生酮飲食與癌癥治療

1、生酮飲食療法與癌癥xxxxx沃伯格效應(yīng)沃伯格效應(yīng) (Warburg effect）早期研究發(fā)現(xiàn), 腫瘤組織需要通過大量的葡萄糖代謝為自身的快速生長提腫瘤組織需要通過大量的葡萄糖代謝為自身的快速生長提供能量供能量, 這種現(xiàn)象被稱為沃伯格效應(yīng) (Warburg effect, 由德國科學家 Otto Warburg首先發(fā)現(xiàn), 目前是公認的癌癥標志之一)。由于氧氣在組織中擴散不超過 150 m, 而腫瘤的生長速度又過快, 血管組織來不及生成, 氧氣便不能運輸?shù)綄嶓w腫瘤組織內(nèi)部, 從而導(dǎo)致細胞缺氧。因此, 癌細胞往往傾向于糖酵解厭氧地分解葡萄糖癌細胞往往傾向于糖酵解厭氧地分解葡萄糖。不僅如此, 研究者

2、還發(fā)現(xiàn), 即使是在氧氣存在的條件下, 癌細胞也更傾向于糖酵解而不是呼吸代謝。與正常組織相比, 糖酵解消耗的葡萄糖更多, 獲得能量卻較少, 即腫瘤組織對于葡萄糖的利用率很低。同時，糖酵解的許多中間產(chǎn)物參與蛋糖酵解的許多中間產(chǎn)物參與蛋白質(zhì)、核酸、脂類等的合成，為腫瘤細胞的增殖、轉(zhuǎn)移提供物質(zhì)基礎(chǔ)。白質(zhì)、核酸、脂類等的合成，為腫瘤細胞的增殖、轉(zhuǎn)移提供物質(zhì)基礎(chǔ)。糖酵解途徑受損對腫瘤細胞的影響糖酵解途徑受損對腫瘤細胞的影響糖酵解過程需要大量葡萄糖，因此腫瘤細胞表面的葡萄糖轉(zhuǎn)運體明顯上調(diào)腫瘤細胞表面的葡萄糖轉(zhuǎn)運體明顯上調(diào)，如胰島素抵抗葡萄糖轉(zhuǎn)運體-1和己糖激酶，且糖酵解途徑中的關(guān)鍵酶發(fā)生糖酵解途徑中的關(guān)鍵酶

3、發(fā)生過表達。過表達。腫瘤患者的體內(nèi)能量代謝實驗證實，腫瘤細胞能量代謝主要依賴于葡萄糖。有證據(jù)表明，由于線粒體電子傳遞鏈處于異常狀態(tài)，許多癌細胞的由于線粒體電子傳遞鏈處于異常狀態(tài)，許多癌細胞的活性氧活性氧簇穩(wěn)態(tài)水平很簇穩(wěn)態(tài)水平很高，糖酵解途徑受損會迅速導(dǎo)致細胞死亡。高，糖酵解途徑受損會迅速導(dǎo)致細胞死亡。糖酵解途徑受損對腫瘤細胞的影響糖酵解途徑受損對腫瘤細胞的影響對于腫瘤患者進行營養(yǎng)支持時，應(yīng)減少葡萄糖供給減少葡萄糖供給，限制腫瘤細胞的熱量攝取，進而限制其生長進而限制其生長。臨床上通過降低對腫瘤細胞的葡萄糖供應(yīng)，以控制腫瘤生長的方案可以追溯到 1976 年。Tayek等隨機選擇十二名營養(yǎng)不良的肺癌

4、患者接受安慰劑或硫酸肼硫酸肼( 一種一種磷酸烯醇丙酮酸羧激酶的抑制劑磷酸烯醇丙酮酸羧激酶的抑制劑) ，每日3 次，每次60mg, 30d后發(fā)現(xiàn)服用硫酸肼的患者氨基酸流量顯著降低氨基酸流量顯著降低。糖異生阻斷劑糖異生阻斷劑的使用會阻斷腫瘤的葡萄糖供應(yīng)，減少肌肉生糖氨基酸的流失減少肌肉生糖氨基酸的流失。研究表明，高血糖水平高血糖水平通過活化活化IGF-1/PI3K/Akt/HIF-1a通路（生長因子通路（生長因子受體受體/ PI3激酶激酶/ Akt信號）信號）促進腦瘤生長及血管生成，并抑制凋亡。降低血糖水平反轉(zhuǎn)這一過程，并使腫瘤生長減緩。何謂生酮飲食何謂生酮飲食生酮飲食(ketogenic die

5、t,KD)以高脂肪,低碳水化合物及適量蛋白質(zhì)為特點,興起于19世紀20年代,最初用于兒童難治性癲癇癲癇的治療,療效確切,并且其療效和年齡性別無關(guān)。到了十九世紀七八十年代,隨著新型抗驚厥藥的快速發(fā)展,生酮飲食療法曾一度棄之不用。近近十年來再度引起廣泛關(guān)注與進一步研究十年來再度引起廣泛關(guān)注與進一步研究,而且而且KD在肥胖、糖尿病、在肥胖、糖尿病、偏頭痛、阿爾茨海默病及惡性腫瘤治療等其他醫(yī)學領(lǐng)域取得了新偏頭痛、阿爾茨海默病及惡性腫瘤治療等其他醫(yī)學領(lǐng)域取得了新的進展。的進展。不能利用酮體的不能利用酮體的癌細胞癌細胞由于缺乏利用酮體供能的一種或多種關(guān)鍵酶，如-羥丁酸脫氫酶羥丁酸脫氫酶（-hydroxyb

6、utyrate dehydrogenase，-OHBDH）或琥珀酰輔琥珀酰輔酶酶A A：3 3酮酸輔酶酮酸輔酶A A轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)移酶（succinyl-CoA：3-ketoacid CoA transferase，SCOT），腫瘤細胞線粒體不能利用酮體供能腫瘤細胞線粒體不能利用酮體供能。當機體葡萄糖供給不足而需要利用酮體供能時，腫瘤細胞的這一特性對其治療來說就顯得尤為重要。這為生酮飲食抗腫瘤治療提供了理論依據(jù)。不能利用酮體的癌細胞不能利用酮體的癌細胞實驗表明，以酮體作為主要能量來源的生酮飲食療法對許多癌癥均有效，如腦惡性腫瘤、前列腺癌以及胃癌等。大部分惡性腫瘤只能以葡萄糖作為能量來源，而不能利用酮

7、體供能。生酮飲食在嚴格限制葡萄糖攝入的同時生酮飲食在嚴格限制葡萄糖攝入的同時給機體以足夠的脂肪，生成酮體作為能量來源。在酮癥狀態(tài)下，肝臟通給機體以足夠的脂肪，生成酮體作為能量來源。在酮癥狀態(tài)下，肝臟通過氧化分解脂肪酸生成乙酰輔酶過氧化分解脂肪酸生成乙酰輔酶A，最終轉(zhuǎn)化成血漿內(nèi)的主要酮體：乙酰，最終轉(zhuǎn)化成血漿內(nèi)的主要酮體：乙酰乙酸和乙酸和-羥丁酸。肝臟儲存的酮體再被轉(zhuǎn)運到其他組織并重新轉(zhuǎn)化成乙酰羥丁酸。肝臟儲存的酮體再被轉(zhuǎn)運到其他組織并重新轉(zhuǎn)化成乙酰輔酶輔酶A加以利用。加以利用。在葡萄糖攝入不足的情況下，如禁食一個晚上，酮體可提供2%6%機體所需能量，當禁食時間達到3 d以上時，酮體將提供30%

8、40%機體所需的能量。相關(guān)研究相關(guān)研究1995年Nebeling等首次嘗試首次嘗試應(yīng)用KD治療2例兒童晚期惡性星形細胞瘤例兒童晚期惡性星形細胞瘤(多形性成膠質(zhì)細胞瘤IV期,小腦星形細胞瘤III期),KD治療7日內(nèi)血糖降至低于正常水平,血酮體升高2030倍,PET掃描結(jié)果為2例患兒腫瘤部位葡萄糖攝取率平均降低21.8%。在2個月的治療研究過程中,其中1例患兒精神狀態(tài)明顯改善,繼續(xù)治療12個月后,腫瘤沒有進一步發(fā)展。Nebeling LC et al. 1995. Effects of a ketogenic diet on tumor metabolism and nutrational sta

9、tus in pediatric oncology patients: two case reports. J Am Coll Nutri 14: 202-208從1995年到2010年，在腦腫瘤動物模型中開展了大量生酮飲食與腦腫瘤生長相關(guān)性的研究，得出的結(jié)論都是生酮飲食可以抑制腦腫瘤生長，而且做出了非常樂觀的預(yù)期：生酮飲食是“有效治療惡性腦腫瘤的替代方法。相關(guān)研究相關(guān)研究2010年，zuccoli等報導(dǎo)了一例應(yīng)用生酮飲食聯(lián)合標準療法生酮飲食聯(lián)合標準療法(放療+替莫唑胺化療)治療多形性膠質(zhì)母細胞瘤多形性膠質(zhì)母細胞瘤,應(yīng)用上述療法兩個月以后兩個月以后,PET或或MRI沒有發(fā)現(xiàn)沒有發(fā)現(xiàn)可資鑒別的腫

10、瘤組織可資鑒別的腫瘤組織,停止生酮飲食停止生酮飲食10周后周后,MRI發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā),這是應(yīng)用該療法治療多形性膠質(zhì)母細胞瘤的首次報道。 Zuccoli G et al. 2010. Metabolic management of glioblastoma multiforme using standard therapy with a restricted ketogenic diet: case report. Nutr Metab (London) 7: 332014年，美國匹茲堡大學癌癥研究所的研究人員配合放療、化療開展生酮飲配合放療、化療開展生酮飲食治療多形性膠質(zhì)母細胞瘤食治

11、療多形性膠質(zhì)母細胞瘤臨床試驗，結(jié)果在6名參加生酮飲食療法的患者中，有4人在14個月的隨訪中全部存活下來。相關(guān)研究相關(guān)研究迄今在美國NIH（美國國立衛(wèi)生研究院）并已完成I期臨床試驗的是德國圖平根大學開展的復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤研究復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤研究Rieger J et al. 2014. ERGO: a pilot study of ketogenic diet in recurrent glioblastoma. Int J Oncol 44: 1843-1852，從2007年開始，2010年結(jié)束，歷時3年。在項目完成后，他們于2014年在國際腫瘤學雜志（Int J Oncol）發(fā)表文章，全

12、面總結(jié)了以上臨床試驗結(jié)果。在總共20名參加臨床試驗的患者中，他們得出如下幾個結(jié)論： 1、3位患者（15%）因無法耐受生酮飲食而放棄； 2、未觀察到生酮飲食引起的嚴重副作用； 3、13位接受測試的患者中有12位（92%）至少一次尿檢酮體陽性； 4、6周后，1位患者稍有起色，2位患者病情穩(wěn)定； 5、所有患者的平均無腫瘤進展存活期（PFS）為5周，最短3周，最長13周； 6、平均存活期從試驗開始至32周； 7、7位接受貝伐珠單抗（bevacizumab ）與生酮飲食聯(lián)合治療的患者中有6位（86%）表現(xiàn)全部或部分客觀反應(yīng)。小結(jié)及展望小結(jié)及展望Warburg效應(yīng)已成為細胞惡性轉(zhuǎn)化過程中最基本的代謝改變之

13、一,腫瘤細胞主腫瘤細胞主要依靠糖酵解而不能利用酮體代謝產(chǎn)能這一生化基礎(chǔ)為癌癥治療提供了新的要依靠糖酵解而不能利用酮體代謝產(chǎn)能這一生化基礎(chǔ)為癌癥治療提供了新的方向。方向。傳統(tǒng)化療、放療等治療方法不僅對腫瘤細胞有殺傷作用傳統(tǒng)化療、放療等治療方法不僅對腫瘤細胞有殺傷作用,同時也以損傷健康細同時也以損傷健康細胞為代價胞為代價,且很多終末期病人對放化療不敏感。且很多終末期病人對放化療不敏感。KD利用腫瘤細胞線粒體缺乏利用酮體的酶類這一缺點,以生成大量酮體作為替代能量,改變腫瘤病人供能方式,為我們提供了治療腫瘤的新方法。鑒于腫瘤細胞具有線粒體功能缺陷的特點，限制葡萄糖供應(yīng)肯定不利于腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移。作為化療或放療的輔助手段，以生酮飲食為代表的代謝作為化療或放療的輔助手段，以生酮飲食為代表的代謝干預(yù)可能進一步加劇腫瘤細胞的死亡。干預(yù)可能進一步加劇腫瘤細胞的死亡。不過，體內(nèi)代謝狀況復(fù)雜，腫瘤細胞的生命力旺盛，單純的生酮飲食可能單純的生酮飲食可能不足以完全制服腫瘤惡變，而且可能還表現(xiàn)組織、類型、時期差異性不足以完全制服腫瘤惡變，而且可能還表現(xiàn)組織、類型、時期差異性，如肝癌是否會得益于肝臟的糖異生作用，也是今后需要深入研究的問題。腫瘤的進展及轉(zhuǎn)移在腫瘤獲得能量受到限制后可以得到控制，但機體代謝的變化需要病人嚴格的KD飲食及適應(yīng)。然而，對這種代謝的適應(yīng)對病人來說是對這種