影響腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物ll

1、腎素腎素- -血管緊張素系統(tǒng)藥理血管緊張素系統(tǒng)藥理南京醫(yī)科大學藥理學系南京醫(yī)科大學藥理學系 劉劉 磊磊Renin-angiotensin system drugs 內(nèi)內(nèi) 容容 腎素血管緊張素系統(tǒng)腎素血管緊張素系統(tǒng) 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥(ACEI)(ACEI) 血管緊張素血管緊張素II II受體受體(AT1(AT1受體受體) )阻滯藥阻滯藥 第一節(jié)第一節(jié) 腎素血管緊張素系統(tǒng)腎素血管緊張素系統(tǒng) 腎素血管緊張素系統(tǒng)腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAS) 是由腎素、血管緊是由腎素、血管緊張素及其受體構(gòu)成的血壓調(diào)節(jié)系統(tǒng)。張素及其受體構(gòu)成的血壓調(diào)節(jié)系統(tǒng)。 RAS RAS不僅存在于循環(huán)系統(tǒng)，局

2、部組織如心臟、不僅存在于循環(huán)系統(tǒng)，局部組織如心臟、血管壁、腎臟和腦等也有血管壁、腎臟和腦等也有RASRAS，主要調(diào)節(jié)局部組織，主要調(diào)節(jié)局部組織的生長和分化。的生長和分化。 此類藥物為心血管疾病的重要藥物，為醫(yī)院用藥此類藥物為心血管疾病的重要藥物，為醫(yī)院用藥銷售金額前銷售金額前1010名的藥物。名的藥物。 RAS系統(tǒng)和藥物降壓機制示意圖系統(tǒng)和藥物降壓機制示意圖血管緊張素原血管緊張素原RAS系統(tǒng)系統(tǒng)激肽激肽系統(tǒng)系統(tǒng)血管緊張素血管緊張素I血管緊張素血管緊張素II血管緊張素血管緊張素II受體受體AT1受體受體AT2受體受體腎素腎素ACE 轉(zhuǎn)化酶轉(zhuǎn)化酶 ACEI(卡托普利）卡托普利）xA1 受體阻斷劑受

3、體阻斷劑（氯沙坦）（氯沙坦）1.收縮血管收縮血管+釋放醛固酮釋放醛固酮:BP2.促進細胞增殖肥大促進細胞增殖肥大:心血管重構(gòu)心血管重構(gòu)激肽原激肽原緩激肽緩激肽(BK)降解失活降解失活 釋放釋放NO,舒張血管舒張血管:BP PG2強有力的擴血管作用強有力的擴血管作用及抑制血小板功能及抑制血小板功能 xx糜酶旁路血管緊張素血管緊張素II受體受體AT1受體的藥理作用機制：受體的藥理作用機制：1、直接興奮血管。、直接興奮血管。2、促進兒茶酚胺、促進兒茶酚胺(去甲腎上腺素去甲腎上腺素)釋放。釋放。3、促進醛固酮釋放，增加水鈉潴留與血容量。、促進醛固酮釋放，增加水鈉潴留與血容量。 第二節(jié)第二節(jié) 血管緊張素

4、轉(zhuǎn)化酶抑制藥血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥(ACEI)(ACEI) 分類分類 一代一代. .以活性形式存在：以活性形式存在： 二代二代. .前體藥物前體藥物: :依那普利、苯那普利、希拉普利、依那普利、苯那普利、希拉普利、 陪哚普利、喹那普利、雷米普利陪哚普利、喹那普利、雷米普利三代三代. .無需代謝的水溶性化合物無需代謝的水溶性化合物: :福辛普利、賴諾普利福辛普利、賴諾普利 第二節(jié)第二節(jié) 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥(ACEI)(ACEI) 藥理作用藥理作用1.1.阻止血管緊張素阻止血管緊張素II II的生成和作用。的生成和作用。 阻止阻止AngII(收縮血管收縮血管,釋放醛固酮導

5、致水鈉潴留等引起的釋放醛固酮導致水鈉潴留等引起的BP)2.2.保存緩激肽的活性。阻止緩激肽降解保存緩激肽的活性。阻止緩激肽降解, ,保持其活性保持其活性. . 產(chǎn)生產(chǎn)生NO、PG2: :舒張血管舒張血管降低血壓；降低血壓； 抗血小板聚集抗血小板聚集 抗心血管細胞肥大增生重構(gòu)抗心血管細胞肥大增生重構(gòu) 3. 3.保護血管內(nèi)皮細胞與抗動脈粥樣硬化作用。保護血管內(nèi)皮細胞與抗動脈粥樣硬化作用。 阻止內(nèi)皮損傷阻止內(nèi)皮損傷, ,恢復內(nèi)皮依賴型的血管舒張作用?；謴蛢?nèi)皮依賴型的血管舒張作用。 阻止動脈粥樣硬化的進程。阻止動脈粥樣硬化的進程。 降低膽固醇和甘油三酯，增加高密度脂蛋白降低膽固醇和甘油三酯，增加高密度

6、脂蛋白 藥理作用藥理作用4.4.抗心肌缺血與心肌保護作用?？剐募∪毖c心肌保護作用。 減輕心臟再灌注損傷減輕心臟再灌注損傷, ,保護心肌對抗自由基的損傷。能縮保護心肌對抗自由基的損傷。能縮小心肌梗死的范圍小心肌梗死的范圍, ,改善心肌能量代謝。改善心肌能量代謝。5.5.對胰島素敏感性的影響。對胰島素敏感性的影響。 高血壓、糖尿病被認為是導致大血管和微血管病變的重要高血壓、糖尿病被認為是導致大血管和微血管病變的重要危險因素，控制血糖對防止血管并發(fā)癥有公認的益處。危險因素，控制血糖對防止血管并發(fā)癥有公認的益處。 藥理作用藥理作用6.6.阻止心血管病理性重構(gòu)。阻止心血管病理性重構(gòu)。 能預防心肌與血管

7、重構(gòu)。充血性心力衰竭特征是心室后負能預防心肌與血管重構(gòu)。充血性心力衰竭特征是心室后負荷增加、心肌細胞肥厚、調(diào)亡，間質(zhì)纖維化及心室重構(gòu)。荷增加、心肌細胞肥厚、調(diào)亡，間質(zhì)纖維化及心室重構(gòu)。7.7.腎臟保護作用腎臟保護作用 對不同病因?qū)е碌哪I臟疾病有延緩腎功能發(fā)展和腎功能保對不同病因?qū)е碌哪I臟疾病有延緩腎功能發(fā)展和腎功能保護作用。護作用。 臨床作用臨床作用1.1.高血壓。輕中度高血壓高血壓。輕中度高血壓 因?qū)π哪I腦有保護作用，且減輕心肌肥厚，阻止重構(gòu)因?qū)π哪I腦有保護作用，且減輕心肌肥厚，阻止重構(gòu), ,故對合并心衰、腎病、糖尿病的病人首選故對合并心衰、腎病、糖尿病的病人首選。2.2.充血性心力衰竭。充

8、血性心力衰竭。 ACEI ACEI 對心力衰竭有著勿庸置疑的療效。不僅可以舒對心力衰竭有著勿庸置疑的療效。不僅可以舒張血管、降低血壓和全身外周血管阻力張血管、降低血壓和全身外周血管阻力, ,減少水鈉潴減少水鈉潴留及血容量留及血容量, ,減輕心臟的前后負荷減輕心臟的前后負荷; ;而且能抑制心肌纖而且能抑制心肌纖維化和細胞增生、抑制心肌細胞凋亡、抑制心肌細胞維化和細胞增生、抑制心肌細胞凋亡、抑制心肌細胞鈣離子內(nèi)流鈣離子內(nèi)流, ,從而抑制并逆轉(zhuǎn)心肌肥厚和擴大性形態(tài)從而抑制并逆轉(zhuǎn)心肌肥厚和擴大性形態(tài)重構(gòu)。總體來說重構(gòu)。總體來說,ACEI ,ACEI 可以延緩心衰的進展可以延緩心衰的進展, ,降低死降低

9、死亡率。亡率。3.3.心肌梗塞。心肌梗塞。 改善血流動力學和器官灌注。能降低心肌梗塞的病死率。改善血流動力學和器官灌注。能降低心肌梗塞的病死率。4.4.治療糖尿病性腎病和其他腎病。治療糖尿病性腎病和其他腎病。不良反應較少。1.干咳 23左右出現(xiàn)。咳嗽類型多為刺激性和夜間定時發(fā)作型,并且多發(fā)生在治療的前四周。2.低血壓 常出現(xiàn)在最初24H3.高血鉀、低血糖4.腎功能損傷5.其他 第三節(jié)第三節(jié) 血管緊張素血管緊張素II受體受體( (AT1受體受體) )阻滯藥阻滯藥 心血管藥物開發(fā)正朝著向高效、長效、高度心血管藥物開發(fā)正朝著向高效、長效、高度心血管選擇性、多器官保護作用、明顯改善患者心血管選擇性、多

10、器官保護作用、明顯改善患者遠期預后的方向發(fā)展。從血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制遠期預后的方向發(fā)展。從血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑劑( (ACEI)到血管緊張素到血管緊張素II受體拮抗受體拮抗藥就是心藥就是心血管血管疾病藥物治療的一種進步疾病藥物治療的一種進步。 第三節(jié)第三節(jié) 血管緊張素血管緊張素II受體受體( (AT1受體受體) )阻滯藥阻滯藥 ACEI可抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶可抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶ACE, ,阻止阻止AngI向向A AngII轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化, ,但是但是AngII還可以從其他途徑轉(zhuǎn)變而還可以從其他途徑轉(zhuǎn)變而來來, ,因此單純抑制因此單純抑制ACE并不能完全阻斷并不能完全阻斷A AngII的生的生成成

11、; ;且且A ACE還參與其他一些生理活性物質(zhì)代謝。還參與其他一些生理活性物質(zhì)代謝。 血管緊張素血管緊張素IIII受體阻滯藥對受體阻滯藥對RAS的的阻滯作用比阻滯作用比 ACEI更完全更完全, ,副作用更小副作用更小, ,患者耐受性更好患者耐受性更好, ,已成已成為治療心血管疾病的新型藥物。為治療心血管疾病的新型藥物。 AT1AT1受體受體：血管平滑肌，心肌，腦，腎及分泌醛固酮的腎上腺球狀帶細胞對心血管功能的穩(wěn)定有調(diào)節(jié)作用； AT2 AT2受體受體：功能尚不完全清楚。但發(fā)現(xiàn)能促進NO合成，舒張血管，降低血壓。 代表藥物： 氯沙坦 概概 述述 藥理作用和臨床應用藥理作用和臨床應用1.1.高血壓高

12、血壓：抑制：抑制AngIIAngII收縮血管與醛固酮的升壓收縮血管與醛固酮的升壓作用。作用。2.2.降低心臟前后負荷，治療降低心臟前后負荷，治療充血性心衰充血性心衰。3.3.阻滯阻滯AngIIAngII的促心血管細胞增值肥大，防治心的促心血管細胞增值肥大，防治心血管重構(gòu)。血管重構(gòu)。氯沙坦氯沙坦（losartanlosartan）藥理作用藥理作用1.降血壓：降血壓：選擇性阻斷選擇性阻斷AT1受體受體阻滯血管緊張素阻滯血管緊張素介導的介導的血管收縮、醛固酮釋放、促心肌和血管平血管收縮、醛固酮釋放、促心肌和血管平滑肌增殖等效應滑肌增殖等效應外周阻力外周阻力；2.改善血流動力學變化；改善血流動力學變化；3.促進尿酸排泄促進尿酸排泄 ：抑制腎小管對尿酸重吸收，作用短暫臨床應用臨床應用1.1.高血壓：高血壓：降壓特點降壓特點：1）口服起效快）口服起效快2）作用維持久：）作用維持久：24h平穩(wěn)降壓，平穩(wěn)降壓，36周后達最大效