第32章抗菌藥物概論

1、 抗菌藥物概論抗菌藥物概論Introduction to antibacterial drugs 譚譚 斌斌 藥學(xué)院藥理學(xué)教研室藥學(xué)院藥理學(xué)教研室 講講 授授 內(nèi)內(nèi) 容容一、基本概念（名詞術(shù)語一、基本概念（名詞術(shù)語）二、抗菌機制二、抗菌機制三、細(xì)菌的耐藥性三、細(xì)菌的耐藥性四、合理應(yīng)用四、合理應(yīng)用五、藥物分類五、藥物分類 第一節(jié)、基本概念第一節(jié)、基本概念抗菌藥抗菌藥（antibacterial drugs）：）：是指對細(xì)菌具有抑制或是指對細(xì)菌具有抑制或 殺滅作用的藥物，包括殺滅作用的藥物，包括抗生素抗生素和和人工合成藥物人工合成藥物， 屬于屬于化療化療藥物。藥物。化學(xué)治療藥化學(xué)治療藥（chemo

2、therapeutic drugs)：是指臨床用于治療疾是指臨床用于治療疾病的所有具有化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物（不同于化學(xué)治療）。病的所有具有化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物（不同于化學(xué)治療）。 3. 化學(xué)治療化學(xué)治療（chemotherapy）：）：對細(xì)菌、真菌、病毒、寄生蟲和對細(xì)菌、真菌、病毒、寄生蟲和 惡性腫瘤細(xì)胞所致疾病的藥物治療，簡稱惡性腫瘤細(xì)胞所致疾病的藥物治療，簡稱化療化療?？股乜股兀╝ntibiotics）:由各種微生物（包括細(xì)菌、真菌、放線由各種微生物（包括細(xì)菌、真菌、放線菌屬）產(chǎn)生的，能殺滅或抑制其它微生物的物質(zhì)菌屬）產(chǎn)生的，能殺滅或抑制其它微生物的物質(zhì). 抗生素分為抗生素分為天然的天然的和和人工

3、半合成的人工半合成的，前者由微生物產(chǎn)生，前者由微生物產(chǎn)生，后者是對天然抗生素進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造獲得的半合成產(chǎn)品后者是對天然抗生素進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造獲得的半合成產(chǎn)品5、抗菌譜、抗菌譜（antibacterial spectrum）：）：抗菌藥物的抗菌范圍。抗菌藥物的抗菌范圍。 窄譜：窄譜：指僅對單一菌種或單一菌屬有抗菌作用指僅對單一菌種或單一菌屬有抗菌作用 廣譜：廣譜：對多數(shù)細(xì)菌有作用，而且對衣原體、支原體、對多數(shù)細(xì)菌有作用，而且對衣原體、支原體、 立克次體、螺旋體及原蟲等也有抑制作用。立克次體、螺旋體及原蟲等也有抑制作用。6、抗菌藥、抗菌藥（antibacterial drugs）：）：指對細(xì)菌有抑制或指

4、對細(xì)菌有抑制或 殺滅作用的藥物。殺滅作用的藥物。 抑菌藥：抑菌藥：僅能抑制細(xì)菌的生長繁殖而無殺滅作用的抗菌藥僅能抑制細(xì)菌的生長繁殖而無殺滅作用的抗菌藥 殺菌藥：殺菌藥：具有殺滅細(xì)菌作用的抗菌藥具有殺滅細(xì)菌作用的抗菌藥 抗菌活性評價指標(biāo)：抗菌活性評價指標(biāo)： 最低抑菌濃度（最低抑菌濃度（MIC）：能夠抑制培養(yǎng)基中細(xì)菌能夠抑制培養(yǎng)基中細(xì)菌 生長的最低藥物濃度。生長的最低藥物濃度。 最低殺菌濃度（最低殺菌濃度（MBC）：能夠殺滅培養(yǎng)基中細(xì)菌（菌數(shù)能夠殺滅培養(yǎng)基中細(xì)菌（菌數(shù) 減少減少99.9%99.9%）的最低藥物濃度。）的最低藥物濃度。 7. 抗菌后效應(yīng)抗菌后效應(yīng)（postantibiotic eff

5、ect，PAE）：）： 抗生素在撤藥后其濃度低于最低抑菌濃度時，抗生素在撤藥后其濃度低于最低抑菌濃度時， 細(xì)菌仍受到持久抑制的效應(yīng)。細(xì)菌仍受到持久抑制的效應(yīng)。 8. 化療指數(shù)化療指數(shù)（ chemotherapeutic index，CI）：）： 概念：概念：化療藥的動物半數(shù)致死量（化療藥的動物半數(shù)致死量（LD50）和治療感染動物的和治療感染動物的 半數(shù)有效量（半數(shù)有效量（ED50）的比值，即：的比值，即： CI = LD50 / ED50。 意義：意義：是評價化療藥安全性與有效性的指標(biāo)；是評價化療藥安全性與有效性的指標(biāo)； 化療指數(shù)越大，表明化療指數(shù)越大，表明 療效越高，毒性越低，療效越高，毒性

6、越低， 用藥越安全；但化療指數(shù)越大并非絕對安全（如用藥越安全；但化療指數(shù)越大并非絕對安全（如PNC 9.首次接觸效應(yīng)首次接觸效應(yīng)（first expose effect） : 抗菌藥物指在初次接觸細(xì)菌時有強大的抗菌效應(yīng)，再度接抗菌藥物指在初次接觸細(xì)菌時有強大的抗菌效應(yīng)，再度接 觸或連續(xù)與細(xì)菌接觸，并不明顯地增強或再次出現(xiàn)這種明顯觸或連續(xù)與細(xì)菌接觸，并不明顯地增強或再次出現(xiàn)這種明顯 的效應(yīng)，需要間隔相當(dāng)時間的效應(yīng)，需要間隔相當(dāng)時間(數(shù)小時數(shù)小時)以后，才會再起作用。以后，才會再起作用。 * 氨基苷類抗生素有明顯的首次接觸效應(yīng)。氨基苷類抗生素有明顯的首次接觸效應(yīng)。 第二節(jié)、抗菌藥物作用機制第二節(jié)、

7、抗菌藥物作用機制細(xì)菌結(jié)構(gòu)與抗菌藥作用示意細(xì)菌結(jié)構(gòu)與抗菌藥作用示意圖圖1. 抑制細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽的合成抑制細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽的合成胞漿內(nèi)胞漿內(nèi) 胞漿膜胞漿膜 細(xì)胞膜外細(xì)胞膜外N-乙酰葡萄糖胺乙酰葡萄糖胺甘氨酸甘氨酸轉(zhuǎn)肽酶轉(zhuǎn)肽酶粘肽粘肽（一）（一） 2. 改變胞質(zhì)膜的通透性改變胞質(zhì)膜的通透性 多肽類多肽類 增加細(xì)菌胞質(zhì)膜的通透性增加細(xì)菌胞質(zhì)膜的通透性 如多粘菌素如多粘菌素 多烯類多烯類 增加真菌胞質(zhì)膜的通透性增加真菌胞質(zhì)膜的通透性 如制霉菌素如制霉菌素 3. 影響核酸和葉酸代謝影響核酸和葉酸代謝 抑制葉酸的合成抑制葉酸的合成谷氨酸谷氨酸 二氫葉酸合成酶二氫葉酸合成酶 二氫蝶酸還原酶二氫蝶酸還原酶 二氫蝶

8、啶二氫蝶啶 二氫蝶酸二氫蝶酸 四氫葉酸四氫葉酸 對氨基苯甲酸對氨基苯甲酸 ( PABA ) （-）（-） 抑制抑制DNA、RNA的合成的合成 如：如： 喹諾酮類喹諾酮類 （-）DNA回旋酶回旋酶 利福平利福平 （-）依賴依賴DNA的的RNA多聚酶多聚酶4. 抑制蛋白的合成抑制蛋白的合成 第三節(jié)、細(xì)菌耐藥性第三節(jié)、細(xì)菌耐藥性 一一. 耐藥性（耐藥性（drug resistance）的概念的概念 耐藥性耐藥性是指病原體對反復(fù)應(yīng)用的化學(xué)治療藥物敏感性是指病原體對反復(fù)應(yīng)用的化學(xué)治療藥物敏感性 降低或消失的現(xiàn)象。降低或消失的現(xiàn)象。 二二. 耐藥性的種類：耐藥性的種類： 固有耐藥性：固有耐藥性：是由細(xì)菌染

9、色體基因決定而代代相傳的是由細(xì)菌染色體基因決定而代代相傳的 耐藥性，如腸道桿菌對青霉素的耐藥；耐藥性，如腸道桿菌對青霉素的耐藥； 獲得耐藥性：獲得耐藥性：大多由質(zhì)粒介導(dǎo)，但亦可由染色體介導(dǎo)大多由質(zhì)粒介導(dǎo)，但亦可由染色體介導(dǎo) 的耐藥性，如金葡菌對青霉素的耐藥。的耐藥性，如金葡菌對青霉素的耐藥。 注意：注意：與耐受性相區(qū)別與耐受性相區(qū)別三三. 細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生機制細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生機制1、產(chǎn)生滅活酶、產(chǎn)生滅活酶 水解酶：水解酶：如如 -內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶 青霉素型：青霉素型：水解青霉素類水解青霉素類 頭孢菌素型：頭孢菌素型：水解頭孢菌素類和青霉素類水解頭孢菌素類和青霉素類 合成酶（鈍化酶）：合成酶（鈍化酶

10、）：如乙?；浮⒘姿峄?、如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶核苷化酶等等 將相應(yīng)的化學(xué)基團(tuán)結(jié)合到藥物分子上使藥物失活將相應(yīng)的化學(xué)基團(tuán)結(jié)合到藥物分子上使藥物失活 （氨基苷、大環(huán)內(nèi)酯、林可、氯霉素等）（氨基苷、大環(huán)內(nèi)酯、林可、氯霉素等） 2、改變靶位結(jié)構(gòu)、改變靶位結(jié)構(gòu) （1）改變靶蛋白結(jié)構(gòu)）改變靶蛋白結(jié)構(gòu) ，與抗生素親和力降低，與抗生素親和力降低 如：如：RFP耐藥菌耐藥菌RNA多聚酶的多聚酶的 -亞基結(jié)構(gòu)改變亞基結(jié)構(gòu)改變 造成的耐藥。造成的耐藥。 （2）增加靶蛋白數(shù)量）增加靶蛋白數(shù)量 如：金葡菌如：金葡菌對對甲氧西林的甲氧西林的耐藥耐藥 （3）生成耐藥靶蛋白）生成耐藥靶蛋白 如：金葡菌產(chǎn)生青霉素結(jié)合

11、蛋白如：金葡菌產(chǎn)生青霉素結(jié)合蛋白PBP2a，與與- 內(nèi)酰胺類抗生素親和力極低導(dǎo)致耐藥內(nèi)酰胺類抗生素親和力極低導(dǎo)致耐藥 3、降低細(xì)胞外膜的通透性降低細(xì)胞外膜的通透性 使藥物不易進(jìn)入菌體內(nèi)使藥物不易進(jìn)入菌體內(nèi) 如：細(xì)菌對如：細(xì)菌對 -內(nèi)酰胺類、四環(huán)素的耐藥內(nèi)酰胺類、四環(huán)素的耐藥4、改變代謝途徑、改變代謝途徑 如：耐磺胺藥的細(xì)菌自身產(chǎn)生如：耐磺胺藥的細(xì)菌自身產(chǎn)生PABA或直接或直接利用葉酸利用葉酸 轉(zhuǎn)化為二氫葉酸轉(zhuǎn)化為二氫葉酸 5、影響主動流出系統(tǒng)影響主動流出系統(tǒng) 喹諾酮類喹諾酮類 大環(huán)內(nèi)酯類等大環(huán)內(nèi)酯類等泵出菌體外泵出菌體外 外排蛋白系統(tǒng)外排蛋白系統(tǒng) （細(xì)菌細(xì)胞膜上）（細(xì)菌細(xì)胞膜上）改變細(xì)菌外膜通

12、透性：改變細(xì)菌外膜通透性：突變（突變（mutation）：）： * 對抗生素敏感的細(xì)菌因編碼某個蛋白的基因發(fā)生突變， 導(dǎo)致蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變，不能與相應(yīng)的藥物結(jié)合或結(jié)合 能力降低。 * 突變也可能發(fā)生在負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)運藥物的蛋白質(zhì)的基因、某個 調(diào)節(jié)基因和啟動子，從而改變靶位、轉(zhuǎn)運蛋白或滅活酶 的表達(dá)。 * 喹諾酮類（回旋酶基因突變）、利福平（RNA聚合酶基 因突變）的耐藥性產(chǎn)生都是通過突變引起的。四、耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式四、耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式轉(zhuǎn)導(dǎo)（轉(zhuǎn)導(dǎo)（transduction）： * 由噬菌體完成，由于噬菌體的蛋白外殼上摻 有細(xì)菌DNA，如這些遺傳物質(zhì)含有藥物耐受 基因，則新感染的細(xì)菌將獲得耐藥。 *

13、藥物耐受基因?qū)⒋颂攸c傳遞給后代。轉(zhuǎn)化（轉(zhuǎn)化（transformation）： * 細(xì)菌將環(huán)境中的游離DNA（來自其它細(xì)菌）摻進(jìn)敏 感細(xì)菌的DNA中，使其表達(dá)的蛋白質(zhì)發(fā)生部分的改 變。 * 肺炎球菌耐青霉素的分子基礎(chǔ)即是轉(zhuǎn)化的典型表 現(xiàn)，耐青霉素的肺炎球菌產(chǎn)生不同的青霉素結(jié)合 蛋白（PBPS），該PBPS與青霉素的親和力低。 * 對編碼這些不同的PBPS的基因進(jìn)行核酸序列分析 發(fā)現(xiàn)有一段外來的DNA。接合（接合（conjugation）： * 細(xì)胞間通過性菌毛或橋接進(jìn)行基因傳遞的過程。 * 編碼多重耐藥基因的DNA可能經(jīng)此途徑轉(zhuǎn)移，它是耐藥擴散 的極其重要的機制之一。 * 可轉(zhuǎn)移的遺傳物質(zhì)中含有

14、質(zhì)粒的兩個不同的基因編碼部位 一個編碼耐藥部分，叫耐藥決定質(zhì)粒（R-determinant plasmid）；另一個質(zhì)粒稱為耐藥轉(zhuǎn)移因子（resistance transfer factor）,含有細(xì)菌接合所必須的基因。 * 兩個質(zhì)?？蓡为毚嬖冢部山Y(jié)合成一個完整的R因子。 多重耐藥的概念：細(xì)菌對多種抗菌藥物 耐藥稱為多重耐藥(multi-drug resistance MDR)，又名多藥耐藥。五、多重耐藥的產(chǎn)生與對策五、多重耐藥的產(chǎn)生與對策第四節(jié)、抗菌藥物合理應(yīng)用原則第四節(jié)、抗菌藥物合理應(yīng)用原則1. 1. 盡早確定病原菌盡早確定病原菌 2. 2. 按適應(yīng)證選藥按適應(yīng)證選藥 3. 3. 抗菌藥

15、物的預(yù)防應(yīng)用抗菌藥物的預(yù)防應(yīng)用 4. 4. 抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用 5. 5. 防止抗菌藥物的不合理使用防止抗菌藥物的不合理使用 6. 6. 患者的其它因素與抗菌藥物患者的其它因素與抗菌藥物的應(yīng)用的應(yīng)用1.1.盡早確定病原菌盡早確定病原菌 * 對其進(jìn)行體外抗菌藥物敏感試驗，從而有針 對性的選用抗菌藥物。 * 如果病人感染癥狀很重，可在臨床診斷的基 礎(chǔ)上預(yù)測最可能的致病菌種。 * 根據(jù)細(xì)菌對各種抗菌藥的敏感度與耐藥性的 變遷，選擇適當(dāng)?shù)乃幬镞M(jìn)行經(jīng)驗性的治療。2.2.按適應(yīng)證選藥按適應(yīng)證選藥 * 各種抗菌藥物有不同的抗菌譜，即使有相同抗 菌譜的藥物還存在藥效學(xué)和藥動學(xué)的差異，故 各種

16、抗菌藥物的臨床適應(yīng)證亦有所不同。 * 例如，廣譜青霉素類的氨芐西林曾是治療大腸 埃希菌感染的基礎(chǔ)藥物，然而目前報道大腸埃 希菌的耐藥已達(dá)80%，所以嚴(yán)重的大腸埃希菌 感染應(yīng)選用第三代頭孢菌素類和氟喹諾酮類治 療。3.抗菌藥物的預(yù)防應(yīng)用抗菌藥物的預(yù)防應(yīng)用預(yù)防風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)：預(yù)防風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)：如芐星青霉素如芐星青霉素清除咽喉部及其他清除咽喉部及其他 部位的部位的溶血性鏈球菌溶血性鏈球菌傳染性疾病流行期：傳染性疾病流行期：如如SD預(yù)防流腦預(yù)防流腦預(yù)防新生兒眼炎：預(yù)防新生兒眼炎：如紅霉素、四環(huán)素預(yù)防新生兒淋如紅霉素、四環(huán)素預(yù)防新生兒淋 球菌、沙眼衣原體眼炎球菌、沙眼衣原體眼炎 預(yù)防外科術(shù)后感染：預(yù)防外科術(shù)后

17、感染：如新霉素用于腸道術(shù)前給藥如新霉素用于腸道術(shù)前給藥其他：其他：如青霉素預(yù)防戰(zhàn)傷氣性壞疽如青霉素預(yù)防戰(zhàn)傷氣性壞疽4.4.抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用 （1 1）聯(lián)合用藥的適應(yīng)證： 不明病原體的嚴(yán)重細(xì)菌性感染，為擴大抗菌范 圍 可選聯(lián)合用藥，待細(xì)菌診斷明確后即調(diào)整用藥。 單一抗菌藥物尚不能控制如腹腔穿孔所致的腹膜 感染。 結(jié)核病、慢性骨髓炎需長期用藥治療。 兩性霉素在治療隱球菌腦炎時可合用氟胞嘧啶， 減少兩性霉素的毒性反應(yīng)。 大劑量青霉素治療細(xì)菌性腦膜炎時可加入磺胺等 聯(lián)合用藥的目的是利用藥物的協(xié)同作用而減少用 藥劑量和提高療效，從而降低藥物的毒性和不良 反應(yīng)。 聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥目的目

18、的 1. 增強療效增強療效 2. 減少不良反應(yīng)減少不良反應(yīng) 3. 延緩或減少耐藥性產(chǎn)生延緩或減少耐藥性產(chǎn)生 4. 擴大抗菌譜擴大抗菌譜 用藥原則：用藥原則： 1、明確診斷：、明確診斷：臨床診斷、病原診斷臨床診斷、病原診斷 2、合理選藥：、合理選藥：根據(jù)抗菌譜、抗菌活性、藥動學(xué)和不良反應(yīng)根據(jù)抗菌譜、抗菌活性、藥動學(xué)和不良反應(yīng) 3、調(diào)整劑量和療程：、調(diào)整劑量和療程：根據(jù)肝腎功能、生理狀態(tài)根據(jù)肝腎功能、生理狀態(tài) 4、防止濫用：、防止濫用： （1）杜絕不必要用藥：杜絕不必要用藥：如病毒感染如病毒感染 （2）避免局部用藥避免局部用藥 （3）控制預(yù)防用藥控制預(yù)防用藥 （4）合理聯(lián)合用藥合理聯(lián)合用藥 1.

19、協(xié)同作用（增強）：協(xié)同作用（增強）：1 + 2 3 2. 相加作用：相加作用： 1 + 2 = 3 3. 無關(guān)作用：無關(guān)作用： 1 + 2 = 2 4. 拮抗作用：拮抗作用： 1 + 2 2 聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥結(jié)果結(jié)果 藥物分類：藥物分類： 繁殖期殺菌藥：繁殖期殺菌藥：青霉素類、頭孢菌素類、萬古霉素類青霉素類、頭孢菌素類、萬古霉素類 靜止期殺菌藥：靜止期殺菌藥：氨基糖苷類、喹諾酮類、多粘菌素類氨基糖苷類、喹諾酮類、多粘菌素類 快效抑菌藥：快效抑菌藥： 四環(huán)素類、氯霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類四環(huán)素類、氯霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類 慢效抑菌藥：慢效抑菌藥： 磺胺類磺胺類 + ： 協(xié)同協(xié)同 + ： 相加或相加或協(xié)同協(xié)同 + ： 拮抗拮抗 + ：無關(guān)或相加：無關(guān)或相加 + ：無關(guān)或相加：無關(guān)或相加 + ：相加：相加 如何正確地聯(lián)合用藥