注射用替加環(huán)素說(shuō)明書(shū)

1、注射用替加環(huán)素注射用替加環(huán)素，適應(yīng)癥為本品適用于 18歲以上患者 在下列情況下由特定細(xì)菌的敏感菌株所致感染的治療：1. 社區(qū)獲得性肺炎2. 復(fù)雜性皮膚軟組織感染一一大腸埃希菌、糞腸球菌（僅限于萬(wàn)古霉素敏感菌株）、金黃色葡萄球菌（甲氧西林敏感及耐藥菌株）、無(wú)乳鏈球菌、咽峽炎鏈球菌族（包括咽峽炎 鏈球菌、中間型鏈球菌和S. constellatus ）、化膿性鏈球菌和脆弱擬桿菌等所致者。3. 復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染 一一弗勞地檸檬酸桿菌、陰溝腸桿菌、大腸埃希菌、產(chǎn)酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、糞腸球菌（僅限于萬(wàn)古霉素敏感菌株）、金黃色葡萄球菌（僅限于甲氧西林敏感菌株）、咽峽炎鏈球菌族（包括咽峽炎鏈球菌、中間

2、型鏈球菌和 S. constellatus ）、脆弱擬桿菌、多形擬桿菌、單形擬桿菌、普通擬桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌和微小消化鏈球菌等所致者。為了分離、鑒定病原菌并明確其對(duì)替加環(huán)素的敏感性，應(yīng)該留取合適標(biāo)本進(jìn)行細(xì)菌學(xué)檢測(cè)。在尚未獲知這些試驗(yàn)結(jié)果之前，可采用本品作為經(jīng)驗(yàn)性單藥治療。為了減少耐藥細(xì)菌的出現(xiàn)并維持本品及其他抗菌藥物的有效性，本品應(yīng)該僅用于治療確診或高度懷疑細(xì)菌所致的感染。一旦獲知培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果，應(yīng)該據(jù)之選擇或調(diào)整抗菌藥物治療。缺乏此類(lèi)資料時(shí)，可根據(jù)當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)和敏感性模式選用經(jīng)驗(yàn)性治療藥物。警示語(yǔ)在3、4期臨床試驗(yàn)中觀察到，使用替加環(huán)素治療的患者比對(duì)照組患者的全因死亡率增加。增加的原因尚

3、未明確。但在治療選擇時(shí)應(yīng)考慮全因死亡率的增加。已有替加環(huán)素的過(guò)敏反應(yīng)/類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)的報(bào)告，并且可能威脅生命。已知四環(huán)素過(guò)敏的患者使用時(shí)應(yīng)慎重。已有使用替加環(huán)素后出現(xiàn)肝功能障礙和肝衰竭的報(bào)告。呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的患者使用替加環(huán)素后觀察到較低治愈率和更高死亡率。已有使用替加環(huán)素后出現(xiàn)胰腺炎，包括死亡的報(bào)告。如果使用替加環(huán)素后懷疑引發(fā)胰腺炎，應(yīng)考慮停止給予替加環(huán)素。給予懷孕婦女替加環(huán)素可能會(huì)導(dǎo)致胎兒受損。在牙齒發(fā)育階段，替加環(huán)素的使用可能導(dǎo)致永久性牙齒變色。艱難梭菌相關(guān)性腹瀉：當(dāng)出現(xiàn)腹瀉應(yīng)進(jìn)行評(píng)估。成份本品主要成份為替加環(huán)素，其化學(xué)名稱(chēng)為：（4S , 4aS , 5aR , 12aS）-9-（2-叔丁基

4、氨基乙酰氨基 ）-4 , 7-雙二甲氨基-1 , 4, 4a , 5,5a , 6,11 , 12a- AM -3 ,10, 12 , 12a-四羥基-1 , 11-二氧代-2-并四苯甲酰胺其結(jié)構(gòu)式為:分子式：C29H39N5O8分子量：585.65性狀本品為橙色凍干塊狀物或粉末。適應(yīng)癥本品適用于18歲以上患者在下列情況下由特定細(xì)菌的敏感菌株所致感染的治療：復(fù)雜性皮膚軟組織感染一一大腸埃希菌、糞腸球菌（僅限于萬(wàn)古霉素敏感菌株）、金黃色葡 萄球菌（甲氧西林敏感及耐藥菌株）、無(wú)乳鏈球菌、咽峽炎鏈球菌族（包括咽峽炎鏈球菌、中間型鏈球菌和 S. constellatus ）、化膿性鏈球菌和脆弱擬桿菌等

5、所致者。復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染一一弗勞地檸檬酸桿菌、陰溝腸桿菌、大腸埃希菌、產(chǎn)酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、糞腸球菌（僅限于萬(wàn)古霉素敏感菌株）、金黃色葡萄球菌（僅限于甲氧西林敏感 菌株）、咽峽炎鏈球菌族（包括咽峽炎鏈球菌、中間型鏈球菌和S. constellatus ）、脆弱擬桿菌、多形擬桿菌、單形擬桿菌、普通擬桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌和微小消化鏈球菌等所致者。為了分離、鑒定病原菌并明確其對(duì)替加環(huán)素的敏感性，應(yīng)該留取合適標(biāo)本進(jìn)行細(xì)菌學(xué)檢測(cè)。 在尚未獲知這些試驗(yàn)結(jié)果之前，可采用本品作為經(jīng)驗(yàn)性單藥治療。為了減少耐藥細(xì)菌的出現(xiàn)并維持本品及其他抗菌藥物的有效性，本品應(yīng)該僅用于治療確診或高度懷疑細(xì)菌所致的感染。一旦獲知

6、培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果，應(yīng)該據(jù)之選擇或調(diào)整抗菌藥物治 療。缺乏此類(lèi)資料時(shí)，可根據(jù)當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)和敏感性模式選用經(jīng)驗(yàn)性治療藥物。規(guī)格50mg用法用量替加環(huán)素的推薦給藥方案為首劑100 mg，然后，每12小時(shí)50 mg。替加環(huán)素的靜脈輸注（IV）時(shí)間應(yīng)該每12小時(shí)給藥一次，每次約3060 min。本品治療復(fù)雜性皮膚軟組織感染或復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染的推薦療程為514天。治療療程應(yīng)該根據(jù)感染的嚴(yán)重程度及部位、患者的臨床和細(xì)菌學(xué)進(jìn)展情況而定。本品無(wú)需根據(jù)年齡、性別或種族調(diào)整劑量。（見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué)-特殊人群和注意事項(xiàng)-老年患者中的應(yīng)用）腎功能損傷患者用藥腎功能損傷或接受血液透析患者無(wú)需調(diào)整替加環(huán)素的劑量。（見(jiàn)藥代動(dòng)力

7、學(xué)-特殊人群-腎功能損傷患者）。肝功能損傷患者用藥輕至中度肝功能損傷（Child Pugh分級(jí)A和B級(jí)）患者無(wú)需調(diào)整劑量。根據(jù)重度肝功能損 傷患者（Child Pugh分級(jí)C級(jí)）的藥代動(dòng)力學(xué)特征，替加環(huán)素的劑量應(yīng)調(diào)整為100mg，然后每12小時(shí)25mg維持。重度肝功能損傷患者應(yīng)慎用本品并監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)。（見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué)-特殊人群-肝功能損傷患者和注意事項(xiàng)-肝功能損傷患者用藥）兒童用藥本品在年齡低于18周歲的兒科患者中的療效及安全性尚不明確。（見(jiàn)注意事項(xiàng)-警告）因此本品不推薦用于年齡低于18周歲的患者。藥品配制與處理每瓶本品應(yīng)該采用 5.3 ml 0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液溶解，溶解后的

8、替加環(huán)素 溶液濃度為10 mg/ml。（注意：每瓶超量 6%，因此5 ml溶液相當(dāng)于50 mg藥物。）輕晃 藥瓶直至藥物溶解。立刻從藥瓶中抽取5 ml溶液加入含100 ml液體的靜脈輸液袋中（100mg劑量溶解2瓶，50 mg劑量溶解1瓶）。靜脈輸液袋中藥物的最高濃度為1 mg/ml。溶解后的溶液呈黃色或橙色，顏色變化的溶液應(yīng)丟棄不用。注射用藥物在給藥之前應(yīng)該肉眼檢查是否存在顆粒物和變色（如綠色或黑色）。本品可以在注射溶液包裝袋中室溫保存達(dá)6小時(shí)，或28C （36。46 F）冷藏達(dá)24小時(shí)。本品應(yīng)該經(jīng)專(zhuān)用輸液管線或 Y型管線靜脈給藥。如果同一輸液管線繼續(xù)用于輸注多種藥物， 應(yīng)該在輸注本品前后應(yīng)

9、用 0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液灌洗管線。經(jīng)此普通管線 給藥應(yīng)該采用與替加環(huán)素及其它任何藥物相容的注射溶液。相容性相容的靜脈輸注溶液包括0.9%氯化鈉注射液（USP ）、5%葡萄糖注射液（USP ）和乳酸林格氏注射液（USP ）。當(dāng)使用0.9%氯化鈉注射液（USP ）或5%葡萄糖注射液（USP ）通過(guò)Y型管給藥時(shí)，本品 與下列藥物或稀釋液相容：阿米卡星、多巴酚丁胺、鹽酸多巴胺、慶大霉素、氟哌啶醇、孚L 酸林格氏溶液、鹽酸利多卡因、甲氧氯普胺、嗎啡、去甲腎上腺素、哌拉西林/三唑巴坦(EDTA 制劑)、氯化鉀、異丙酚、鹽酸雷尼替丁、茶堿和妥布霉素。不相容性下列藥物不應(yīng)通過(guò)同一 Y型管與替

10、加環(huán)素同時(shí)給藥：兩性霉素B、兩性霉素B脂質(zhì)體復(fù)合物、地西泮、艾美拉唑和奧美拉唑。不良反應(yīng)臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)由于臨床研究是在各種條件下進(jìn)行的，一種藥物臨床研究所觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能直接與另一種藥物臨床研究所觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行比較，而且也不能反映實(shí)際的不良反應(yīng)發(fā)生率。在多個(gè)臨床研究中，共有 2514例患者接受了替加環(huán)素治療，其中7%患者因治療中出現(xiàn)不良反應(yīng)而中止替加環(huán)素治療，而所有對(duì)照組患者中6%因治療中出現(xiàn)不良反應(yīng)而中止治療。表1所列為到療效檢驗(yàn)訪視為止，治療中出現(xiàn)的發(fā)生率 2%的不良反應(yīng)的發(fā)生率。表1.到療效檢驗(yàn)訪視為止，臨床研究接受治療的患者中不良反應(yīng)的發(fā)生率() ( 2%)ikI*

11、 肖Itpiwf.|l|-itMSB.a. 萬(wàn)古霉素/氨曲南、亞胺培南/西司他丁、左氧氟沙星和利奈唑胺。b. 替加環(huán)素治療組患者的LFT異常情況更常見(jiàn)于治療期后，而對(duì)照組患者更常見(jiàn)于治療中。對(duì)全部13個(gè)設(shè)有對(duì)照組的III期和期臨床研究進(jìn)行分析，接受替加環(huán)素治療的患者死亡率為4.0% (150/3788 )，接受對(duì)照抗生素的死亡率為3.0% (110/3646)。在對(duì)這些研究的匯總分析中，基于按研究權(quán)重分層的隨機(jī)效應(yīng)模型，替加環(huán)素和對(duì)照藥物之間校正后的全因死亡率風(fēng)險(xiǎn)差異為 0.6% (95% CI 0.1, 1.2)(見(jiàn)表2)。導(dǎo)致這種不平衡的原因未明，一般而 言，死亡是感染或基礎(chǔ)疾病的惡化或并

12、發(fā)癥的結(jié)果。OH V 7IIIH1 4q 丫3d廖*審n I MiCAPit11 mW?取上U J 4|MAPHlT*UL?41 11412 J釈1 1411?t# |iMI!*12 1 Ittl1I1JDu1 ?|i aENX1； J11*304斗斗l訐也ItMb |l Wb 4i t 嚴(yán)CAP =社區(qū)獲得性肺炎；clAI =復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染；cSSSI =復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染； HAP =醫(yī)院獲得性肺炎；VAP =呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎；RP=耐藥菌；DFI=糖尿病足感染。*替加環(huán)素治療組和對(duì)照藥治療組中患者死亡百分比的差異。采用不伴有連續(xù)性校正的正態(tài) 近似法計(jì)算各種感染類(lèi)型的95%CI。

13、*校正的總體（基于按研究權(quán)重分層的隨機(jī)效應(yīng)模型）風(fēng)險(xiǎn)差異及相應(yīng)95%CI。a這些為醫(yī)院獲得性肺炎（HAP ）人群中的亞組。注：臨床試驗(yàn)包括 300、305、900（ cSSSI），301、306、315、316、400（ cIAI），308 和313 （ CAP），311 （ HAP），307在甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌（MRSA ）或萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌（VRE ）感染患者中進(jìn)行的革蘭氏陽(yáng)性耐藥菌試驗(yàn)和319 （伴或不伴骨髓炎的糖尿病足感染）。在對(duì)照臨床研究中，替加環(huán)素治療組患者感染相關(guān)嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率較對(duì)照組高，分別為7%和6%。替加環(huán)素治療組膿毒血癥 /感染性休克嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率較

14、對(duì)照組高，分 別為2%和1%。因?yàn)橹委熃M間此亞組患者存在基線差異，所以結(jié)果與治療的關(guān)系不能明確。治療中出現(xiàn)的最常見(jiàn)不良反應(yīng)為惡心、嘔吐，通常發(fā)生于治療的第12天。大多數(shù)與替加環(huán)素和對(duì)照藥物相關(guān)的惡心及嘔吐的嚴(yán)重程度為輕至中度。替加環(huán)素治療組患者惡心的發(fā)生率為26% （輕度占17%，中度占8%，重度占1%），嘔吐的發(fā)生率為 18% （輕度占11% , 中度占6%，重度占1% ）。復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染（cSSSI ）患者中，替加環(huán)素治療組和萬(wàn)古霉素 /氨曲南治療 組惡心的發(fā)生率分別為 35%和9 %，嘔吐的發(fā)生率分別為 20%和4%。復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染（cIAI ）患者中，替加環(huán)素治療組和亞胺

15、培南/西司他丁治療組惡心的發(fā)生率分別為25%和21%，嘔吐的發(fā)生率分別為 20%和15%。社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎（CABP ）患者中，替加 環(huán)素治療組和左氧氟沙星治療組惡心的發(fā)生率分別為24%和8%，嘔吐的發(fā)生率分別為16% 和 6%。替加環(huán)素治療組與中止治療相關(guān)的最常見(jiàn)原因?yàn)閻盒模?%）和嘔吐（1% ）。對(duì)照組與中止治療相關(guān)的最常見(jiàn)不良事件為惡心（1% ）。下列不良反應(yīng)在接受替加環(huán)素治療的臨床試驗(yàn)患者中并不常見(jiàn)（2% ）:全身性不良事件：注射部位炎癥，注射部位疼痛，注射部位反應(yīng)，感染性休克，過(guò)敏反應(yīng)，寒戰(zhàn)，注射部位水腫，注射部位靜脈炎心血管系統(tǒng)：血栓性靜脈炎消化系統(tǒng)：食欲減退，黃疸，排便異常代

16、謝/營(yíng)養(yǎng)系統(tǒng)：肌酐水平升高，低鈣血癥，低血糖癥神經(jīng)系統(tǒng)：嗜睡特殊感覺(jué)：味覺(jué)倒錯(cuò)血液淋巴系統(tǒng)：部分凝血活酶時(shí)間（aPTT ）延長(zhǎng)，凝血酶原時(shí)間（PT）延長(zhǎng)，嗜酸性粒細(xì)胞增多，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR ）升高，血小板減少皮膚及其附屬結(jié)構(gòu)：瘙癢泌尿生殖系統(tǒng)：陰道念珠菌病，陰道炎，白帶過(guò)多上市后經(jīng)驗(yàn)下述為替加環(huán)素上市后使用過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，由于這些不良反應(yīng)屬于自發(fā)性報(bào)告，而且人群數(shù)量難以確定，所以不太可能可靠地評(píng)估它們的發(fā)生率，或者建立與藥物暴露的因果關(guān)系。?過(guò)敏反應(yīng)/類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)?急性胰腺炎? 肝臟膽汁瘀積和黃疸?嚴(yán)重皮膚反應(yīng)，包括 Steve ns-Joh nso n 綜合征禁忌禁忌、禁用于已知對(duì)

17、替加環(huán)素過(guò)敏的患者。注意事項(xiàng)A1警口全因死亡率III期和期臨床研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照藥組相比，替加環(huán)素組患者全因死亡率升高。在全部13個(gè)設(shè)有對(duì)照組的III期和W期臨床研究中，接受替加環(huán)素治療的患者死亡率為4.0%（150/3788 ），對(duì)照組的死亡率為 3.0% （110/3646）。在對(duì)這些研究的匯合分析中，基于按 研究權(quán)重分層的隨機(jī)效應(yīng)模型，替加環(huán)素和對(duì)照藥物之間校正后的全因死亡率風(fēng)險(xiǎn)差異為 0.6% （95% CI 0.1, 1.2）。導(dǎo)致這種升高的原因不明。選擇治療藥物時(shí)應(yīng)考慮到這種全因死 亡率的升高（見(jiàn)注意事項(xiàng)及不良反應(yīng)）。過(guò)敏反應(yīng)/類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)幾乎所有的抗菌藥物（包括替加環(huán)素）都曾報(bào)道有過(guò)

18、敏反應(yīng)/類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)，并且可危及生命。替加環(huán)素在結(jié)構(gòu)上與四環(huán)素類(lèi)抗生素相似，因此，四環(huán)素類(lèi)抗生素過(guò)敏的患者應(yīng)慎用替加環(huán)素。肝臟效應(yīng)在接受替加環(huán)素治療的患者中，可觀察到總膽紅素濃度、凝血酶原時(shí)間及轉(zhuǎn)氨酶類(lèi)升高的情況。有發(fā)生嚴(yán)重的肝功能障礙和肝衰竭的個(gè)案報(bào)道。其中的一些患者同時(shí)服用了多種藥物。應(yīng)監(jiān)測(cè)接受替加環(huán)素治療的肝功能檢查異常的患者，防止肝功能繼續(xù)惡化并評(píng)價(jià)替加環(huán)素治療的風(fēng)險(xiǎn)和利益。這些不良事件可能在停藥后發(fā)生。治療呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎時(shí)出現(xiàn)死亡率不平衡及低治愈率一項(xiàng)醫(yī)院獲得性肺炎患者的研究未能證明替加環(huán)素的有效性。該研究中，患者被隨機(jī)分配進(jìn)入替加環(huán)素組（首劑 100mg，然后每12小時(shí)50mg ）

19、或?qū)φ账幗M。此外，患者被允許接受 特定的輔助療法。接受替加環(huán)素治療的呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎患者亞組與對(duì)照藥組相比，治愈率較低（臨床可評(píng)價(jià)人群 47.9%比70.1% ）而死亡率較高（25/131 19.1% 比15/122 12.3%）。 特別是呼吸機(jī)相關(guān)肺炎及基線有菌血癥的患者接受替加環(huán)素治療后死亡率高于對(duì)照組，分別為 9/18 （ 50.0% ）及 1/13 （ 7.7% ）。胰腺炎已有與替加環(huán)素給藥相關(guān)的急性胰腺炎，包括致死性病例的報(bào)道。對(duì)服用替加環(huán)素并出現(xiàn)提示急性胰腺炎的臨床癥狀、指征或?qū)嶒?yàn)室檢測(cè)指標(biāo)異常的患者需考慮診斷為急性胰腺炎。在無(wú)已知胰腺炎危險(xiǎn)因素的患者中已有相關(guān)病例報(bào)導(dǎo)。患者通常在

20、停用替加環(huán)素后癥狀改善。對(duì)懷疑出現(xiàn)胰腺炎的患者應(yīng)考慮停止替加環(huán)素治療。懷孕期使用妊娠婦女應(yīng)用本品時(shí)可導(dǎo)致胎兒受到傷害。如果患者在應(yīng)用替加環(huán)素期間妊娠，應(yīng)該告知患者其對(duì)胎兒的潛在危害。 動(dòng)物研究結(jié)果提示，替加環(huán)素可透過(guò)胎盤(pán)在胎兒組織中被發(fā)現(xiàn)。替加環(huán)素可致胎鼠和胎兔體重減輕（合并相應(yīng)的骨化延遲）、家兔死胎。牙齒發(fā)育在牙齒發(fā)育期間（妊娠后半期、嬰兒期以及8歲以下兒童期）使用本品可導(dǎo)致牙齒永久性變色（黃色-灰色-棕色）。大鼠研究結(jié)果顯示替加環(huán)素可致骨骼變色。因此，在牙齒發(fā)育期 間，除非其它藥物無(wú)效或禁忌使用，否則不應(yīng)使用本品。艱難梭菌相關(guān)性腹瀉幾乎所有的抗生素使用中均有發(fā)生艱難梭菌相關(guān)性腹瀉（CDAD

21、 ）的報(bào)道，包括替加環(huán)素。嚴(yán)重程度從輕度腹瀉到危及生命的結(jié)腸炎?？股刂委煏?huì)改變腸道正常菌群，導(dǎo)致艱難梭菌的過(guò)度繁殖。艱難梭菌產(chǎn)生毒素 A和B，這些毒素導(dǎo)致了 CDAD的發(fā)生發(fā)展。艱難梭菌高產(chǎn)毒菌株導(dǎo)致 發(fā)病率和病死率的升高，用抗生素治療這些感染常常難以治愈，故可能需要接受結(jié)腸切除術(shù)。在接受抗生素治療后發(fā)生腹瀉的患者，應(yīng)該考慮有CDAD的可能。因有報(bào)道 CDAD發(fā)生在抗生素使用后兩個(gè)多月，故應(yīng)仔細(xì)了解病史。如果懷疑或確證是 CDAD，正在使用的但不能直接抑制艱難梭菌的抗生素要停用。根據(jù)臨 床指征，適當(dāng)?shù)匮a(bǔ)充液體、電解質(zhì)和蛋白質(zhì)，使用抗生素治療艱難梭菌并且進(jìn)行外科評(píng)估。2. 一般注意事項(xiàng)腸穿孔當(dāng)

22、考慮單用本品治療臨床明顯可見(jiàn)的腸穿孔繼發(fā)的復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染（clAI）時(shí)，應(yīng)該謹(jǐn)慎。在clAI臨床研究中（n=1642），6名接受替加環(huán)素治療的患者和2名接受亞胺培南/西司他丁治療的患者出現(xiàn)腸穿孔， 并發(fā)生膿毒血癥/感染性休克。6名接受替加環(huán)素的患者 APACHE II評(píng)分（中位數(shù)=13 ）較2名接受亞胺培南/西司他丁的患者（APACHE II評(píng)分為4和6） 高。由于兩治療組間基線 APACHE II評(píng)分存在差異，且總體病例數(shù)少，此結(jié)果與治療的關(guān) 系尚未確證。四環(huán)素類(lèi)藥物效應(yīng)替加環(huán)素在結(jié)構(gòu)上與四環(huán)素類(lèi)抗生素相似，可能存在相似的不良反應(yīng)。此類(lèi)不良反應(yīng)包括：光敏感性、假性腦瘤、胰腺炎以及抑制蛋白合

23、成作用（后者導(dǎo)致BUN升高、氮質(zhì)血癥、酸中毒和高磷酸鹽血癥）。和四環(huán)素類(lèi)藥物一樣，替加環(huán)素使用中報(bào)道有胰腺炎的發(fā)生。二重感染與其他抗生素類(lèi)制劑相似，本品的使用可導(dǎo)致不敏感微生物的過(guò)度生長(zhǎng)，包括真菌。治療期間應(yīng)該密切監(jiān)測(cè)患者病情變化。如果出現(xiàn)二重感染，則應(yīng)該采取適當(dāng)措施。耐藥菌的發(fā)展在未確診或高度懷疑細(xì)菌感染情況下，處方本品不僅不會(huì)使患者獲益，還會(huì)增加耐藥菌出現(xiàn)的危險(xiǎn)性。3. 患者須知應(yīng)該告知患者，包括本品在內(nèi)的抗菌藥物應(yīng)該僅用于治療細(xì)菌感染。不能用于治療病毒感染（如普通感冒）。當(dāng)采用本品治療細(xì)菌感染時(shí)，應(yīng)該告知患者，盡管療程早期通?？筛杏X(jué)病 情好轉(zhuǎn)，但藥物應(yīng)該繼續(xù)使用。遺漏給藥或未完成全部治療

24、過(guò)程可導(dǎo)致：（1）降低及時(shí)治療的有效性；（2）增加細(xì)菌出現(xiàn)耐藥的可能性，使得將來(lái)不能應(yīng)用本品或其他抗菌藥物治療。腹瀉是由抗生素引起的常見(jiàn)問(wèn)題，通常在停用抗生素后中止。 有時(shí)在開(kāi)始接受抗生素治療后，甚至在最后一劑抗生素后的兩個(gè)月或數(shù)月，患者會(huì)有水樣便和血便（有或沒(méi)有胃痙攣和發(fā) 熱）。如果發(fā)生，患者應(yīng)該盡快告知醫(yī)生。孕婦及哺乳期婦女用藥致畸效應(yīng)一一妊娠分級(jí)D級(jí)妊娠婦女服用替加環(huán)素可能引起胎兒毒性。替加環(huán)素對(duì)大鼠或家兔無(wú)致畸作用。臨床前安全性研究發(fā)現(xiàn)，14C標(biāo)記的替加環(huán)素能通過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒組織，包括胎兒骨骼結(jié)構(gòu)。以AUC計(jì)算，大鼠和家兔的替加環(huán)素暴露量分別處于5倍和1倍于人每日劑量與胎鼠或胎兔體重的

25、輕度減輕以及未成年動(dòng)物骨骼異常（骨化延遲）相關(guān)。家兔暴露于等同于人類(lèi)劑量的母體毒性劑量時(shí)，死胎的發(fā)生率增加。尚未有在妊娠婦女中進(jìn)行關(guān)于替加環(huán)素的、足夠的、對(duì)照良好的研究。 本品只有在對(duì)胎兒的潛在利益超過(guò)潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才可考慮在妊娠期間使用。哺乳期婦女應(yīng)用14C標(biāo)記的替加環(huán)素進(jìn)行動(dòng)物研究，結(jié)果提示替加環(huán)素易于經(jīng)泌乳大鼠的乳汁分泌。替加環(huán)素口服生物利用度有限，與此一致的是，哺乳小狗經(jīng)母乳喂養(yǎng)獲得的替加環(huán)素全身暴 露量微乎其微。尚不清楚本品是否經(jīng)人乳分泌。因?yàn)樵S多藥物經(jīng)人乳分泌，所以本品應(yīng)用于乳母時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。兒童用藥18歲以下患者的療效及安全性尚不明確。因此，不推薦用于18歲以下患者。老年用藥在III期臨

26、床試驗(yàn)共2514名接受本品治療的患者中，65歲及以上共664名，75歲及以上共288名。這些老年患者在總體安全性或療效上與年輕患者相比無(wú)意料之外的差異， 但不能除外一些老年患者更容易出現(xiàn)不良事件。藥物相互作用在藥物相互作用研究中，同時(shí)給予健康受試者本品（首劑100 mg，然后每12小時(shí)50mg ）和地高辛（首劑 0.5 mg繼之0.25 mg 口服，每24小時(shí)一次）。替加環(huán)素能使地高辛 的Cmax輕度降低13%，但對(duì)地高辛的AUC或清除率并無(wú)影響。 以ECG間期改變作為衡 量標(biāo)準(zhǔn)，Cmax的輕度改變并未影響地高辛的穩(wěn)態(tài)藥效學(xué)效應(yīng)。另外，地高辛不影響替加 環(huán)素的藥代動(dòng)力學(xué)特性。因此，本品與地高辛

27、合用時(shí)兩者均無(wú)需調(diào)整劑量。健康受試者同時(shí)應(yīng)用本品（首劑100 mg，然后每12小時(shí)50 mg ）和華法令（25 mg單劑）可導(dǎo)致R-華法令和S-華法令的清除率分別減少 40%和23% , Cmax分別升高38%和43%， AUC分別增加68%和29%。替加環(huán)素未顯著改變?nèi)A法令對(duì)INR的影響。另外，華法令未對(duì)替加環(huán)素的藥代動(dòng)力學(xué)特性造成影響。然而，替加環(huán)素與華法令同用時(shí)應(yīng)該監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間或其他合適的抗凝試驗(yàn)。（見(jiàn)藥物相互作用）人肝微粒體體外研究結(jié)果提示，替加環(huán)素不抑制下列6種細(xì)胞色素P450（CYP ）亞型所介導(dǎo)的代謝過(guò)程：1A2、2C8、2C9、2C19、2D6和3A4。因此預(yù)期替加環(huán)素不會(huì)

28、改變需經(jīng)上 述代謝酶代謝的藥物的代謝過(guò)程。另外，因?yàn)樘婕迎h(huán)素的代謝并不廣泛，預(yù)期那些抑制或誘導(dǎo)這些CYP450亞型活性的藥物不會(huì)影響本品的清除率?？咕幬锱c口服避孕藥同時(shí)使用可導(dǎo)致口服避孕藥作用降低。藥物過(guò)量替加環(huán)素過(guò)量尚無(wú)特殊治療措施。單劑量靜脈給予健康志愿者替加環(huán)素300mg（ 60min以上）可導(dǎo)致惡心和嘔吐的發(fā)生率增加。在小鼠中進(jìn)行的單劑量靜脈給藥毒性研究結(jié)果顯示，雄性小鼠的估計(jì)半數(shù)致死量（LD50）為124mg/kg，雌性小鼠的LD50為98mg/kg。兩種性 別大鼠的LD50均為106mg/kg。血液透析不能顯著清除替加環(huán)素。臨床試驗(yàn)復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染二項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、活性藥物對(duì)照、國(guó)

29、際多中心臨床研究（研究301和研究306 ）比較了本品（首劑IV 100mg，繼之50mg q12h ）和亞胺培南/西司他?。?IV 500mg q6h ）治療成人 復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染（clAI）的療效和安全性，療程 514天。入選研究的是診斷闌尾炎、膽 囊炎、憩室炎、胃/十二指腸穿孔、腹腔內(nèi)膿腫、小腸穿孔及腹膜炎等的復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染 患者。主要療效終點(diǎn)為 TOC訪視時(shí)微生物學(xué)可評(píng)價(jià)（ME ）患者和微生物學(xué)校正的意愿治 療（m-mITT ）患者的臨床療效。見(jiàn)表 3。TOC訪視時(shí)微生物學(xué)可評(píng)價(jià)患者按病原菌分類(lèi)的 臨床治愈率見(jiàn)表4。豊削mi1*Mt!血密毋盟7滯勿ML2*2 aTTT理冊(cè)ft 兩WZ

30、 W1予n鼻卄貳事乜* 鼻咄4問(wèn)*璋I, M:14 PC|LW肆l-BOtfri-vi41 ! ： d|UhUfAb I i| 曙 flT3Rm曹貝Ji劌齊ir|M E ” i 亦 1Bi jUlWHiTTJI-hMKHViM耳lHirqwii- 環(huán)14 Bid.斗譚們運(yùn)Ar陽(yáng)呻RUlMlih ARt 桿 idAM 曾 If BEHllW. j aE I EA 4 叮R-CM 昌 * 忡報(bào)告為 敏感”則提示，如果抗菌化合物達(dá)到通?？梢赃_(dá)到的濃度，那么病原菌很可能被抑制。報(bào)告為 中間”則提示結(jié)果可疑，如果微生物對(duì)替代藥物、臨床可得藥物不夠敏感，那么應(yīng)該 重復(fù)檢測(cè)。此分類(lèi)意味著在藥物生理性濃集的身

31、體部位或在可以高劑量使用藥物的情況下， 此類(lèi)藥物具有臨床適用性。此分類(lèi)也提供了一個(gè)緩沖地帶，以免因細(xì)小的未能控制的技術(shù)因素導(dǎo)致判讀時(shí)出現(xiàn)大的偏差。報(bào)告為耐藥”則提示，即使抗菌化合物達(dá)到通?？梢赃_(dá)到的濃度也不足以抑制病原菌，此時(shí)應(yīng)該選用其他治療藥物。質(zhì)量控制與其他藥敏試驗(yàn)技術(shù)相似，為了控制實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化操作的技術(shù)層次， 需要采用實(shí)驗(yàn)室對(duì)照菌 株。標(biāo)準(zhǔn)替加環(huán)素粉末應(yīng)能提供表 6所示的MIC值。采用15 替加環(huán)素紙片的擴(kuò)散技術(shù) 應(yīng)該達(dá)到表6所示的標(biāo)準(zhǔn)。I#* E 1z1 i星 HI Ct Cl h 嶺.!ATn皐”Wf# A TEC 空町a(chǎn) CM 3RM9 IM 292“ *.1W JWliJf4I*

32、4 UI!，?!1鼻 EC614y寥世腳 尊 ATEC耳Mlas-j賢iWT- H畀忖咸啤F 朋毒理研究：重復(fù)給藥毒性:在2周研究中，以AUC計(jì)算，分別給予大鼠和狗 8倍和10倍于人每日劑量的替加環(huán)素暴 露量時(shí)，可出現(xiàn)與骨髓抑制相關(guān)的紅細(xì)胞、網(wǎng)狀細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板減少。在2周的給藥之后，這些改變呈可逆性。給予大鼠替加環(huán)素之后未觀察到光敏感性證據(jù)。遺傳毒性：在一組測(cè)試（包括中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢（ CHO ）細(xì)胞體外染色體畸變檢測(cè)、 CHO細(xì)胞（HGRPT 基因座）體外正向突變檢測(cè)、小鼠淋巴瘤細(xì)胞體外正向突變檢測(cè)以及體內(nèi)小鼠微核檢測(cè)）中,均未發(fā)現(xiàn)替加環(huán)素具有致突變作用。生殖毒性：按照AUC計(jì)算，替加環(huán)素

33、的暴露劑量即便達(dá)到人類(lèi)每日劑量的5倍也不影響大鼠的交配或生育力，對(duì)雌性大鼠的卵巢或動(dòng)情周期也無(wú)藥物相關(guān)性影響。致癌性：未進(jìn)行動(dòng)物終生研究以評(píng)價(jià)替加環(huán)素的致癌性。其他：在臨床前研究中發(fā)現(xiàn)大量靜脈內(nèi)給予替加環(huán)素與組胺反應(yīng)有關(guān)。藥代動(dòng)力學(xué)根據(jù)臨床藥理學(xué)研究匯總資料，替加環(huán)素單劑和多劑靜脈給藥后的平均藥代動(dòng)力學(xué)參 數(shù)總結(jié)見(jiàn)表7。替加環(huán)素靜脈輸注時(shí)間大約 3060分鐘。R TE葉帑并阿蟲(chóng)|勺XPF電亶覽鼻K : W詢1耐一 * iX*!1m 04二 LA.lninw憶 FlAs?iMWK)1.分布根據(jù)臨床研究（0.11.0馮/mL ）觀察，替加環(huán)素的體外血清蛋白結(jié)合率范圍大約為71 %89 %。替加環(huán)素

34、的穩(wěn)態(tài)分布容積平均500700 L （79 L/kg ），提示替加環(huán)素組織分布廣泛，其分布超過(guò)其血清容積。33位健康志愿者接受替加環(huán)素首劑100 mg繼之50 mg q12h給藥之后，肺泡細(xì)胞中替加環(huán)素的AUC0-12h （134卩g /mL）比血清AUC0-12h高約78倍，上皮細(xì)胞襯液中替加環(huán)素的AUC0-12h （2.28 馮h/mL）比血清 AUC0-12h約高32%。10位健康受試者的皮膚水皰液中 替加環(huán)素的 AUC0-12h （1.61卩g h/mL）較血清 AUC0-12h約低26%。在單劑研究中，在接受切除組織的擇期手術(shù)或醫(yī)療操作之前給予受試者替加環(huán)素100 mg。與血清藥物濃

35、度相比， 替加環(huán)素給藥后 4 h膽囊（38倍，n=6）、肺（8.6倍，n=1）、結(jié)腸（2.1 倍，n=5）的藥物濃度較高，而滑液 （0.58倍，n=5）和骨骼（0.35倍，n=6）的藥物濃度較低。 多劑給藥后這些組織中的替加環(huán)素濃度尚未進(jìn)行研究。2代謝替加環(huán)素的代謝并不廣泛。應(yīng)用人肝微粒體、肝臟切片和肝細(xì)胞進(jìn)行替加環(huán)素體外研究，結(jié)果僅產(chǎn)生痕量代謝產(chǎn)物。在接受14C-替加環(huán)素的男性健康志愿者中，替加環(huán)素是尿液和糞便中發(fā)現(xiàn)的主要14C標(biāo)記物質(zhì)，但也可見(jiàn)葡萄糖醛酸苷、N-乙酰代謝產(chǎn)物和替加環(huán)素異構(gòu)體（每種成份均未超過(guò)給藥劑量的10% ）。3. 排泄14C-替加環(huán)素給藥后糞便和尿液中放射活性的總回收率結(jié)果提示，替加環(huán)素給藥劑量的59%通過(guò)膽道/糞便排泄消除，33%經(jīng)尿液排泄?？倓┝康?2%以替加環(huán)素原型經(jīng)尿液排泄。 總之，替加環(huán)素的主要消除途徑為替加環(huán)素原型及其代謝產(chǎn)物的膽道排泄。葡萄苷酸化和替加環(huán)素原型的腎臟排泄為次要途徑。4. 特殊人群肝功能損傷患者一項(xiàng)研究對(duì)10位輕度肝功能損傷患者（Child Pugh分級(jí)A級(jí)）、10位中度肝功能損傷患 者（Child Pugh分級(jí)B級(jí)）、5位重度肝功能損傷患者（Chil