抗甲狀腺藥物和肝損害

1、抗甲狀腺藥物與肝功能損害抗甲狀腺藥物與肝功能損害湖南省人民醫(yī)院肝病內科湖南省人民醫(yī)院肝病內科 唐世剛唐世剛藥物性肝病,又稱為藥物性肝損害（Drug induced liver injury, DILI） 1、流行病學 2、藥物性肝病的發(fā)病機理 3、藥物性肝病的臨床特點和類型 4、藥物性肝病的診斷 5、抗甲狀腺藥物與肝損害 6、治療原則藥物性肝病流行病學藥藥藥藥 物物物物代謝激活代謝激活代謝激活代謝激活（第（第（第（第 1 1相反應）相反應）相反應）相反應）修復機制修復機制修復機制修復機制CYP450CYP450細胞凋亡細胞凋亡細胞凋亡細胞凋亡細胞死亡細胞死亡細胞死亡細胞死亡遺傳因素遺傳因素遺傳

2、因素遺傳因素脂質過氧化脂質過氧化脂質過氧化脂質過氧化膜功能損害膜功能損害膜功能損害膜功能損害活性中間體活性中間體活性中間體活性中間體共價結合共價結合共價結合共價結合蛋白質蛋白質蛋白質蛋白質酶功能損害酶功能損害酶功能損害酶功能損害細胞壞死細胞壞死細胞壞死細胞壞死環(huán)境因素環(huán)境因素環(huán)境因素環(huán)境因素蛋白質蛋白質蛋白質蛋白質獲得抗原性獲得抗原性獲得抗原性獲得抗原性變態(tài)反應變態(tài)反應變態(tài)反應變態(tài)反應滅活、解毒滅活、解毒滅活、解毒滅活、解毒核酸核酸核酸核酸基因突變基因突變基因突變基因突變癌變癌變癌變癌變 致畸致畸致畸致畸（第（第（第（第 2 2相反應）相反應）相反應）相反應）谷胱甘肽谷胱甘肽谷胱甘肽谷胱甘肽

3、S S轉移酶轉移酶轉移酶轉移酶葡萄糖醛酸轉移酶葡萄糖醛酸轉移酶葡萄糖醛酸轉移酶葡萄糖醛酸轉移酶環(huán)氧化物水解酶環(huán)氧化物水解酶環(huán)氧化物水解酶環(huán)氧化物水解酶穩(wěn)定代謝物穩(wěn)定代謝物穩(wěn)定代謝物穩(wěn)定代謝物藥物藥物/ /毒物毒物氧化氧化/ /還原（還原（1 1相酶類）相酶類）結合反應（結合反應（2 2相酶類）相酶類）膽汁排泄膽汁排泄（3 3相反應）相反應）一、非免疫機制 1、毒性代謝產物的作用：CYP450途徑：如自由基、氧基或脂質過氧化導致細胞壞死和凋亡。 2、藥物性肝內膽汁淤積：主要是肝細胞基底膜和毛細膽管的轉運體、離子交換、鈉鉀ATP酶、肝細胞膜脂膜結構的完整性發(fā)生改變。二、免疫機制1、藥物引起變態(tài)反應

4、：與肝特異性蛋白結合，ADCC2、藥物誘發(fā)CYP抗體：藥物與CYP共價結合修飾蛋白，激活TH，刺激B細胞產生抗體藥物性肝病發(fā)病機理 (一一)藥物性肝損害的診斷分類藥物性肝損害的診斷分類 1989年國際醫(yī)學科學組織理事會（年國際醫(yī)學科學組織理事會（Council for International Organizations of Medical Scrences , CIOMS) 建立，最近由建立，最近由FDA藥物肝毒性委員會（藥物肝毒性委員會（Drug Hepatoloxicity Steering Committee)修訂修訂 /cder/livertor/presen

5、tations2005 肝細胞損傷型：肝細胞損傷型：ALT 3 ULN 且且 5 膽汁淤積型膽汁淤積型 ：ALP 2 ULN 且且 2 混混 合合 型型 ：ALT 3 ULN，ALP 2 ULN，2 2:1自身免疫性疾病自身免疫性疾病抗核抗體抗平滑肌抗體Y球蛋白甲亢是伴發(fā)肝損害發(fā)生率高的疾病甲亢性肝損害的發(fā)生率為甲亢性肝損害的發(fā)生率為39.7%Graves病是在遺傳的基礎上因精神和環(huán)境而誘發(fā)的器官特異性自身免疫性甲狀腺疾病，可累及包括肝臟在內的全身多個器官，引起肝腫大，肝功能異常甚至發(fā)生黃疸、肝硬化等，統(tǒng)稱為甲亢性肝損害1.張曉霞. 標記免疫分析與臨床, 2004; 11(3): 145-14

6、7 2. 張芳, 等. 中國醫(yī)學研究與臨床, 2008; 6(8): 49-54甲亢性肝損害的發(fā)病機制病程病程6個月的肝損害個月的肝損害患者占整體肝損害的患者占整體肝損害的69.0%病程病程6個月個月69.0%病程病程6個月個月31.0%張曉霞. 標記免疫分析與臨床, 2004; 11(3): 145-147甲亢性肝損害的發(fā)生率隨年齡增加而增加張曉霞. 標記免疫分析與臨床, 2004; 11(3): 145-147甲亢治療藥物可誘發(fā)肝損害PTU 以不同程度的肝細胞壞死為主，表現(xiàn)為轉氨酶升高1MMI 以膽汁淤積為主，即肝細胞和/或膽小管淤膽，不會引起肝臟失功21. Malozowski S, C

7、hiesa A. J Clin Endocrinol Metab, 2010; 95(7): 3161-31632. Aydemir S, et al. Int J Clin Pract, 2005; 59(11): 1304-1308PTU誘導肝移植占整體誘導肝移植占整體藥物誘導肝移植的藥物誘導肝移植的9.5%Russo Mw, et al. Liver Transplantation, 2004; 10(8): 1018-1023Werner MC, et al. The American Journal of the medical sciences, 1989; 297(4): 216

8、-219Rivkees SA, Szarfman A. J Clin Endocrinol Metab, 2010; 95: 3260-3267FDA建議其他治療方式（如甲巰咪唑、放射性碘或外科手術）不耐受的患者，可選擇使用丙硫氧嘧啶。因為已觀察到在妊娠早期使用甲巰咪唑會引起先天畸形，所以丙硫氧嘧啶成為妊娠早期3個月或妊娠前患者的治療選擇。FDA藥物不良事件報告系統(tǒng)1969-2009年間報告的重度肝損害病例數(shù)治療：治療：立即停用有關藥物和可疑藥物立即停用有關藥物和可疑藥物（一）內在毒性（一）內在毒性 迅速促進藥物排泄和代謝迅速促進藥物排泄和代謝,保護肝機能。保護肝機能。 大量服用可洗胃，血透或

9、血漿置換大量服用可洗胃，血透或血漿置換 (二）過敏特異性二）過敏特異性 最初可有瘙癢和皮疹，嗜酸細胞最初可有瘙癢和皮疹，嗜酸細胞6% 癥狀重者甚用皮質激素癥狀重者甚用皮質激素 黃疸患者可用黃疸患者可用UDCA (三）代謝特異性三）代謝特異性 可選用抗氧化劑可選用抗氧化劑常用保肝藥物作用機制還原型谷胱甘肽解毒、抗過氧化物、抗氧自由基多烯磷脂酰膽堿生物膜（細胞膜和細胞器膜）修復甘草甜素制劑控制肝臟炎癥硫普羅寧解毒保肝、清除自由基熊去氧膽酸*促進膽汁酸轉運，促進膽石溶解和排出茵梔黃、苦黃不詳腺苷蛋氨酸轉甲基和轉硫基和轉丙氨基作用；改善肝細胞膜流動性，保護細胞骨架，增加肝臟解毒物質，抗炎癥介質、細胞因

10、子* Ikegami T， Hepatol Res. 2008 Jan 9;38(2):123-31. *鄭培良中國臨床醫(yī)生2001 年第29 卷第4 期 腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸(思美泰思美泰)思美泰轉甲基作用轉硫基作用細胞膜磷脂/膽固醇比例保護肝細胞骨架肝細胞膜流動性Na+K+ATP酶活性酶活性谷胱甘肽谷胱甘肽含量膽汁硫酸化結合膽汁酸氧自由基含量內網(wǎng)膜脂內網(wǎng)膜脂質過氧化質過氧化促進膽汁分泌保護肝細胞Martin Duce et al. 1988, Arias 1983, Arias 1986, Pisi et al 1990, Yousef et al. 1987,1992 Reduced L

11、-glutathione .Investigators brochure.2007藥物性肝衰竭的治療肝衰竭的主要原因是肝臟KUPFFER細胞釋放出TNF作為始動因素，通過肝細胞膜上TNFR1和TNFR2后續(xù)信號傳導引起大量細胞凋亡和壞死。目前被證實有效能降低TNF效應的藥物有前列腺素E1，以前所用的PGE1由于副作用較大而使其應用受到限制，近年所用的PGE1是經(jīng)過脂質體包裹的，這樣就減少了副作用。比如前列地爾。前列地爾（凱前列地爾（凱 時時 ）的）的 結結 構構作作 用用 機機 制制增加肝血流量增加肝血流量抑制細胞殺傷因子釋放抑制細胞殺傷因子釋放穩(wěn)定肝細胞膜及溶酶體膜穩(wěn)定肝細胞膜及溶酶體膜抑制活性氧抑制活性氧促進