新動態(tài)講稿：阿卡波糖心血管獲益機(jī)制探討--陸菊明教授

1、阿卡波糖心血管獲益的機(jī)制探討近年來，多項(xiàng) 2 型糖尿病患者心血管結(jié)局研究結(jié)果公布。研究結(jié)果引起了世界范圍的廣泛關(guān)注ACCORD研究：強(qiáng)化降糖治療組患者全因死亡率和心血管死亡率升高ACCORD 研究結(jié)果顯示強(qiáng)化降糖對既往發(fā)生研究結(jié)果顯示強(qiáng)化降糖對既往發(fā)生過心過心血管事件或存在多項(xiàng)心血管危險(xiǎn)因素的血管事件或存在多項(xiàng)心血管危險(xiǎn)因素的 2 型糖尿病型糖尿病患者主要心血管終點(diǎn)事件無顯著影響，強(qiáng)化降糖患者主要心血管終點(diǎn)事件無顯著影響，強(qiáng)化降糖組患者組患者全因死亡率和心血管死亡率明顯升高全因死亡率和心血管死亡率明顯升高N Engl J Med 2008;358:254559Meta分析：二甲雙胍的心血管獲益

2、具有局限性Diabetes Obes Metab. 2011 Mar;13(3):2218對對 35 項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)的薈萃分析顯示，二甲雙胍的心血管獲益局限于與安慰劑或未治療人群項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)的薈萃分析顯示，二甲雙胍的心血管獲益局限于與安慰劑或未治療人群的比較（的比較（p=0.031），與其他降糖治療組比較，二甲雙胍在心血管事件方面并無顯著的危害或），與其他降糖治療組比較，二甲雙胍在心血管事件方面并無顯著的危害或獲益（獲益（p=0.89）SAVOR-TIMI53研究：沙格列汀未能降低T2DM患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)N Engl J Med. 2013 Oct 3納入納入16492例曾發(fā)生心血管事件或

3、有心血管事件危險(xiǎn)因素的例曾發(fā)生心血管事件或有心血管事件危險(xiǎn)因素的2型糖尿病患者，受試者分別接受沙格列汀或安慰劑型糖尿病患者，受試者分別接受沙格列汀或安慰劑治療，中位隨訪時(shí)間為治療，中位隨訪時(shí)間為2.1年。結(jié)果顯示，沙格列汀不增加心血管死亡、心?；蛉毖宰渲械膹?fù)合終點(diǎn)事件年。結(jié)果顯示，沙格列汀不增加心血管死亡、心?；蛉毖宰渲械膹?fù)合終點(diǎn)事件EXAMINE研究：阿格列汀未能降低T2DM患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)N Engl J Med. 2013 Sep 2納入納入53805380例糖尿病合并急性心梗例糖尿病合并急性心?；虿环€(wěn)定性心絞痛患者，在已有降糖和心血管藥物治療基礎(chǔ)上，隨機(jī)給予或不穩(wěn)定性心絞痛患者，

4、在已有降糖和心血管藥物治療基礎(chǔ)上，隨機(jī)給予阿格列?。ò⒏窳型。?.2525 mg/d） 或安慰劑，中位隨訪或安慰劑，中位隨訪18個(gè)月。個(gè)月。當(dāng)前，多項(xiàng)降糖藥物的心血管結(jié)局研究均未能獲得理想結(jié)果。理想的降糖藥物，應(yīng)在降低血糖的同時(shí)，亦能夠降低患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)2013 ESC/EASD指南：阿卡波糖是可以減少心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的降糖藥物Eur Heart J. 2013 Oct;34(39):303587藥物藥物研究研究羅格列酮、吡格列酮心血管安全性受質(zhì)疑（N Engl J Med2007;356:2457 2471）（PROactive）二甲雙胍顯著降低MI和死亡風(fēng)險(xiǎn)（UKPDS）阿卡波糖阿卡波糖

5、顯著減少顯著減少IGT患者心血管事件及心血管死亡患者心血管事件及心血管死亡（STOP-NIDDM）那格列奈未能減少IGT患者CV風(fēng)險(xiǎn)（N Engl J Med2010;362:1463 1476）SGLT2抑制劑尚缺乏大型研究結(jié)果GLP1受體激動劑尚缺乏大型研究結(jié)果沙格列汀、阿格列汀無心血管獲益（SAVORTIMI 53）（EXAMINE）2013 ESC/EASD指南對降糖藥物心血管安全性的說明指南對降糖藥物心血管安全性的說明Framingham Offspring 研究：2hPG增加CVD事件風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立于空腹血糖和糖化血紅蛋白0.7410.7450.7410.7400.7490.752 曲線

6、曲線下面積下面積 0.77-1.130.92-1.351.02-1.3095% CI0.9291.1151.151*相對危險(xiǎn)度相對危險(xiǎn)度 HbA1c (每增加每增加0.71%) 1.07-1.431.17-1.721.10-1.2795% CI1.232*1.42*1.182*相對危險(xiǎn)度相對危險(xiǎn)度 2hPG (每增加每增加2.1 mmol/l）0.92-1.140.76-0.9981.02-1.1695% CI1.0240.868*1.088*相對危險(xiǎn)度相對危險(xiǎn)度 FPG (每增加每增加0.7 mmol/l)模型模型6模型模型5模型模型4模型模型3模型模型2模型模型1PPG+HbA1cFG+H

7、bA1cFG+PPG經(jīng)經(jīng)CVD 危險(xiǎn)因素校正危險(xiǎn)因素校正Meigs JB, et al. Diabetes Care 2002;25:18451850.* P.05; * P.01; * P.001阿卡波糖：機(jī)制獨(dú)特， 降低餐后血糖 進(jìn)餐后血糖變化十二指腸空腸回腸沒有阿卡波糖有阿卡波糖空腸回腸空腸回腸未服用阿卡波糖服用阿卡波糖碳水化合物吸收碳水化合物阿卡波糖：降低餐后血糖，改善血糖波動#P0.05第一天（無阿卡波糖）第三天（有阿卡波糖）血糖（mg/dL）30025020015010050003691215182124時(shí)間（h）#對對10例接受阿格列汀例接受阿格列汀25 mg/日治療的日治療的T

8、2DM患者，連續(xù)進(jìn)行患者，連續(xù)進(jìn)行3天的動態(tài)血糖監(jiān)測，第二天和第三天聯(lián)合阿卡波天的動態(tài)血糖監(jiān)測，第二天和第三天聯(lián)合阿卡波糖糖300mg/日。取第一天和第三天的血糖監(jiān)測記錄進(jìn)行對比，結(jié)果顯示聯(lián)合阿卡波糖后血糖波動顯著改善日。取第一天和第三天的血糖監(jiān)測記錄進(jìn)行對比，結(jié)果顯示聯(lián)合阿卡波糖后血糖波動顯著改善MAGE（mmol/L）24hPGSD（mmol/L）D13.661.53D32.160.9P0.0010.01Endocr J. 2013;60(4):4319.Meta 分析：阿卡波糖全面改善血糖控制，節(jié)約胰島素分泌系列 1, FPG, 1.1系列 1, 類別 2, 2.3系列 1, 類別 3,

9、 0.82.521.510.50FPG（mmol/L）PPG（mmol/L）HbA1c（%）餐后1h胰島素水平（pmol/L）40.80204060納入了納入了41項(xiàng)評估項(xiàng)評估糖苷酶抑制劑降糖療效的研究，對其中使用阿卡波糖的糖苷酶抑制劑降糖療效的研究，對其中使用阿卡波糖的30項(xiàng)研究進(jìn)行了項(xiàng)研究進(jìn)行了Meta分析分析Diabetes Care. 2005 Jan;28(1):15463 既往認(rèn)為：阿卡波糖降低餐后血糖，改善血糖波動，不導(dǎo)致低血糖，從而降低T2DM患者心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn) 近年來，多項(xiàng)基礎(chǔ)/臨床研究發(fā)現(xiàn)了阿卡波糖對于患者其他心血管危險(xiǎn)因素的顯著作用阿卡波糖降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的可能機(jī)

10、制：包括餐后血糖升高在內(nèi)的心血管危險(xiǎn)因素，在使用阿卡波糖治療后得到全面改善傳統(tǒng)心血管疾病危險(xiǎn)因素年齡性別遺傳因素肥胖肥胖/ /胰島素抵抗胰島素抵抗高血壓高脂血癥高血糖吸煙/飲酒精神壓力腸道激素糖尿病與心血管疾病的共同治療靶點(diǎn)Current Opinion in Pharmacology 2013, 13:9961001Am J Cardiol. 2011 Aug 2;108(3 Suppl):33B41B.腸道激素對能量代謝的調(diào)控：腸道激素對能量代謝的調(diào)控：降低食欲，改善血糖，增加能量消耗降低食欲，改善血糖，增加能量消耗腸道激素對心血管系統(tǒng)的作用腸道激素對心血管系統(tǒng)的作用腸道菌群探討糖尿病與心

11、血管疾病關(guān)系的新方向宏基因組關(guān)聯(lián)宏基因組關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)：分析發(fā)現(xiàn)：2型糖尿病患者的腸道菌群較血糖正常者發(fā)生顯著改變。型糖尿病患者的腸道菌群較血糖正常者發(fā)生顯著改變。同時(shí)，某種腸道細(xì)菌同時(shí)，某種腸道細(xì)菌akkermansia muciniphila 被發(fā)現(xiàn)可以顯著減輕代謝綜合征模被發(fā)現(xiàn)可以顯著減輕代謝綜合征模型小鼠的體重，改善胰島素抵抗，降低血糖水平，型小鼠的體重，改善胰島素抵抗，降低血糖水平，Tilg H, et al. Gut 2014;63:15131521Lancet Diabetes Endocrinol. 2014 Jan;2(1):4655阿卡波糖（24周）, HbA1c7%, 0.

12、32阿卡波糖（24周）, 7%HbA1c8%, 0.99阿卡波糖（24周）, HbA1c8%, 2.38阿卡波糖（48周）, HbA1c7%, 0.23阿卡波糖（48周）, 7%HbA1c8%, 1阿卡波糖（48周）, HbA1c8%, 2.25二甲雙胍（24周）, HbA1c7%, 0.46二甲雙胍（24周）, 7%HbA1c8%, 1.02二甲雙胍（24周）, HbA1c8%, 2.28二甲雙胍（48周）, HbA1c7%, 0.32二甲雙胍（48周）, 7%HbA1c8%, 0.97二甲雙胍（48周）, HbA1c8%, 2.232.521.510.50阿卡波糖（24周）阿卡波糖（48周

13、）二甲雙胍（24周）二甲雙胍（48周）HbA1c7%7%HbA1c8%HbA1c8%與基線相比HbA1c平均改變（%）MARCH研究：中國新診斷T2DM患者，阿卡波糖降糖療效與二甲雙胍相當(dāng)評價(jià)在中國新診斷評價(jià)在中國新診斷2 2型糖尿病患者中，阿卡波糖型糖尿病患者中，阿卡波糖100mg 100mg tidtid和二甲雙胍和二甲雙胍1.5g QD1.5g QD的降糖療效，的降糖療效，納入患者納入患者788788例，主要觀察終點(diǎn)為第例，主要觀察終點(diǎn)為第2424和第和第4848周時(shí)的周時(shí)的HbA1cHbA1c變化變化MARCH 研究：不同基線HbA1c患者阿卡波糖均改善胰島素抵抗HOMA-IR下降的幅

14、度阿卡波糖24周基線, HbA1c8% , 1.92阿卡波糖48周基線, HbA1c8% , 1.984.003.503.002.502.001.501.000.500.00HbA1c8% 阿卡波糖24周基線阿卡波糖48周基線MARCH研究后續(xù)分析結(jié)果，未發(fā)表.MARCH研究：阿卡波糖100mg tid降低T2DM患者體重，優(yōu)于二甲雙胍1500mg/d與基線相比體重改變（kg）70.10 70.6870.10 70.68P=0.0194P=0.0054阿卡波糖二甲雙胍MARCHMARCH研究主要評價(jià)阿卡波糖研究主要評價(jià)阿卡波糖100mg 100mg tidtid和二甲雙胍和二甲雙胍1.5g Q

15、D1.5g QD對中國新診斷對中國新診斷2 2型糖尿病患者的降糖療效，納入型糖尿病患者的降糖療效，納入患者患者788788例，主要觀察終點(diǎn)為例，主要觀察終點(diǎn)為第第2424和第和第4848周時(shí)的周時(shí)的HbA1cHbA1c變化變化Lancet Diabetes Endocrinol. 2014 Jan;2(1):4655阿卡波糖幫助胰島素治療患者體重控制Diabetes, Obesity and Metabolism,9,2007:853858n=163n=163，初始胰島素治療患者隨機(jī)分兩組：一組使用阿卡波糖，初始胰島素治療患者隨機(jī)分兩組：一組使用阿卡波糖100mg 100mg tidtid，一

16、組采用相應(yīng)劑量的，一組采用相應(yīng)劑量的安安慰劑慰劑治療治療2020周，觀察兩組周，觀察兩組HbA1cHbA1c及其他代謝指標(biāo)的改變及其他代謝指標(biāo)的改變基線, 阿卡波糖組, 85.44基線, 安慰劑組, 84.41治療后, 阿卡波糖組, 85.19治療后, 安慰劑組, 95.278808284868890929496阿卡波糖組安慰劑組基線, 阿卡波糖組, 30.36基線, 安慰劑組, 29.89治療后, 阿卡波糖組, 29.78治療后, 安慰劑組, 34.9927282930313233343536阿卡波糖組安慰劑組體重（kg）BMI（kg/m2）基線治療后AGI治療降低代謝綜合征患者的內(nèi)臟脂肪內(nèi)

17、臟脂肪內(nèi)臟脂肪 (cm2)生活方式改變生活方式改變+AGI周周4003001000200500012p0.037012p0.0001生活方式生活方式干預(yù)干預(yù)生活方式生活方式干預(yù)干預(yù)-10-20-300內(nèi)臟脂肪減少的內(nèi)臟脂肪減少的比例比例(%)AGIAGI:葡萄糖苷酶抑制劑Shimabukuro M et al. Int J Cardiol 2013;167:210813 STOP-NIDDM研究：阿卡波糖顯著降低IGT患者高血壓發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)JAMA. 2003 Jul 23;290(4):48694多中心、雙盲、安慰劑對照、隨機(jī)試驗(yàn)，納入多中心、雙盲、安慰劑對照、隨機(jī)試驗(yàn)，納入14291429例例

18、IGTIGT患者。比較其患者。比較其使用阿卡波糖干預(yù)使用阿卡波糖干預(yù)3 3年后，對心血年后，對心血管疾病的影響，共管疾病的影響，共714714例患者例患者接受阿卡波糖治療，接受阿卡波糖治療，結(jié)果顯示結(jié)果顯示：阿卡波糖能夠：阿卡波糖能夠顯著降低顯著降低IGTIGT患者高血壓，心患者高血壓，心肌梗死和任一心血管事件的發(fā)病肌梗死和任一心血管事件的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)血壓平均改變 (mmHg)3.02.52.01.51.00.500.5收縮壓舒張壓P 0.001 P 0.01 安慰劑阿卡波糖34%高血壓發(fā)病率P= 0.007 甘油三酯總膽固醇LDL膽固醇與安慰劑組比較P=0.01620.23 mmol/LLD

19、L/HDL 比值0.45 mmol/L0.89 mmol/L0.89 mmol/L與安慰劑組比較P=0.0062HDL膽固醇0.84與安慰劑組比較P=0.0013Essen-IIEssen-II研究：對研究：對9696例非胰島素依賴性糖尿病患者進(jìn)行的研究，隨機(jī)分成例非胰島素依賴性糖尿病患者進(jìn)行的研究，隨機(jī)分成2 2組組，阿卡波糖，阿卡波糖100mg 100mg tidtid和安慰劑組，治療和安慰劑組，治療2424周周Am J Med. 1997;103:483490阿卡波糖調(diào)節(jié)糖尿病患者空腹血脂水平阿卡波糖阻斷血小板活化途徑研究納入研究納入4848例未經(jīng)治療的例未經(jīng)治療的2 2型糖尿病早期患者

20、，隨機(jī)分阿卡波糖型糖尿病早期患者，隨機(jī)分阿卡波糖100mg 100mg tidtid組或安慰劑組治組或安慰劑組治療療2020周，測量尿周，測量尿11-11-脫氫血栓素脫氫血栓素B2B2（血小板激活標(biāo)記物）（血小板激活標(biāo)記物）與與8-8-異構(gòu)前列腺素異構(gòu)前列腺素F2F2（脂質(zhì)過氧（脂質(zhì)過氧化化反應(yīng)標(biāo)記物）反應(yīng)標(biāo)記物）Journal of Thrombosis and Haemostasis, 8: 828837*阿卡波糖治療前后的差異P0.05 空腹 餐后 血漿GLP-1（pmol/L） 阿卡波糖治療前阿卡波糖治療后阿卡波糖顯著提高中國T2DM患者空腹和餐后GLP-1水平Cardiovasc Diabetol. 2013 May 4;12:73.納入納入2424例未接受藥物治療的例未接受藥物治療的T2DMT2DM患者，給予阿卡波糖治療患者，給予阿卡波糖治療2424周，周，( (平均日劑量平均日劑量268 mg)268 mg)阿卡波糖治療前和治療后血漿GLP-1平均值MARCH研究證實(shí)：阿卡波糖顯著持續(xù)升高GLP-1水平0min 30min 120min 180min 0min 30min 120min 180min p0.01, 與基線比較 平均血漿GLP-1 (pM) GL