zhì)功能的損害 骨質(zhì)疏松與自發(fā)性

2、骨折 誘發(fā)和加重感染 誘發(fā)和加重潰瘍 無菌性骨壞死 行為與精神異常 臨床上造成腎上腺皮質(zhì)功能損害的原因有兩個： 長期大量用藥和使用不恰當?shù)姆N類和劑型； 不適當?shù)耐Ｋ幏绞健?藥源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進 表現(xiàn)為向心性肥胖，滿月臉、痤瘡、多毛、乏力、低血鉀、水腫、高血壓、糖尿病等。一般停藥后可以自行消失。 醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全 大劑量長期使用外源性糖皮質(zhì)激素，抑制了ACTH的分泌，從而使內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素分泌減少。 連續(xù)使用潑尼松（2030mg/d）2周以上，可以導致下丘腦-垂體-腎上腺軸反應遲鈍，如果突然停藥，則可能出現(xiàn)惡心、嘔吐、低血糖、低血鈉、低血氯、高血鉀、心律不齊、低血壓等撤藥反應。 預防

3、的方法是合理地逐漸撤藥或給予一定量的ACTH。 當一個病人確實需要使用激素時，我們必須非常清楚，激素的療程計劃有多長。 如果該疾病只需要很短療程的激素，如13天，最多不超過5天，如偶然發(fā)生的過敏性病變，則選用抗炎抗過敏作用較強的藥物和給藥方法，如每日3次口服激素，或靜脈注射地塞米松，不需太多地顧及激素的遠期副作用。 但多數(shù)情況下，臨床使用激素需要一個漫長的療程，例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腎病綜合征、特發(fā)性血小板減少性紫癜，或者可能會需要反復使用激素者，例如支氣管哮喘等。 對于這些長療程的激素使用者，或可能反復使用激素者，需要注意保護病人的下丘腦-垂體-腎上腺軸。否則，會造成日后激素減藥和停藥困難。

4、而且出現(xiàn)醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全后，病人的應激能力下降，在遇到感染、創(chuàng)傷、手術(shù)等應激狀態(tài)時，會出現(xiàn)危險。選用哪一種激素？ 激素類藥物按其作用時間的長短分為： 短效激素：可的松、氫化可的松 中效激素：潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼龍 長效激素：地塞米松、倍他米松 改變劑型的超長效激素：康寧克通A、得保松等 復方制劑：泰必治 長效激素：抗炎效力強，作用時間長，但對下丘腦-垂體-腎上腺軸的危害較嚴重，不適宜于長療程的用藥，只可作為臨時性用藥。例如抗過敏，我們常給靜脈注射地塞米松。 中效激素：治療慢性的自身免疫性疾病，如狼瘡性腎炎等，應用地塞米松，不論是注射還是口服均不合理，如果病情重，或不能口服，則應該

5、靜脈注射甲基潑尼松龍，而不是地塞米松。 短效激素：雖然短效激素對下丘腦-垂體-腎上腺軸的危害較輕，但其抗炎效力弱，作用時間短，也不適宜于治療慢性的自身免疫性疾病，臨床上主要用其作為腎上腺皮質(zhì)功能不全的替代治療。 如何科學地運用中效激素，才能既達到較好的抗炎療效，又減少副作用呢？ 首先必須了解自身激素分泌的生理曲線特征：半夜02點鐘是激素水平的低谷，早上8點鐘是激素水平的高峰。如果外源性的激素破壞了半夜的生理性低谷，就不會產(chǎn)生次晨8點鐘的峰值。 因此，夜間睡前口服一劑中效激素是錯誤的，風濕病病人解決夜間疼痛的治療應使用非甾體抗炎藥。 每日三次口服中效激素，也會嚴重擾亂自身激素分泌的規(guī)律，長期用藥

6、會損害下丘腦-垂體-腎上腺軸。 如果計劃短期使用激素（一般不超過2周），可以每日三次口服激素。 如果計劃較長時間使用激素（如抗風濕治療），則盡量不要每日三次口服激素，而應該每日一次，在上午8時左右，即激素生理曲線的峰值時間頓服中效激素。 將兩日的劑量潑合在一起，隔日上午8時一次頓服，對下丘腦-垂體-腎上腺軸的損害更輕，但療效也相對較差。 因此，在疾病的急性期，可以每日3次，然后盡可能改為每日1次。隔日一次口服中效激素不主張在治療初期應用，而是在疾病控制后，作為維持治療階段采用。 因此，臨床上治療自身免疫性疾病主要是選用中效激素，不應該選用長效激素，更不應該使用“超長效”激素！ 臨床上常常遇見一

7、些風濕病病人，曾經(jīng)反復肌肉注射泰必治、康寧克通A、得寶松或利美達松；康寧克通A、得寶松和利美達松是由去炎松、倍他米松或地塞米松，經(jīng)特殊的技術(shù)處理，使之不容易迅速溶解吸收，而是在體內(nèi)緩慢釋放，使藥效維持1個月左右。 由于每月肌肉注射1次，既方便用藥，又可維持療效，對許多基層醫(yī)院的醫(yī)生具有吸引力，我們認為，這些均是不合理使用激素的現(xiàn)象。 因為，在其藥效維持1個月的同時，體內(nèi)激素的生理曲線也被壓平1個月，如果連續(xù)肌肉注射幾次，生理曲線就成了直線，其危害可想而知。 但對于寡關(guān)節(jié)受累的頑固性滑膜炎，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射12次得寶松或利美達松有利于減輕滑膜炎癥，但不主張反復使用。激素的不良反應 腎上腺皮質(zhì)功能的損

8、害 骨質(zhì)疏松與自發(fā)性骨折 誘發(fā)和加重感染 誘發(fā)和加重潰瘍 無菌性骨壞死 行為與精神異常 骨質(zhì)疏松是激素治療，尤其是長療程激素治療的主要副作用之一。 但常常被臨床醫(yī)生忽視，不少病人發(fā)生了骨折才被重視，但已為時過晚。 美國風濕病學會建議（2001） 糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松預防和治療原則準備接受糖皮質(zhì)激素治療（相當于強的松大于5mg/d）超過3個月者 改變生活方式，減少危險因素：戒煙、減少飲酒、適當運動 使用活性維生素D并補充鈣劑 使用雙磷酸鹽（絕經(jīng)后婦女慎用）長期接受糖皮質(zhì)激素治療(相當于強的松大于5mg/天) 改變生活方式，減少危險因素：戒煙、減少飲酒、適當運動 使用活性維生素D并補充鈣劑。 使用

9、性激素替代治療（如果缺乏或有臨床表現(xiàn)） 檢測腰椎和/或臀部骨密度（BMD） 如果BMD不正常：使用雙磷酸鹽（絕經(jīng)后婦女慎用），如果患者禁忌使用或無法耐受雙磷酸鹽治療，降鈣素可作為二線治療。 如果BMD正常，每年或半年重復隨訪BMD。可見，美國風濕病學會將“活性維生素D補充鈣劑” 作為接受糖皮質(zhì)激素的患者，防治骨質(zhì)疏松的首選治療。 維生素D制劑(Cacitrio) 化學成分： 1,25(OH)2D3 (1,25-dihydroxyvitaminD3) 商品名：羅蓋全 (0.25ug/粒， 瑞士，羅氏) 阿法骨化醇（Alphacalcidol） 化學成分：1a-(OH)D3(1a-hydroxyv

10、itaminD3) 商品名：阿法D3 (0.25ug/粒, 昆明貝克諾頓） 萌格旺(0.5ug/粒,日本帝人株式會社） 霜葉紅(0.5ug/粒, 上海黃山制藥廠） 阿法維生素D制劑片(0.25、0.5ug/粒, 重慶制藥六廠）維生素維生素D制劑制劑的生理作用的生理作用 對腎臟的作用：對腎臟的作用：促進鈣、磷重吸收、促進成骨。促進鈣、磷重吸收、促進成骨。 近來的研究認為：近來的研究認為：維生素維生素D制劑直接增加腎小管制劑直接增加腎小管對鈣的重吸收，但并不直接增加腎小管對磷的重對鈣的重吸收，但并不直接增加腎小管對磷的重吸收，對磷的重吸收是通過吸收，對磷的重吸收是通過PTH被抑制的間接作被抑制的間

11、接作用而達到。用而達到。維生素維生素D制劑制劑的生理作用的生理作用 對骨骼的作用對骨骼的作用: :維生素維生素D D制劑對骨代謝的影響是制劑對骨代謝的影響是雙向性雙向性的，的，既可促進既可促進骨吸收骨吸收、骨溶解、骨溶解, , 又能加速又能加速骨形成骨形成、骨礦化、骨礦化, , 同時又能調(diào)節(jié)同時又能調(diào)節(jié)骨膠原的合成。骨膠原的合成。 甲狀旁腺（甲狀旁腺（PTH):維生素維生素D制劑可通過增加腸鈣吸收制劑可通過增加腸鈣吸收及提高鈣的敏感性而間接抑制及提高鈣的敏感性而間接抑制PTH水平，也可直接抑制水平，也可直接抑制甲狀旁腺細胞增殖，抑制甲狀旁腺細胞增殖，抑制PTH的合成與釋放。的合成與釋放。對免疫

12、及細胞分化的調(diào)節(jié)對免疫及細胞分化的調(diào)節(jié) 維生素維生素D制劑有一定的免疫調(diào)節(jié)功能：制劑有一定的免疫調(diào)節(jié)功能：巨噬細胞巨噬細胞和激活的和激活的T細胞細胞、B細胞上均有細胞上均有VDR。 維生素維生素D制劑能誘導細胞的分化，抑制某些腫瘤制劑能誘導細胞的分化，抑制某些腫瘤細胞的生長細胞的生長（惡性黑色素、乳腺癌細胞、成骨肉（惡性黑色素、乳腺癌細胞、成骨肉瘤細胞等），并有治療白血病的可能性。瘤細胞等），并有治療白血病的可能性。鈣、維生素鈣、維生素D D制劑與骨質(zhì)疏松制劑與骨質(zhì)疏松 令人吃驚的是美國、瑞士等令人吃驚的是美國、瑞士等6 6國老人院經(jīng)國老人院經(jīng)5 5年多的年多的流行病學研究發(fā)現(xiàn)：流行病學研究發(fā)

13、現(xiàn)：單純補鈣不僅不能降低骨質(zhì)單純補鈣不僅不能降低骨質(zhì)疏松骨折的發(fā)生率，相反骨質(zhì)疏松患者高鈣補充疏松骨折的發(fā)生率，相反骨質(zhì)疏松患者高鈣補充后髖部骨折的發(fā)生率上升了后髖部骨折的發(fā)生率上升了50%50%，髖部骨折發(fā)生，髖部骨折發(fā)生率隨鈣劑的高量攝入而明顯增加。率隨鈣劑的高量攝入而明顯增加。鈣與維生素鈣與維生素D D制劑制劑的的聯(lián)合聯(lián)合 適量的鈣與維生素適量的鈣與維生素D制劑的聯(lián)合應用，是骨質(zhì)疏制劑的聯(lián)合應用，是骨質(zhì)疏松治療的重要手段松治療的重要手段 機制：機制： 腸鈣吸收增加腸鈣吸收增加 PTH分泌減少分泌減少 促進不全鈣化骨的完全鈣化促進不全鈣化骨的完全鈣化維生素維生素D D制劑應用可消除制劑應用

14、可消除 高鈣所致的副高鈣所致的副作用作用 人體內(nèi)鈣的平衡可通過低劑量的維生素人體內(nèi)鈣的平衡可通過低劑量的維生素D D制劑補充而保持，骨質(zhì)疏松時維生素制劑補充而保持，骨質(zhì)疏松時維生素D D制制劑的缺乏比鈣的不足更為重要。鈣劑只有在維生素劑的缺乏比鈣的不足更為重要。鈣劑只有在維生素D D制劑的作用下方可被骨骼有效制劑的作用下方可被骨骼有效的利用。的利用。激素的不良反應 腎上腺皮質(zhì)功能的損害 骨質(zhì)疏松與自發(fā)性骨折 誘發(fā)和加重感染 誘發(fā)和加重潰瘍 無菌性骨壞死 行為與精神異?？寡着c免疫抑制的治療由溫和至強烈，對感染的威脅由小到大依次是： 非甾體抗炎藥： 低劑量激素：Prednisone 10mg qd

15、 雷公藤制劑 甲氨蝶呤：1015mg/wk 中大劑量激素： Prednisone 0.51mg/kg 環(huán)磷酰胺、激素沖擊治療 Prednisone 10mg/d 對感染威脅不大。 Prednisone 15mg/d 可使結(jié)核菌素試驗出現(xiàn)“假陰性”。 美國胸科學會要求，對于激素劑量Prednisone15mg/d者，如果 結(jié)核菌素試驗（），需要用異煙肼治療1年。 靜脈使用免疫球蛋白，可以增強病人非特異性的抗感染能力。 MP沖擊治療 一般來說，由于MP沖擊治療導致免疫功能下降而繼發(fā)的感染，多在沖擊治療后的12周才出現(xiàn)。 不論如何，MP沖擊治療的病人，一旦出現(xiàn)發(fā)熱，必須立即做血培養(yǎng)，然后給予廣譜抗生

16、素。 但對于沒有感染跡象的病人，不要預防性使用抗生素，因為抗生素不能預防免疫抑制者的感染。 按照經(jīng)驗，預防性地使用抗生素，尤其是預防性使用二線或三線抗生素的狼瘡危象者，最終多死于感染。 在沒有預防性使用抗生素的情況下，所感染的菌株多是大腸桿菌、葡萄球菌、綠膿桿菌等，此時抗生素效果多很好。 若預防性使用二線或三線抗生素，非但不能起到預防的作用，反而使感染的菌種復雜化 。 然而，有時危重風濕病伴發(fā)熱者，MP沖擊治療后體溫再次升高，醫(yī)生們常常為此納悶，究竟是感染性發(fā)熱，還是風濕病性發(fā)熱。 根據(jù)我們的體會，多數(shù)風濕病性發(fā)熱在MP連續(xù)沖擊3天后，體溫多可維持正常5天以上，如果在5天之內(nèi)再次發(fā)熱，多是感染

17、性發(fā)熱。 這只是一個粗略的估計，臨床上必須根據(jù)病人的伴隨癥狀等仔細分析和判斷。激素的不良反應 腎上腺皮質(zhì)功能的損害 骨質(zhì)疏松與自發(fā)性骨折 誘發(fā)和加重感染 誘發(fā)和加重潰瘍 無菌性骨壞死 行為與精神異常 多數(shù)情況下，小劑量激素對胃腸粘膜影響不大。 中等劑量以上者需要注意胃腸粘膜病變。 沖擊治療需要常規(guī)用胃腸粘膜保護性藥物： MP沖擊治療的病人均為危重病人，如果合并上消化道大出血無疑是雪上加霜。 我們常規(guī)在MP沖擊治療日，加用靜脈注射H2受體阻滯劑。 多年來未見因MP沖擊治療導致的上消化道大出血。激素的不良反應 腎上腺皮質(zhì)功能的損害 骨質(zhì)疏松與自發(fā)性骨折 誘發(fā)和加重感染 誘發(fā)和加重潰瘍 無菌性骨壞死

18、 行為與精神異常 無菌性骨壞死 在病情許可的前提下，盡快減少激素劑量，爭取早日停用激素。 必要時運用免疫抑制劑（激素助減劑）。 行為與精神異常 激素減量 鎮(zhèn)靜、抗精神病治療 臨床上不正確或不合理使用激素的現(xiàn)象非常泛濫，尤其是風濕科的病人，不僅給病人身體造成了損害，也給社會帶來了負擔。 這里從激素的副反應、如何選擇激素種類和如何給藥等幾個方面，來討論合理使用激素的問題。 如果計劃短期使用激素（一般不超過2周），可以每日三次口服激素。 如果計劃較長時間使用激素（如抗風濕治療），則盡量不要每日三次口服激素，而應該每日一次，在上午8時左右，即激素生理曲線的峰值時間頓服中效激素。 將兩日的劑量潑合在一起，隔日上午8時一次頓服，對下丘腦-垂體-腎上腺軸的損害更輕，但療效也相對較差。 因此，在疾病的急性期，可以每日3次，然后盡可能改為每日1次。隔日一次口服中效激素不主張在治療初期應用，而是在疾病控制后，作為維持治療階段采用。 臨床上常常遇見一些風濕病病人，曾經(jīng)反復肌肉注射泰必治、康寧克通A、得寶松或利美達松；康寧克通A、得寶松和利美達松是由去