研發(fā)項(xiàng)目管理

1、新藥研發(fā)過程及項(xiàng)目管理新藥研發(fā)過程及項(xiàng)目管理正大天晴 顧紅梅提綱一、研發(fā)流程及項(xiàng)目管理二、藥學(xué)研究及管理 原料藥研究 制劑研究 質(zhì)量研究三、正大天晴研發(fā)管理制度簡介新藥研發(fā)流程新藥研發(fā)流程臨床前研究(GLP)臨床研究(GCP)工業(yè)化生產(chǎn)(GMP)申報(bào)臨床申報(bào)生產(chǎn)兩報(bào)兩批兩報(bào)兩批以以化學(xué)藥化學(xué)藥為例為例項(xiàng)目啟動(dòng)合成路線確立制備粗品、小試樣品和精制品實(shí)驗(yàn)室放大車間放大申報(bào)臨床批臨床申報(bào)生產(chǎn)處方工藝研究車間放大申報(bào)臨床批臨床臨床試驗(yàn)申報(bào)生產(chǎn)批生產(chǎn)批生產(chǎn)處方工藝研究小試樣品試制車間放大申報(bào)臨床批臨床生產(chǎn)臨床樣品申報(bào)生產(chǎn)項(xiàng)目啟動(dòng)合成路線確立制備粗品、小試樣品和精制品實(shí)驗(yàn)室放大生產(chǎn)臨床樣品用原料藥制劑研發(fā)

2、制劑研發(fā)藥學(xué)研究流程圖藥學(xué)研究流程圖原料藥研發(fā)原料藥研發(fā)全過程：全過程：質(zhì)量研究質(zhì)量研究研發(fā)研發(fā)項(xiàng)目管理項(xiàng)目管理藥物研究院藥物研究院南京研究所南京研究所連云港研究所連云港研究所質(zhì)量管理部項(xiàng)目發(fā)展部化學(xué)部制劑部分析部中藥室新藥篩選室生物藥物室化學(xué)1部化學(xué)2部分析部制劑部共建實(shí)驗(yàn)室博士后工作站植化室生化室注冊(cè)事務(wù)部醫(yī)學(xué)事務(wù)部藥理事務(wù)部科研管理辦公室組織組織機(jī)構(gòu)機(jī)構(gòu)吸入送藥中心氘代藥物中心立項(xiàng)調(diào)研立項(xiàng)調(diào)研 該課題產(chǎn)品的主要特點(diǎn)、技術(shù)創(chuàng)新點(diǎn)、國內(nèi)外專利情況，市場需求狀況、競爭產(chǎn)品情況、是否存在商業(yè)機(jī)會(huì)。 該課題產(chǎn)品的經(jīng)濟(jì)費(fèi)用預(yù)測(cè)。包括：生產(chǎn)制造成本、能源消耗、環(huán)保情況、未來定價(jià)及預(yù)期盈利情況。 本公司

3、對(duì)該產(chǎn)品生產(chǎn)的適應(yīng)情況。如：生產(chǎn)能力是否適應(yīng)、技術(shù)能力能否達(dá)到等。 該課題投入開發(fā)的時(shí)間，包括分階段時(shí)間及費(fèi)用開支等。 整理立項(xiàng)報(bào)告（研發(fā)中心、市場部、知識(shí)產(chǎn)權(quán)部） 批準(zhǔn)立項(xiàng)課題組課題組成立成立 課題組成員組成及分工 課題協(xié)調(diào)人:原料+制劑 課題負(fù)責(zé)人：原料或制劑 課題成員，包括：工藝研究、質(zhì)量研究、中試研究、藥理毒理監(jiān)查、臨床監(jiān)查等等 課題組成員備案 課題協(xié)調(diào)人工作職責(zé) 建立并逐步完善課題小組 制訂研發(fā)計(jì)劃 組織實(shí)施：直到生產(chǎn)上市，至少6批 全過程監(jiān)督管理 合作開發(fā)課題，與合作單位聯(lián)系溝通：資料交接、工藝交接、樣品交接、質(zhì)量研究方法轉(zhuǎn)移等等。研發(fā)計(jì)劃及實(shí)施研發(fā)計(jì)劃及實(shí)施 課題組成立，制訂研究

4、計(jì)劃 著手準(zhǔn)備申報(bào)資料 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)形成初稿 申報(bào)資料基本成型 申報(bào)資料最終定稿（召開全體會(huì)議） 收到補(bǔ)充資料通知 課題遇到問題課題組會(huì)議課題組會(huì)議季度任務(wù)目標(biāo)管理季度任務(wù)目標(biāo)管理 課題組制訂季度計(jì)劃 部室負(fù)責(zé)人匯總 批準(zhǔn)計(jì)劃 個(gè)人制訂計(jì)劃 總結(jié)本季度工作 自我總結(jié)評(píng)價(jià) 部室主管評(píng)價(jià) 激勵(lì)制度：彈性業(yè)績考核技術(shù)資料的審查技術(shù)資料的審查 課題組成員 部室負(fù)責(zé)人 原料/制劑負(fù)責(zé)人 總協(xié)調(diào)人 注冊(cè)事務(wù)部：形式審查 質(zhì)量管理部：技術(shù)總監(jiān)原料藥研究原料藥研究原料藥研究內(nèi)容 工藝開發(fā) 中試放大 工藝驗(yàn)證 質(zhì)量研究及質(zhì)量控制工藝開發(fā) 路線設(shè)計(jì) 查閱文獻(xiàn)，確定擬開發(fā)原料藥的名稱和化學(xué)結(jié)構(gòu)； 對(duì)文獻(xiàn)報(bào)道的各種合成路

5、線的優(yōu)缺點(diǎn)進(jìn)行分析、比較，設(shè)計(jì)或選擇合成路線，要求避開專利、成本可控、操作簡易、便于工業(yè)化。 工藝參數(shù)研究 以提高收率和純度、簡化操作和便于工業(yè)化生產(chǎn)、穩(wěn)定工藝為目的。結(jié)合TLC或HPLC、GC等監(jiān)控手段，對(duì)包括反應(yīng)溶劑、試劑、催化劑、投料比、溫度、壓力、時(shí)間等進(jìn)行優(yōu)化； 對(duì)工藝參數(shù)優(yōu)化結(jié)果按步驟列表總結(jié)，比較內(nèi)容包括選擇溶劑、試劑、反應(yīng)溫度、時(shí)間、收率、純度、殘留雜質(zhì)情況等。 打通合成路線 參考文獻(xiàn)方法，通過化學(xué)反應(yīng)、純化分離等手段，按照設(shè)計(jì)路線得到各步中間體和終產(chǎn)品； 通過質(zhì)譜、核磁等手段對(duì)各步驟中間體和成品進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定。以鑒定的結(jié)果是否和目標(biāo)化合物相符為標(biāo)志，確認(rèn)路線是否打通； 根據(jù)打通

6、路線的初步工藝參數(shù)研究結(jié)果，設(shè)計(jì)工藝優(yōu)化方案。中試放大 過程控制和雜質(zhì)譜分析 在工藝參數(shù)研究過程中，結(jié)合分析檢測(cè)人員的雜質(zhì)追蹤結(jié)果，從起始原料開始逐步分析雜質(zhì)譜，建立和完善過程控制； 雜質(zhì)譜分析：反映從起始原料至中間體直至成品的雜質(zhì)衍化和去除途徑，包括降解雜質(zhì)的分析； 過程控制：應(yīng)包括原輔料質(zhì)量控制、工藝參數(shù)控制、設(shè)備操作控制、反應(yīng)過程監(jiān)控、后處理監(jiān)控、中間體質(zhì)量控制、粗品質(zhì)量控制、成品質(zhì)量控制。質(zhì)量研究與質(zhì)量控制 雜質(zhì)制備 在申報(bào)路線基本確立后，基于雜質(zhì)譜分析結(jié)果，制備雜質(zhì)譜列表中所列雜質(zhì)。成品中實(shí)際檢出雜質(zhì)或主要降解雜質(zhì)，應(yīng)優(yōu)先制備； 雜質(zhì)制備的基本方法：化學(xué)反應(yīng)制備、分離純化制備、破壞分

7、離純化制備。 鹽、晶型和粒度研究 1.1類新藥需對(duì)成藥的鹽進(jìn)行研究，根據(jù)生物利用度研究結(jié)果，確定擬開發(fā)的鹽。 對(duì)藥物的多晶現(xiàn)象進(jìn)行研究，并和原研上市晶型進(jìn)行對(duì)比，對(duì)擬定開發(fā)晶型的穩(wěn)定性進(jìn)行研究。口服難溶性固體制劑，尤須關(guān)注。根據(jù)制劑處方要求，對(duì)粒度進(jìn)行控制； 晶型的主要影響因素包括：純度、溶劑、溫度、攪拌。需找到最佳的工藝結(jié)合點(diǎn)，穩(wěn)定制備所需晶型； 粒徑：會(huì)影響原料藥的均勻度，一般應(yīng)為分散的粉末。根據(jù)制劑處方工藝的需要，有時(shí)需要進(jìn)一步加工成具體粒度。 樣品檢驗(yàn)和雜質(zhì)追蹤： 樣品首次送檢 送檢人員需提供反應(yīng)物料平衡方程式，分析人員根據(jù)反應(yīng)物料平衡方程式開發(fā)分析方法； 送檢人員需提供樣品的溶解性、

8、酸堿中的穩(wěn)定性等基本信息，分析人員需對(duì)樣品的待測(cè)溶液穩(wěn)定性進(jìn)行初步研究。 起始原料 外購起始原料，需提供檢驗(yàn)報(bào)告、制備路線、中間體和粗品，以便于分析人員開發(fā)分析方法。 雜質(zhì)追蹤 基本確立申報(bào)路線后，工藝人員需按步驟提供反應(yīng)原料、反應(yīng)液、粗品、精制品、精制母液供分析，以確定工藝過程的雜質(zhì)衍化和去除途徑，并列表總結(jié)。對(duì)單雜大于0.5%，并在下步發(fā)生轉(zhuǎn)化的雜質(zhì)，必須解析其結(jié)構(gòu)，推測(cè)并驗(yàn)證轉(zhuǎn)化途徑。 雜質(zhì)限度研究 按步驟對(duì)雜質(zhì)限度進(jìn)行研究，至少提供一批限度以下的樣品進(jìn)行工藝研究，以提供限度制定依據(jù)。 樣品制備和使用： 精制工藝 終產(chǎn)品不僅有關(guān)物質(zhì)要求合格，同時(shí)含量、溶劑殘留、晶型、熾灼殘?jiān)?、干燥失重?/p>

9、重金屬等均要求合格。需合理設(shè)計(jì)精制工藝流程，一般包括溶解、吸附、過濾、結(jié)晶、干燥、粉碎等步驟。應(yīng)明晰每一環(huán)節(jié)所去除的雜質(zhì)種類或目的。 終產(chǎn)品的精制原則：通過合理設(shè)計(jì)，有效去除各種雜質(zhì)，獲取符合藥用要求的終產(chǎn)品。 樣品制備 按擬定申報(bào)路線和工藝制備樣品 樣品檢驗(yàn) 樣品使用前，必須經(jīng)過HPLC、GC等檢驗(yàn)，關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)合格后方可交給有關(guān)部門使用。 樣品統(tǒng)計(jì) 需按項(xiàng)目分類列表統(tǒng)計(jì)樣品信息，包括批號(hào)、批量、檢驗(yàn)報(bào)告、使用量、剩余量、使用部門、使用日期等信息。工藝驗(yàn)證工藝驗(yàn)證 制訂工藝規(guī)程 設(shè)計(jì)工藝驗(yàn)證方案 連續(xù)生產(chǎn)三批制劑研究制劑研究處方開發(fā)過程處方開發(fā)過程 按按藥物性狀分藥物性狀分 固體制劑 液體制

10、劑 氣霧劑 半固體制劑 按給藥途徑按給藥途徑分分 口服 注射 外用 以口服固體制劑以口服固體制劑( 仿制仿制 )為例為例 選擇劑型： 原料藥 基本性質(zhì)：化學(xué)名稱結(jié)構(gòu)式分子式分子量性狀、引濕性、生物藥劑學(xué)分類. 用量（規(guī)格） 晶型 溶解度：不同PH 粒度 穩(wěn)定性 輔料相容性 處方工藝開發(fā) 輔料篩選： 粘合劑、崩解劑、增溶劑、潤滑劑、包衣成分型號(hào)、用量 粉體學(xué)性質(zhì)比較：休止角、堆密度、振實(shí)密度、壓縮指數(shù)、豪斯比、可壓性、中間體含量均勻度 溶出度比較：溶出曲線 初步確定處方、制法 實(shí)驗(yàn)室樣品與參比制劑溶出曲線相似度比較 處方工藝再調(diào)整 溶出曲線再比較： 相似因子高于50，差異因子低于15。 確定工藝

11、中試工藝中試工藝 中試放大制備 多批次比較（與參比制劑） 有關(guān)物質(zhì) 溶出度 含量 雜質(zhì)譜 溶出曲線：四種溶出介質(zhì)對(duì)原輔料的要求 保存好發(fā)票復(fù)印件； 供應(yīng)商審計(jì)報(bào)告，注冊(cè)證； 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，或進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)； 批號(hào)、廠家檢驗(yàn)報(bào)告 自檢，自檢報(bào)告； 領(lǐng)發(fā)料做好記錄直接接觸藥品的包裝材料直接接觸藥品的包裝材料 保存好發(fā)票復(fù)印件； 供應(yīng)商審計(jì)報(bào)告，注冊(cè)證； 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，或進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)； 批號(hào)、廠家檢驗(yàn)報(bào)告 自檢，自檢報(bào)告； 領(lǐng)發(fā)料做好記錄儀器設(shè)備儀器設(shè)備 設(shè)備和儀器，專人管理，運(yùn)行狀況良好； 使用時(shí)做好記錄成品儲(chǔ)存及使用成品儲(chǔ)存及使用 成品倉庫，儲(chǔ)存條件，需經(jīng)過穩(wěn)定性考察 做好成品入庫及使用記錄，批號(hào)、規(guī)格、

12、入庫數(shù)量、領(lǐng)用量、剩余量。 包裝材料、包裝規(guī)格與將來市售規(guī)格一致參比制劑參比制劑 保存好發(fā)票復(fù)印件； 內(nèi)、外包裝完整； 參比制劑的數(shù)量滿足實(shí)驗(yàn)需求； 參比制劑的批號(hào)、規(guī)格、生產(chǎn)廠家等信息及時(shí)記錄 保存好參比制劑說明書穩(wěn)定性試驗(yàn)穩(wěn)定性試驗(yàn) 設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案：試驗(yàn)溫度，濕度，考察時(shí)間，取樣點(diǎn)，取樣數(shù)量，考察指標(biāo)等 檢查恒溫恒濕箱的溫度及濕度是否符合要求，是否有報(bào)警系統(tǒng)； 樣品放置前做好穩(wěn)定性試驗(yàn)記錄：樣品批號(hào)、試驗(yàn)時(shí)間、儀器設(shè)備、檢測(cè)數(shù)據(jù)等； 試驗(yàn)過程中，保存照片、圖譜信息； 做好留取樣記錄；質(zhì)量研究原料質(zhì)量研究過程原料質(zhì)量研究過程 項(xiàng)目啟動(dòng) 交流和查閱文獻(xiàn)，初步了解原料晶型、雜質(zhì)等相關(guān)情況 試驗(yàn)材料

13、準(zhǔn)備 合成路線確立 初步摸索檢測(cè)條件：HPLC 、GC 起始原料、中間體、雜質(zhì)的跟蹤、鑒定、純度等。 制備粗品、小試樣品和精制品 優(yōu)化檢測(cè)條件，參與過程跟蹤、鑒定、純度； 確定晶型和其它理化性質(zhì)； 初步研究物料、中間體、粗品，成品雜質(zhì)譜； 初步影響因素試驗(yàn)，了解穩(wěn)定性和降解雜質(zhì)。 制劑：進(jìn)行處方開發(fā)（研究內(nèi)容略）原料質(zhì)量研究過程原料質(zhì)量研究過程 實(shí)驗(yàn)室放大 再優(yōu)化檢測(cè)條件， 檢測(cè)樣品，需符合要求； 初步穩(wěn)定性試驗(yàn)，預(yù)判穩(wěn)定性情況符合預(yù)期。 進(jìn)一步研究雜質(zhì)譜；擬定物料、中間體、成品、對(duì)照品標(biāo)準(zhǔn)。 制劑：進(jìn)行中試處方開發(fā)（研究內(nèi)容略）。原料、制劑質(zhì)量原料、制劑質(zhì)量研究過程研究過程 車間放大 檢測(cè)物

14、料、中間體和成品； 根據(jù)測(cè)定結(jié)果充分分析，進(jìn)一步完善相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 選擇連續(xù)放大三批進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)。 制劑：進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)工藝開發(fā)，確定生產(chǎn)工藝參數(shù)，進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)。（研究內(nèi)容略） 申報(bào)臨床 完善試驗(yàn)和質(zhì)控項(xiàng)目，總結(jié)申報(bào)資料，經(jīng)研究院內(nèi)部規(guī)范流程審核后申報(bào)；部分項(xiàng)目申報(bào)后可能有補(bǔ)充試驗(yàn)。 批準(zhǔn)臨床/生產(chǎn)臨床樣品用原料藥 配合檢驗(yàn)中心檢驗(yàn)和結(jié)果分析。 申報(bào)生產(chǎn) 根據(jù)臨床批件相關(guān)要求，結(jié)合臨床樣品，報(bào)產(chǎn)樣品的質(zhì)量情況，穩(wěn)定性試驗(yàn)情況，查閱最新文獻(xiàn)，補(bǔ)充和完善相關(guān)質(zhì)量研究試驗(yàn)。 重新完善標(biāo)準(zhǔn)，總結(jié)報(bào)產(chǎn)資料； 與檢驗(yàn)中心進(jìn)行方法轉(zhuǎn)移； 與生產(chǎn)車間、技術(shù)部門合作完成工藝驗(yàn)證 現(xiàn)場考核后配合省所標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核和

15、樣品檢驗(yàn)。質(zhì)量研究基本要求質(zhì)量研究基本要求 及時(shí)做好記錄：完整、規(guī)范； 儀器：按規(guī)定定期校驗(yàn)，電子圖譜保存好，定期備份，做好使用記錄； 對(duì)照品：統(tǒng)一管理，并按照規(guī)定條件儲(chǔ)存；標(biāo)準(zhǔn)溶液和試液按期標(biāo)化；做好取用記錄； 方法學(xué)驗(yàn)證：要求完整、規(guī)范。正大天晴研發(fā)管理制度正大天晴研發(fā)管理制度管理制度分類管理制度分類類類 別別代號(hào)代號(hào)類別類別代號(hào)代號(hào)綜合管理類綜合管理類ADM實(shí)驗(yàn)儀器類實(shí)驗(yàn)儀器類EQM動(dòng)物管理類動(dòng)物管理類ANT人員管理類人員管理類HRM檔案管理類檔案管理類ARC健康、安全和環(huán)保健康、安全和環(huán)保HSE計(jì)算機(jī)技術(shù)和軟件驗(yàn)證計(jì)算機(jī)技術(shù)和軟件驗(yàn)證CSV實(shí)驗(yàn)方法及工作流程類實(shí)驗(yàn)方法及工作流程類MET實(shí)驗(yàn)記錄、原始數(shù)據(jù)處理和計(jì)算實(shí)驗(yàn)記錄、原始數(shù)據(jù)處理和計(jì)算DAT樣品安全和監(jiān)管樣品安全和監(jiān)管SAM 綜合管理類 ADM SOP的制訂、審核、管理 實(shí)驗(yàn)室安全衛(wèi)生管理 物料采購管理 合同管理 固定資產(chǎn)管理 . 檔案管理 ARC 檔案管理部門職責(zé) 檔案管理辦法 電子檔案管理 實(shí)驗(yàn)記錄、表格編號(hào)和計(jì)算DAT 實(shí)驗(yàn)記錄本的領(lǐng)取和管理 檢驗(yàn)報(bào)告書管理 常規(guī)計(jì)算公式 異常數(shù)據(jù)的判別和處理 數(shù)學(xué)修約規(guī)則 . 人員管理HRM 新進(jìn)員工實(shí)習(xí)制度 培訓(xùn)管理 健康檔案管理 人員檔案