邊緣區(qū)淋巴瘤治療策略與進(jìn)展

1、邊緣區(qū)淋巴瘤治療策略與進(jìn)展邊緣區(qū)淋巴瘤治療策略與進(jìn)展上海羅氏制藥有限公司醫(yī)學(xué)部醫(yī)學(xué)科學(xué)團(tuán)隊(duì)專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考。聲 明本幻燈片僅以學(xué)術(shù)交流為目的，內(nèi)容中可能涉及未在中國(guó)批準(zhǔn)的臨床適應(yīng)癥。處方請(qǐng)參考國(guó)家藥品食品管理局批準(zhǔn)的藥品說明書。利妥昔單抗在中國(guó)的適應(yīng)癥為：復(fù)發(fā)或耐藥的濾泡性中央型淋巴瘤（國(guó)際工作分類B、C和D亞型的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤）的治療；先前未經(jīng)治療的CD20陽性III-IV期濾泡性非霍奇金淋巴瘤，患者應(yīng)與化療聯(lián)合使用；CD20陽性彌漫大B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）應(yīng)與標(biāo)準(zhǔn)CHOP化療（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿、強(qiáng)的松）8個(gè)周期聯(lián)合治療。專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生

2、專業(yè)人士參考。邊緣區(qū)淋巴瘤簡(jiǎn)介 邊緣區(qū)淋巴瘤（Marginal zone lymphomas, MZLs）是一組起源于濾泡邊緣區(qū)B細(xì)胞惡性腫瘤性疾病 按累及部位不同，可以分成3種亞型：結(jié)外黏膜相關(guān)淋巴組織邊緣區(qū)淋巴瘤（MALT）、脾B細(xì)胞邊緣區(qū)淋巴瘤（SMZL）和淋巴結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤（NMZL） 其中MALT淋巴瘤又可以分為胃MALT和非胃MALT淋巴瘤沈志祥 朱雄增 惡性淋巴瘤 北京 人民衛(wèi)生出版社 2011;388-438流行病學(xué) MZL約占NHL的10% MALT淋巴瘤最為常見，約占NHL的7-8% NMZL的占比在NHL的2%以下 SMZL則占NHL的1%以下 最近美國(guó)SEER數(shù)據(jù)庫顯示

3、，MALT預(yù)后相對(duì)較好（5年相對(duì)生存率為89），而SMZL和NMZL分別為80和76.51.Blood 1997;89:3909-3918；2.Olszewski AJ,SEER Database Cancer 2012.病因?qū)W 目前認(rèn)為MZL的發(fā)病與感染或炎癥導(dǎo)致的慢性免疫刺激有關(guān) 幽門螺桿菌的感染是胃MALT淋巴瘤的重要病因 在SMZL中，HCV的感染率高達(dá)30%，HCV病毒的雌二醇糖蛋白作用于B細(xì)胞CD81，通過BCR信號(hào)激活B細(xì)胞，導(dǎo)致其進(jìn)一步增殖；在約35的非胃MALT淋巴瘤患者中存在HCV感染；NCCN Clinical Practice Guideline 2016 V2.診斷與

4、鑒別診斷 MZL在臨床和病理特征方面與華氏巨球蛋白血癥/淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤（WM/LPL）類似，有時(shí)難以鑒別診斷； 近期研究顯示,約67的WM/LPL患者存在MYD88 L265P體細(xì)胞突變；而SMZL和MALT淋巴瘤該突變發(fā)生率約7，NMZL罕見該突變；提示可用于鑒別診斷。 SMZL具有特征性的IGHV1-2基因重排，而WM/LPL相對(duì)少見該位點(diǎn)重排，多見于IGHV3-23重排和突變。MALT淋巴瘤1.Blood 1997;89:3909-3918；2.Olszewski AJ,SEER Database Cancer 2012. 胃MALT淋巴瘤 最常見于胃腸道（50），其中胃是常累及部位（

5、約占胃MALT的80） 臨床癥狀：消化不良、反流、腹痛、惡心、體重減輕等。 內(nèi)鏡下活檢病理可明確診斷，細(xì)針穿刺的結(jié)果不足以診斷，須檢測(cè)幽門螺旋桿菌 推薦檢測(cè)如下分子標(biāo)志：CD20，CD3，CD5，CD10，CD21，CD23， CCND1，BCL2和BCL6 非胃MALT淋巴瘤 常累及眼眶，肺部和皮膚; 組織活檢病理可明確診斷，檢測(cè)感染源并不能指導(dǎo)診斷或治療 推薦檢測(cè)如下分子標(biāo)志：CD20，CD3，CD5，CD10，CD21，CD23，CCND1，BCL2和BCL6胃MALT淋巴瘤分期NCCN guidelines V2.2016胃MALT淋巴瘤的治療Hp清除治療經(jīng)單純經(jīng)單純HP清除治療后清除

6、治療后CR率達(dá)率達(dá)80%Thomas Wundisch ect J Clin Oncol 23:8018-80245年年OS與與CR持續(xù)時(shí)間持續(xù)時(shí)間OSCR持續(xù)時(shí)間90%71%Thomas Wundisch ect J Clin Oncol 23:8018-8024NCCN guidelines V2.2016胃MALT淋巴瘤的治療受累野放療Conny Vrieling ect Radiotherapy and Oncology 87 (2008) 405411受累野放療療效：療效：OS & CSS78%64%93%93%Conny Vrieling ect Radiotherapy

7、and Oncology 87 (2008) 405411利妥昔單抗單藥治療利妥昔單抗單藥治療 對(duì)于對(duì)于HP清除治療抵抗的患者，清除治療抵抗的患者，R單藥治療療效顯著單藥治療療效顯著Conny Vrieling ect Radiotherapy and Oncology 87 (2008) 405411 該研究入組根除Hp治療無效或復(fù)發(fā)的患者，ORR率為77； 從治療開始中位隨訪28個(gè)月后，所有患者仍生存，DFS率54；影響根治HP治療的預(yù)后因素 Hp 感染陰性 晚期疾病 DLBCL成分 近端胃位置 鏡下非表淺型（macroscopic non-superficial type） 胃壁深層侵潤(rùn)

8、 t(11; 18)/ API2-MALT1易位Gut. 2011 Jun;60(6):747-58維持治療：LY-03研究 入組標(biāo)準(zhǔn)：確診MALT患者(N=231)中，經(jīng)治療成功清除HP并沒有腫瘤進(jìn)展表現(xiàn)的患者（N=110）Arm A (N=54)：觀察Arm B(N=56)：口服苯丁酸氮芥（6mg/m2*14d) 28天，6周期。 主要研究終點(diǎn)：復(fù)發(fā)/進(jìn)展發(fā)生率 次要研究終點(diǎn)：PFS & OSBarry W. H. Wendi Qian, David L. BJH,2008,144,367-375首個(gè)胃MALT根除HP治療后增加藥物治療以預(yù)防復(fù)發(fā)/進(jìn)展的隨機(jī)對(duì)照研究LY-03研究結(jié)

9、果：有效率Barry W. H. Wendi Qian, David L. BJH,2008,144,367-375LY-03研究結(jié)果：復(fù)發(fā)/進(jìn)展率中位隨訪58個(gè)月OB組vs Chlo組：21%vs11%（P=0.15）Barry W. H. Wendi Qian, David L. BJH,2008,144,367-375LY-03 結(jié)果：PFS & OS5年 PFS 率79%5年OS率 93%Barry W. H. Wendi Qian, David L. BJH,2008,144,367-375二線治療：IELSG-19研究主要終點(diǎn): EFS 次要終點(diǎn): ORR,有效時(shí)間, PF

10、S， OS, 安全性Emanuele Z Annarita C, Daniele L.J Clin Oncol 31:565-572局部治療無效或不適合的患者 Emanuele Z Annarita C, Daniele L。J Clin Oncol 31:565-572IELSG-19研究結(jié)果Emanuele Z Annarita C, Daniele L。J Clin Oncol 31:565-5725年EFS 68% vs 50%IELSG-19研究結(jié)果5年P(guān)FS 71% vs 62%5年OS 88.7%研究結(jié)論 這是目前首個(gè)完全隨機(jī)的全身治療MZL淋巴瘤臨床研究(另外已報(bào)道的隨機(jī)試驗(yàn)是

11、LY-03研究)。 兩組的治療均是有效的。利妥昔單抗+苯丁酸氮芥的治療可明顯提高患者的EFS，PFS也有提高的趨勢(shì)。 毒副作用并沒有增加。 EFS的獲益目前并沒有帶來OS的獲益。Emanuele Z Annarita C, Daniele L。J Clin Oncol 31:565-572Angelo Z， Cesare H，Lorenzo R. J Clin Gastroenterol 2013;47:824827Hp陰性患者：根除Hp治療的薈萃分析推薦的臨床路徑Angelo Z， Cesare H，Lorenzo R. J Clin Gastroenterol 2013;47:824827

12、非胃MALT淋巴瘤的治療NCCN guidelines 4.2014受累野放療 僅僅15%為胃為胃MALTJayant S ect Cancer 2010;116:381524 回顧性研究 接受RT化療治療的局限期MALT患者療效Jayant S ect Cancer 2010;116:381524 接受單純放療的患者（144例）10年疾病無復(fù)發(fā)生存率（RFR）和OS率分別為74和89;療效Jayant S ect Cancer 2010;116:381524 原發(fā)于胸腺，唾液腺和眼附屬器患者的10年RFR分別為95，68和67SMZL疾病概況疾病概況 脾B細(xì)胞邊緣區(qū)淋巴瘤（SMZL）是來源于

13、脾臟“邊緣區(qū)”B淋巴細(xì)胞的一種相對(duì)罕見的低度惡性腫瘤，在成人NHL中發(fā)病不到1%；多發(fā)病于老年人群，平均發(fā)病年齡50歲以上（22-79歲），男女發(fā)病率相同； 以腫瘤性小淋巴細(xì)胞累及脾臟白髓為特征，外周血中可出現(xiàn)絨毛狀淋巴細(xì)胞； 脾大為最常見體征，骨髓和外周血通常受累，肝臟可受累，外周淋巴結(jié)腫大及結(jié)外病變罕見； 約35的患者存在HCV感染；Jayant S ect Cancer 2010;116:381524SMZL的治療的治療SMZL的治療：抗病毒治療的治療：抗病毒治療 回顧性研究，94例HCV陽性的惰性B細(xì)胞NHL，其中SMZL30例(32) 一線接受抗病毒治療：IFN聯(lián)合或不聯(lián)合利巴韋林（

14、83的患者接受） ORR率和CR率分別為77和47；78的患者持續(xù)病毒學(xué)緩解； 中位隨訪3.3年后，中位緩解持續(xù)時(shí)間為23個(gè)月 5年P(guān)FS和OS分別為78和94Ann Oncol 2011;22(Suppl 4):Abstract 138SMZL的治療：脾切除？免疫化療？的治療：脾切除？免疫化療？免疫化療脾切除治療Monica Else ect British Journal of Haematology, 2012, 159, 322328利妥昔單抗免疫治療利妥昔單抗免疫治療回顧性分析N=66單純化療N=10僅脾切除N=13含RN=43療效評(píng)估隨訪觀察療效評(píng)估包括：CR率，DFS中位隨訪30

15、個(gè)月用法與用量： R：375mg/m2 d1 每周，最高至8周 含含R方案與脾切除和單純化療的方案與脾切除和單純化療的DFSMonica Else ect British Journal of Haematology, 2012, 159, 322328未達(dá)到18個(gè)月13個(gè)月單純化療失敗后利妥昔單抗再治療單純化療失敗后利妥昔單抗再治療Monica Else ect British Journal of Haematology, 2012, 159, 3223283年DFS為90 10例患者單純化療后3例CR，后續(xù)再接受R單藥治療，9例CR；含含R單藥方案與單藥方案與R聯(lián)合化療方案的聯(lián)合化療方案

16、的DFSMonica Else ect British Journal of Haematology, 2012, 159, 322328R單藥與聯(lián)合化療CR率無差異 (90% vs. 79% CR, P = 07)，但毒性反應(yīng)更少 (12.5% vs. 83%, P=0002？).脾切除聯(lián)合脾切除聯(lián)合R和和R+尚未行脾切除的尚未行脾切除的DFSMonica Else ect British Journal of Haematology, 2012, 159, 322328R治療組，脾切除者3年DFS（92）與未行脾切除者（68）相似安全性分析R單藥(%)R-Chemo(%) p血細(xì)胞減少NA

17、77NA任何AE12.5830.002脾切除(%)未行脾切除(%)p任何毒性57750.3Monica Else ect British Journal of Haematology, 2012, 159, 322328研究表明含R的化療方案在CR和DFS方面優(yōu)于單純化療含R的化療方案在安全性方面可控R脾切除應(yīng)推薦為SMZL的治療方案SMZL治療新思考Estella Matutes ect Expert Rev. Hematol. 6(6), 735745 (2013)R單藥單藥VS脾切除術(shù)脾切除術(shù)研究概況回顧性分析N=85R單藥N=582003年后脾切除N=272003年后R維持療效評(píng)估隨訪

18、觀察療效評(píng)估包括： CR、ORR，PFS、OS用法與用量： 誘導(dǎo)治療R：375mg/m2 d1 每周，共6周 維持治療 R：375mg/m2 d1 每2月，1-2年 Christina Kalpadakis ect The Oncologist 2013, 18:190-197療效評(píng)估Christina Kalpadakis ect The Oncologist 2013, 18:190-197PFS： R VS 脾切除脾切除Christina Kalpadakis ect The Oncologist 2013, 18:190-197OS： R VS 脾切除脾切除Christina Kalpadakis ect The Oncologist 2013, 18:190-197PFS： R維持維持 VS 未維持未維持Christina Kalpadakis ect The Oncologist 2013, 18:190-197安全性分析 總體來說安全性比較好 R單藥組有2例由于AE終止治療 脾切除組有1例由于敗血癥死亡Christina Kalp