多基因遺傳病

1、第十九章第十九章 多基因遺傳病多基因遺傳病 多基因性狀中，每一對基因對遺傳性狀或遺傳病多基因性狀中，每一對基因對遺傳性狀或遺傳病形成的作用是微小的形成的作用是微小的, ,稱為稱為微效基因（微效基因（minor minor genegene）。 若干對作用累積若干對作用累積, ,可形成明顯的表型效應可形成明顯的表型效應, ,稱為累稱為累加效應。加效應。 微效基因發(fā)揮的作用并不等同，起主要作用的為微效基因發(fā)揮的作用并不等同，起主要作用的為主基因。主基因。多對基因多對基因共同決定的性狀稱為共同決定的性狀稱為數量性狀數量性狀，又稱多基因性狀，又稱多基因性狀，環(huán)境因素有較大影響環(huán)境因素有較大影響；所影響

2、的疾病稱為多基因遺傳病。所影響的疾病稱為多基因遺傳病。該類疾病該類疾病群體患病率高群體患病率高。第一節(jié)第一節(jié) 多基因病的遺傳方式多基因病的遺傳方式多基因遺傳的特點多基因遺傳的特點：多因子，微效，累加，是數量遺傳數量遺傳，并，并受環(huán)境作用大。單基因遺傳的特點單基因遺傳的特點：差異明顯，不連續(xù)，是質量遺傳質量遺傳。一、多基因病的性狀表現一、多基因病的性狀表現v質量性狀質量性狀(qualitative trait)(qualitative trait) aa AA或或Aa完全顯性完全顯性單基因遺傳單基因遺傳完全顯性完全顯性v質量性狀質量性狀(qualitative trait)(qualitativ

3、e trait)單基因遺傳單基因遺傳v數量性狀(quantitative trait)130 140 150 160 170 180 190 200身高身高(cm)(cm)8070605040302010變異數變異數多基因遺傳 數量性狀的數量性狀的多基因遺傳多基因遺傳多基因遺傳中的數量性狀，為連續(xù)變異的性狀，呈正態(tài)分布曲線，人的身高、體重、血壓、膚色等屬多基因性狀。假設決定身高有三對基因 最高， 最矮 為中間類型兩個中間類型的婚配，后代情況如何？舉例舉例：人的身高人的身高 0 1 2 3 4 5 6子子2 2代身高變異分布代身高變異分布二、二、 易患性與發(fā)病閾值易患性與發(fā)病閾值 1 1、易患性

4、、易患性：遺傳因素與環(huán)境因素共同決定一個體患病的風險概率。2 2、閾、閾 值值：當一個個體的易患性達到一定程度而致患病時，這個易患性的最低限度即為閾值。v易患性與閾值易患性與閾值3. 3. 易患性變異與群體發(fā)病率易患性變異與群體發(fā)病率一個個體的易患性高低無法估計，但一個群體的易患性平均值的高低，可以由群體發(fā)病率作出估計，用（標準差）衡量。 68.28 %95.46 %99.73%正態(tài)分布曲線下的面積與正態(tài)分布曲線下的面積與及及之間關系之間關系(1(1）曲線內面積68.28%，以外31.72%,每邊15.86%（發(fā)病率）(2(2）2 曲線內面積95.46%，以外4.54%,每邊2.27%（發(fā)病率

5、）(3(3）3曲線內面積99.73%，以外0.27%，每邊0.135%（發(fā)病率）10102020303040405050變變異異數數3322易患性易患性0 0閾值發(fā)病率發(fā)病率2.32.3發(fā)病率發(fā)病率0.130.13易患性閾值和平均值距離與發(fā)病率的關系易患性閾值和平均值距離與發(fā)病率的關系發(fā)病率越低，閾值與易患性平均值距離越近。發(fā)病率越高，閾值與易患性平均值距離越遠。遺傳度遺傳度:在多基因遺傳病中，易患性的高低受遺傳基礎和環(huán)境因素的雙重作用，其中遺傳因素所起作用的大小為遺傳度遺傳因素所起作用的大小為遺傳度。用百分率%表示。遺傳度的符號為h2三、遺傳度及其估算三、遺傳度及其估算 22疾病疾病 遺傳度

6、遺傳度精神分裂癥精神分裂癥 80%80% 哮喘哮喘 80%80%唇裂唇裂腭裂腭裂 76%76%23唇裂 遺傳度76%24精神分裂癥遺傳度精神分裂癥遺傳度 80%1. 從從一般群體一般群體和患者親屬易患性和患者親屬易患性的對比計算遺傳度的對比計算遺傳度2. 從患者和從患者和對照組的一級親屬易對照組的一級親屬易患性患性的對比計算遺傳度的對比計算遺傳度h2brb b：親屬易患性對先證者易患性的回歸系數：親屬易患性對先證者易患性的回歸系數r r：親緣系數：親緣系數b XgXragb Pc(XcXr)acXgagXrTGR( (一一) ) FalconerFalconer公式公式 h h2 2 ： 遺傳

7、度b b：親屬易患性對先證者易患性的回歸系數r r：親緣系數X X: 群體易患性平均值與閾值之間的標準差數a a：群體中患者易患性平均值距離總人群易患性平均值的標準差數qg:一般群體發(fā)病率qc:qc:對照組親屬發(fā)病率qrqr:先證者親屬發(fā)病率Xg:Xg:一般群體易患性平均值與閾值之間的標準差數Xc:Xc:對照組親屬易患性平均值與閾值之間的標準差數XrXr：先證者親屬易患性平均值與閾值之間的標準差數a ag g: :一般群體易患性平均值與一般群體中患者易患性平均值 之間的標準差數ac : 對照組親屬易患性平均值與對照組親屬中患者易患性平均值 之間的標準差數a ar r: :先證者親屬易患性平均值

8、與先證者親屬中患者易患性平均值 之間的標準差數XgXg、XrXr和a ag g、a ar r均可由一般群體發(fā)病率、對照親屬發(fā)病率和先證 者親屬發(fā)病率查FalconerFalconer表。b XgXrag1、b Pc(XcXr)ac2、從一般群體和患者親屬易患性從一般群體和患者親屬易患性的對比計算遺傳度的對比計算遺傳度一級親屬一級親屬總數總數發(fā)病人數發(fā)病人數先證者父母先證者父母200 7先證者同胞先證者同胞27910先證者子女先證者子女190 5總計總計66922100個房間膈缺陷先證者的家系調查情況個房間膈缺陷先證者的家系調查情況 b XgXrag3.0901.8383.367從一般群體和患者

9、親屬易患性從一般群體和患者親屬易患性的對比計算遺傳率的對比計算遺傳率b 0.996(2.6521.9602.962 0.233h2brh20.2331/20.466b Pc(XcXr)ac從患者和對照組一級親屬易患性從患者和對照組一級親屬易患性的對比計算遺傳率的對比計算遺傳率Pc=1-qc 江蘇啟東調查結果：肝癌一級親屬江蘇啟東調查結果：肝癌一級親屬6591人，人，359人發(fā)病，人發(fā)病，qr=5.45%，無病對照組，無病對照組5227名一名一級親屬，級親屬，54人發(fā)病，計算肝癌的遺傳度。人發(fā)病，計算肝癌的遺傳度。單卵雙生單卵雙生: :一個受精卵形成的兩個雙生子，遺傳物質相同，性別相同.雙卵雙生

10、：雙卵雙生：指兩個受精卵形成的雙生子，遺傳物質不完全相同，性別可不同( (二二) ) Holzinger公式公式（從雙生子的發(fā)病一致率估計遺傳度）（從雙生子的發(fā)病一致率估計遺傳度）( (單卵雙生發(fā)病一致率雙卵雙生發(fā)病一致率單卵雙生發(fā)病一致率雙卵雙生發(fā)病一致率) )(100(100雙卵雙生患病一致率雙卵雙生患病一致率) )CMZCDZh2 100CDZ例：抑郁性精神?。豪阂钟粜跃癫。?5對單卵雙生子中，患病10對（67）40對雙卵雙生子中，患病2對（5） 0.6565CMZCDZh2 100CDZ675100535注意的問題：注意的問題： 遺傳度是遺傳度是特定人群特定人群的估計值的估計值 遺

11、傳度是遺傳度是群體統(tǒng)計量群體統(tǒng)計量 遺傳度估算適合遺傳度估算適合沒有沒有遺傳異質性、沒有遺傳異質性、沒有 主基因效應的疾病主基因效應的疾病四、多基因病的遺傳特點( (五五) )某些多基因病的發(fā)病率存在性別差異某些多基因病的發(fā)病率存在性別差異( (二二) )發(fā)病風險隨親屬級別的降低而迅速下降發(fā)病風險隨親屬級別的降低而迅速下降( (三三) )近親婚配時，子女患病風險增高近親婚配時，子女患病風險增高( (四四) )畸形越重，再發(fā)風險越大。畸形越重，再發(fā)風險越大。(一一) 家族聚集傾向家族聚集傾向五、多基因遺傳病五、多基因遺傳病再發(fā)風險再發(fā)風險的估計的估計n（一）發(fā)病率與親屬級別有關（一）發(fā)病率與親屬

12、級別有關患者親屬患者親屬發(fā)病率高于群體患病率，親屬關系越遠，患病發(fā)病率高于群體患病率，親屬關系越遠，患病率向群體發(fā)病率靠攏。率向群體發(fā)病率靠攏。群體發(fā)病率（群體發(fā)病率（q qg g）在）在0.1%-1%0.1%-1%，遺傳度為，遺傳度為70%-80%70%-80%，患者，患者一級親屬再發(fā)風險（一級親屬再發(fā)風險（q qr r）為群體發(fā)病率的平方根。）為群體發(fā)病率的平方根。例：唇裂：例：唇裂： q qg g=0.17%=0.17%，遺傳度，遺傳度76%76%，r0.17/1004%群體中發(fā)病率、遺傳度與患者一級親屬患病率的關系群體中發(fā)病率、遺傳度與患者一級親屬患病率的關系39（二）患者親屬再發(fā)風險

13、與親屬中受累人數有關（二）患者親屬再發(fā)風險與親屬中受累人數有關 患者越多，親屬再發(fā)風險越高?？赡苁请p親患者越多，親屬再發(fā)風險越高?？赡苁请p親有更多的致病基因，易患性更接近發(fā)病閾值有更多的致病基因，易患性更接近發(fā)病閾值40（三）患者親屬再發(fā)風險與患者畸形或疾病嚴重程度（三）患者親屬再發(fā)風險與患者畸形或疾病嚴重程度 有關病情越嚴重，所帶易感基因越多有關病情越嚴重，所帶易感基因越多 例：一側唇裂：同胞再發(fā)風險為例：一側唇裂：同胞再發(fā)風險為2.46%2.46% 一側唇裂腭裂：同胞再發(fā)風險為一側唇裂腭裂：同胞再發(fā)風險為4.21%4.21% 雙側唇腭裂：同胞再發(fā)風險為雙側唇腭裂：同胞再發(fā)風險為5.74%5

14、.74%41n（四）多基因遺傳病的群體患病率存在性別差異（四）多基因遺傳病的群體患病率存在性別差異n 時，親屬再發(fā)風險與性別有關時，親屬再發(fā)風險與性別有關 不同性別發(fā)病閾值不同不同性別發(fā)病閾值不同 群體患病率較低即閾值較高的那種性別罹患，群體患病率較低即閾值較高的那種性別罹患，則患者親屬的發(fā)病風險較高，該性別帶有較多則患者親屬的發(fā)病風險較高，該性別帶有較多易感基因易感基因42 例如人群中男性先天性幽門狹窄的患病率高于女例如人群中男性先天性幽門狹窄的患病率高于女性，男性患病率為性，男性患病率為0.50.5，女性患病率為，女性患病率為0.10.1，男性的患病率比女性高男性的患病率比女性高5 5倍，即男性發(fā)病閾值低于倍，即男性發(fā)