血液透析患者靜脈用萬古霉素引起致死性低血壓2例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

1、血液透析患者靜脈用萬古霉素引起致死性低血壓2例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)胡建廣 熊軒 肖笑 鐘小仕 劉巖*（暨南大學(xué)附屬第四醫(yī)院/廣州市紅十字會醫(yī)院腎內(nèi)科 廣東廣州 510220）【摘要】本文報道透析患者在靜脈滴注萬古霉素引起致命性低血壓、全身疼痛及精神異常等少見不良反應(yīng)。病例材料：報道兩例血液透析患者靜脈滴注萬古霉素引起全身疼痛、低血壓致命性不良反應(yīng)。資料分析結(jié)果：病例1患者透析導(dǎo)管乳鏈球菌感染予靜脈滴注萬古霉素治療，1周后出現(xiàn)全身肌肉酸痛不適、煩躁不安，后透析過程中出現(xiàn)低血壓，最低為80/43mmHg，排除透析脫水過多等原因所致的低血壓，考慮萬古霉素不良反應(yīng)，停藥并予擴(kuò)容、補(bǔ)液以及透析加血液灌流等治療后患

2、者血壓曾一度回升，10天后患者因低血壓、呼吸衰竭死亡。病例2患者肺部馬氏棒狀桿菌感染使用萬古霉素治療，3天后出現(xiàn)全身肌肉劇烈疼痛，且疼痛不能耐受，影響睡眠，伴胸悶、氣促，予止痛等治療癥狀緩解不明顯，血壓下降到80/40mmHg，停藥后全身疼痛癥狀較前減輕，胸悶、氣促無好轉(zhuǎn)，15天后患者因低血壓、呼吸衰竭死亡。結(jié)論：透析患者靜脈滴注萬古霉素可能引起致命性低血壓，在使用時應(yīng)特別應(yīng)注意調(diào)整藥物劑量、延長給藥間隔，有條件最好監(jiān)測血藥濃度，密切觀察，出現(xiàn)不良反應(yīng)應(yīng)立即停藥。關(guān)鍵詞 萬古霉素 低血壓 疼痛前言萬古霉素作為抗MRSA的首選用藥在血液透析患者中應(yīng)用越來越廣泛，由于其從腎臟排泄，透析膜對該藥物清

3、除較少，因此，根據(jù)患者腎功能和調(diào)表面積調(diào)整劑量對用藥安全非常重要，但是，目前尚沒有該藥物在血液透析患者中的使用指引，在沒有藥物濃度檢測情況下，很難掌握用藥劑量和使用頻率，本文報告2例血液透析患者，使用萬古霉素后導(dǎo)致頑固性致死性休克的少見副作用。病例材料 病例1：患者陳XX，男，53歲，因“維持性血液透析半年余，發(fā)熱3天”于2011年7月1日入院。體檢：T 39.5，P 122次/分，R 19次/分，BP 170/70mmHg。入院診斷：1.IgA腎病 慢性腎功能不全 CKD5期 維持性血液透析 2.雙肺肺炎 菌血癥 3.原發(fā)性高血壓3級，極高危組，4.2型糖尿病，患者既往有高血壓病史，長期規(guī)律

4、ARB和CCB等藥物降壓治療，入院后血壓一直控制在130-150/60-70mmhg之間。血培養(yǎng)出乳鏈球菌感染，根據(jù)藥敏使用萬古霉素（商品名穩(wěn)可信,美國禮來公司,批號4MU58P ,每支500 mg），500mg加入100ml生理鹽水中靜滴 q12h，滴注時間大于1小時， 5日后患者出現(xiàn)全身酸痛不適，煩躁不安，第6日出現(xiàn)透析過程中低血壓，最低為80/43mmHg，此后持續(xù)低血壓，氣促，排除透析脫水過多、血容量不足等因素，考慮萬古霉素引起心肌、呼吸抑制，立即停藥，并停用降壓藥物，予以擴(kuò)容補(bǔ)液、減少透析脫水等治療，患者血壓曾一度穩(wěn)定在110-150/60-70mmHg，第10日透析治療后再次出現(xiàn)低

5、血壓、呼吸衰竭，轉(zhuǎn)ICU治療，最后因低血壓、呼吸衰竭死亡。 病例2：患者周XX，男，81歲，因“維持性血液透析1年，氣促伴發(fā)熱1天”入院。有糖尿病病史20年，有高血壓，冠心病病史10年。查體：T 38.5 P 140次/分 R 26 次/分 BP 123/60 mmHg。入院診斷：1. 糖尿病腎病 慢性腎功能不全 CKD5期 2.肺部感染3.冠心病 心功能不全 心功能4級，4.2型糖尿病5.原發(fā)性高血壓3級。給予美卡素、壓氏達(dá)和高特靈降壓，頭孢霉素消炎，繼續(xù)每周3次血液透析治療。入院3天血培養(yǎng)示：馬氏棒狀桿菌感染，對萬古霉素敏感，開始萬古霉素 500mg 加入100ml生理鹽水中靜滴 q8h治

6、療，滴注時間大于1小時，用藥第2天透析治療時出現(xiàn)血壓下降80/40mmHg，用藥3天后出現(xiàn)持續(xù)性全身肌肉疼痛難忍，注射曲馬多無效，此后患者持續(xù)性低血壓，尤其舒張壓在50mmHg以下（未予降壓藥物），考慮低血壓和疼痛與萬古霉素副作用有關(guān)，第15日停藥，并采用透析加血液灌流治療清除體內(nèi)萬古霉素，全身疼痛癥狀較前減輕，血壓曾一度回升，但最終因低血壓、呼吸衰竭死亡。討論： 鹽酸萬古霉素是來自東方鏈霉菌或土壤絲菌屬的糖肽類抗生素, 臨床上主要用于耐藥革蘭氏陽性菌所致嚴(yán)重感染，特別是甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌(MRSA)和甲氧西林耐藥凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)、腸球菌屬及耐藥青霉素肺炎鏈球菌所致感染

7、，也可用于青霉素過敏患者的嚴(yán)重革蘭氏陽性菌感染，作用機(jī)制為抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，并改變其細(xì)胞壁的通透性，阻礙RNA合成，從而達(dá)到殺菌目的。近年來, 隨著耐藥菌株的出現(xiàn)及萬古霉素應(yīng)用的增多，特別是在老年人、營養(yǎng)不良、心腎功能不全患者，其不良反應(yīng)越來越受到臨床醫(yī)生的關(guān)注。統(tǒng)計表明，過敏反應(yīng)是萬古霉素最常見的不良反應(yīng)，此外不良反應(yīng)還包括過敏性休克、藥物熱、白細(xì)胞減少、尿崩癥、腹痛、低血壓、喘息、呼吸困難、蕁麻疹或瘙癢等。過敏反應(yīng)可能為萬古霉素促使體內(nèi)組胺釋放，導(dǎo)致組胺水平升高所致。此外，不良反應(yīng)發(fā)生可能與藥物濃度、輸注速度、藥物半衰期延長、蛋白結(jié)合率低等有關(guān)，尤其是快速靜脈滴注可能發(fā)生類過敏反應(yīng)，包

8、括低血壓、喘息、呼吸困難、蕁麻疹或瘙癢等；快速大劑量靜脈滴注后，可能出現(xiàn)“紅人綜合征”，嚴(yán)重時會出現(xiàn)低血壓，甚至引起心肌抑制、心臟停搏、呼吸衰竭導(dǎo)致死亡。本文2例患者再出現(xiàn)低血壓時，沒有其它系統(tǒng)過敏表現(xiàn)，血液檢查IgE不高，末梢血嗜酸細(xì)胞無增多，因此均排除過敏引起的低血壓。國外一項動物實(shí)驗報道萬古霉素的心肌抑制作用具有藥物劑量依賴性，每公斤體重給藥量越多越易導(dǎo)致心血管抑制。萬古霉素主要通過腎小球濾過排出，該病人腎小球濾過率為10ml/min，藥物半衰期延長，連續(xù)給藥后會使藥物血液濃度逐漸增加，在原有心功能不全的基礎(chǔ)上引起心肌抑制，心肌收縮力下降，可能導(dǎo)致低血壓的發(fā)生率增加，2例患者均在靜脈滴注

9、萬古霉素后出現(xiàn)低血壓，最低為80/43mmHg，排除其它原因，考慮低血壓為萬古霉素不良反應(yīng)，停藥并予對癥治療后患者血壓可回升，后再次出現(xiàn)低血壓，考慮可能與透析治療脫水使血液濃縮，血內(nèi)藥物濃度一過性升高，引起中毒反跳。搜索國內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)，萬古霉素致低血壓不良反應(yīng)報道罕見，閏正華等曾報道一例給藥30min后患者出現(xiàn)低血壓、呼吸衰竭，搶救無效死亡。萬古霉素引起上述不良反應(yīng)的機(jī)制可能與神經(jīng)肌肉接頭阻滯有關(guān)，給藥劑量不同、個體神經(jīng)肌肉接頭敏感性不同等對全身不同部位的肌肉產(chǎn)生的阻滯作用亦不同，這兩例患者阻滯順序表現(xiàn)為骨骼肌>膈肌>心肌，首先表現(xiàn)在骨骼肌上，表現(xiàn)為肌肉無力、甚至癱瘓，隨著用藥時間的

10、延長、血藥濃度的增加，才出現(xiàn)呼吸肌、心肌抑制表現(xiàn)，從而導(dǎo)致患者呼吸衰竭、頑固性低血壓。觀察發(fā)現(xiàn)在使用萬古霉素后，監(jiān)測患者肌鈣蛋白進(jìn)行性升高，考慮萬古霉素引起組胺的釋放增加，組胺作用于心臟交感神經(jīng)引起心絞痛樣作用導(dǎo)致心肌損傷，病例2患者在出現(xiàn)低血壓期間，血高敏肌鈣蛋白T 給藥前為0.194 ug/L，給藥3天為 0.202 ug/L，給藥7天為 0.397 ug/L，進(jìn)行性升高，因此，在應(yīng)用萬古霉素期間，能否通過定期監(jiān)測患者高敏肌鈣蛋白以評估其心肌抑制情況尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。有研究報道，應(yīng)用萬古霉素時，一旦出現(xiàn)骨骼肌、呼吸肌、心肌抑制表

11、現(xiàn)，應(yīng)立即停藥，并采取對癥治療措施，措施包括：1.血液灌流清除體內(nèi)殘余藥物，降低血藥濃度。2.較小劑量（1mg/kg或1mg/kg以下）的地塞米松能明顯地延緩神經(jīng)肌肉接頭和肌疲勞，增加肌耐力，提高血管平滑肌對去甲腎上腺素的敏感性，使血液加速，為神經(jīng)肌肉接頭提供充足的氧和能源物質(zhì)，從而起到延緩疲勞的作用。3.葡萄糖酸鈣靜推治療，曾有研究報道神經(jīng)肌肉接頭阻滯引起的心肌抑制、頑固性低血壓，予葡萄糖酸鈣靜注可使部份病例恢復(fù)。本文2例患者給藥3天后出現(xiàn)全身肌肉酸痛，不能耐受，影響睡眠，伴乏力，無肢體麻木、刺痛，考慮為萬古霉素的原因。但是，查閱萬古霉素說明書，并未記載有全身疼痛，但是，國外有作者報道萬古霉

12、素引起腹痛、雙膝關(guān)節(jié)疼痛伴瘀斑的病例。曾有一例報道，患者首次給藥后出現(xiàn)乏力、大汗淋漓、頭暈，可自行緩解，4天后出現(xiàn)全身劇烈疼痛，停藥3天后疼痛癥狀緩解。病例2患者訴全身疼痛，透析加血液灌流治療可減輕，可能與血液灌流部分清除萬古霉素使其血藥濃度降低有關(guān)，目前有關(guān)萬古霉素引起全身疼痛的機(jī)理尚不清楚。萬古霉素是中分子量(1448u)的抗生素,與蛋白結(jié)合率約為55%, 90%以原形從腎臟排出,腎功能不全時半衰期明顯延長,常規(guī)血液透析時萬古霉素的清除較差,故認(rèn)為血液透析并不能清除萬古霉素。因此，血液透析患者在使用萬古霉素時，無論是劑量和注射頻度都應(yīng)該進(jìn)行調(diào)整，但是，目前尚未有血液透析患者在使用萬古霉素時

13、的權(quán)威指導(dǎo)意見。筆者認(rèn)為，可以參照腹膜透析患者，即將使用頻度延長到每3-7天一次，劑量根據(jù)患者參與腎功能情況及體表面積，一般0.5-1.0g/次。隨著透析患者人群數(shù)量增加，萬古霉素在這類人群中的應(yīng)用將越來越多。臨床應(yīng)根據(jù)這些患者體型、體重、殘余腎功能及透析治療方式，減少藥物用量，或延長給藥時間。致死性低血壓、全身疼痛等少見不良反應(yīng)應(yīng)該引起臨床醫(yī)生的重視，一旦出現(xiàn)應(yīng)立即停止用藥，及時采取血液灌流加高流量透析治療措施，也可以試用葡萄糖酸鈣靜脈注射。筆者強(qiáng)烈建議有條件最好能夠監(jiān)測其血藥濃度，從而更加安全、合理的指導(dǎo)該藥物臨床應(yīng)用?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1 陳春林, 張仲達(dá). 在體女性盆腔動脈血管網(wǎng)數(shù)字化三維模

14、型構(gòu)建方法及意義J. 中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志. 2 徐玉靜,歐陽振波,劉萍,陳春林. 磁共振成像在子宮肌瘤動脈栓塞術(shù)中的應(yīng)用價值J. 中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志. 2011(04) 3 方馳華,蘇仲和. 數(shù)字醫(yī)學(xué)技術(shù)在胰腺腫瘤診斷和可切除性評估中的研究J. 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志. 2010(10) 4 歐陽振波,劉萍,余艷紅. 女性骨盆研究進(jìn)展及意義J. 中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志. 5 劉萍,余艷紅,陳春林,歐陽振波,宋小磊,王宏琢,昌仁民,王建平. CT掃描計算機(jī)三維重建女性骨盆的研究方法和應(yīng)用J. 中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志. 2010(01) 6 歐陽振波,張仲達(dá),劉萍,陳春林,唐雷,李澤宇,黃睿,鐘光明

15、,梁波,全顯躍,劉暢,鐘世鎮(zhèn). 宮頸癌子宮動脈血管網(wǎng)模型的構(gòu)建及其三維可視化研究J. 中國臨床解剖學(xué)雜志. 2009(06) 7 吳龍,周義軍,高勁松,孫建永,李玉飛,馬俊,金科. 女性盆腔的MRI三維重建J. 第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報. 2009(12) 8 張紹祥. 數(shù)字化人體與數(shù)字醫(yī)學(xué)的研究概況及發(fā)展趨勢J. 第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報. 9 高成杰, 張仲達(dá),裴強(qiáng),徐達(dá)傳. 成人盆腔血管多層螺旋CT三維重建初步研究J. 中國臨床解剖學(xué)雜志. 2006(01) 10 單錦露,張紹祥,劉正津,譚立文,林支付,唐澤圣. 中國數(shù)字化可視人女性盆腔的計算機(jī)三維重建J. 解剖學(xué)雜志. 2005(03) 11 續(xù)靖寧,鄧曉紅. 子癇前期患者血清游離脂肪酸濃度測定的臨床意義J. 右江醫(yī)學(xué). 2009(02) 12 劉增佑,朱艷賓,王淼,崔艷雙, 張仲達(dá),胡群英. 巨噬細(xì)胞集落刺激因子與妊娠期高血壓疾病相關(guān)性的初步探討J. 中國婦幼保健. 2010(31) 13 佟艷,張晶,錢榮華,李蕊. 血清鈣水平與妊娠期高血壓疾病的關(guān)系分析J. 河北醫(yī)藥. http:/www.xtd- 14 林麗珍,楊茵. 妊娠期高血壓疾病的臨床預(yù)測研究進(jìn)展J. 中國優(yōu)生與遺傳雜志. 2010(11) 15 狄海紅. 妊娠期高血壓疾病子癇前期對胎兒的影響J. 臨床醫(yī)學(xué). 2011(09) 16 張仲達(dá),楊彥,楊偉文. 可溶性細(xì)胞