瘧疾防治手冊(臨床醫(yī)生)

1、序瘧疾是目前全球廣泛關(guān)注的三大疾病之一。降低瘧疾發(fā)病率，減輕瘧疾疾病負擔(dān)已列入聯(lián)合國千年發(fā)展目標(biāo)。在我國，瘧疾流行的歷史久遠。早在殷商時代的甲骨刻辭中就有“瘧”字，在浩瀚的史書中，有關(guān)瘧疾流行、危害的記載屢見不鮮。據(jù)不完全統(tǒng)計，解放前全國瘧疾年發(fā)病人數(shù)曾達3000萬以上。新中國成立后，黨和政府將瘧疾作為重點防治的五大寄生蟲病之一，組織開展了大規(guī)模的防治工作，摸索出了一條具有中國特色的瘧疾防治道路。一是堅持“預(yù)防為主、標(biāo)本兼治、群防群控、聯(lián)防聯(lián)控”的瘧防工作方針，實行分類指導(dǎo)、突出重點，因時、因地制宜地采取綜合性防治措施。二是以科技進步帶動防治工作。專業(yè)防治機構(gòu)與高等院校緊密結(jié)合、地方和軍隊密切

2、配合，開展科研攻關(guān)，取得了諸多成果。其中，青蒿素及其衍生物、咯萘啶、苯芴醇等治療藥品的成功研制，為我國乃至全球瘧疾防治工作做出了突出貢獻。三是創(chuàng)立并堅持區(qū)域聯(lián)防機制。分別建立了中部五省、南方七?。▍^(qū)）聯(lián)防和瓊、粵、桂三?。▍^(qū)）流動人口瘧疾管理聯(lián)防，各省也組織了市、縣間的聯(lián)防，都取得了顯著成效。通過50多年的不懈努力，我國瘧疾防治工作取得了舉世矚目的成績，發(fā)病人數(shù)由20世紀(jì)70年代初的2400多萬減少到目前的數(shù)十萬，重度流行區(qū)的范圍已大幅度縮小，除云南、海南兩省外其他各省已消除了惡性瘧。由于瘧疾流行因素復(fù)雜，具有傳播快、易反復(fù)的特點，加上近年來部分地區(qū)防治工作力度有所削弱，以及流動人口對疫情的影

3、響，2000年以來我國瘧疾疫情出現(xiàn)回升，目前我們面臨的瘧防任務(wù)仍很艱巨。2006年，衛(wèi)生部印發(fā)了20062015年全國瘧疾防治規(guī)劃，明確了當(dāng)前和今后一個時期的瘧疾防治工作目標(biāo)、任務(wù)和措施，對新時期的瘧疾防治工作作出了全面部署。為配合規(guī)劃的實施，衛(wèi)生部組織有關(guān)專家，在總結(jié)我國瘧防工作經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，汲取新觀念、新思路和新技術(shù)，對1988年出版的瘧疾防治手冊（第二版）進行修編，形成了瘧疾防治手冊（第三版）。新版的發(fā)行將對我國新時期的瘧防工作起到重要的技術(shù)指導(dǎo)作用。參與修編的各位專家、教授為此付出了辛勤的勞動，謹向他們表示衷心的感謝！同時，也向幾十年來為我國瘧防工作做出貢獻的各界人士致以誠摯的謝意！中

4、華人民共和國衛(wèi)生部副部長 2007年5月20日第一章 病原第一節(jié) 瘧原蟲生活史瘧原蟲是瘧疾的病原體。瘧原蟲為單細胞真核生物，屬原生動物亞界頂端復(fù)合物門、孢子綱、真球蟲目、瘧原蟲科、瘧原蟲屬。人體瘧原蟲有4種：間日瘧原蟲、惡性瘧原蟲、三日瘧原蟲和卵形瘧原蟲，依次引起間日瘧，惡性瘧，三日瘧和卵形瘧。在我國間日瘧較常見，惡性瘧次之，但對人體危害較間日瘧嚴(yán)重，三日瘧偶爾發(fā)現(xiàn)，卵形瘧已無病例報告。 瘧原蟲的發(fā)育和繁殖，必須通過脊椎動物與昆蟲媒介兩個宿主，人體瘧原蟲的宿主是人和按蚊。瘧原蟲在人體分別寄生于肝實質(zhì)細胞和血液中的紅細胞內(nèi)，在蚊體內(nèi)則寄生于蚊胃，最后積聚于唾腺。4種人體瘧原蟲的生活史基本相同，包

5、括在人體內(nèi)的紅細胞外期和紅細胞內(nèi)期以及在蚊體內(nèi)的配子生殖和孢子增殖兩個階段。一、在人體內(nèi)發(fā)育（一）紅細胞外期按蚊吸人血時，按蚊唾腺中的子孢子隨唾液進入人體的末梢血液中，在30分鐘內(nèi)，隨血流進入肝臟，在肝實質(zhì)細胞內(nèi)發(fā)育，進行裂體增殖，此時期稱紅細胞外期（簡稱紅外期）或肝細胞期（簡稱肝期），此時期的瘧原蟲稱肝期裂殖體。成熟肝期裂殖體直徑為4560mm，內(nèi)含數(shù)以萬計的肝期裂殖子。肝期裂殖體成熟致使肝細胞破裂，肝期裂殖子釋入血液。不同種瘧原蟲的此期所需時間不同，從6天到12天不等。間日瘧原蟲的紅外期裂體增殖較為復(fù)雜。目前認為間日瘧原蟲的子孢子在遺傳學(xué)上具有兩種不同的類型，即速發(fā)型子孢子和遲發(fā)型子孢子。

6、速發(fā)型子孢子侵入肝細胞后，遂開始紅外期裂體增殖，釋放出肝期裂殖子侵入紅細胞，經(jīng)裂體增殖引起臨床發(fā)作。遲發(fā)型子孢子侵入肝細胞后暫不繼續(xù)發(fā)育，處于休眠狀態(tài)（休眠體），經(jīng)過一段休眠期后，再發(fā)育成為成熟的紅外期裂殖體，釋放出肝期裂殖子侵入紅細胞引起復(fù)發(fā)。惡性瘧原蟲和三日瘧原蟲無遲發(fā)型子孢子，因而惡性瘧和三日瘧也無復(fù)發(fā)現(xiàn)象。（二）紅細胞內(nèi)期紅外期裂殖子進入血液后，一部分被吞噬細胞所吞食，一部分在數(shù)分鐘內(nèi)侵入紅細胞并開始發(fā)育，進行裂體增殖，這個時期稱為紅細胞內(nèi)期(簡稱紅內(nèi)期)。裂殖子進入紅細胞后發(fā)育成早期滋養(yǎng)體（亦稱環(huán)狀體）。以后逐漸發(fā)育，核增大，胞漿增多，并分解血紅蛋白產(chǎn)生瘧色素，其色澤、形狀有種的差別

7、。在吉氏染色標(biāo)本上，被寄生的紅細胞表面可見有種特異性的斑點。此時的瘧原蟲稱為晚期滋養(yǎng)體（亦稱大滋養(yǎng)體），因其能呈阿米巴樣運動，也稱為阿米巴樣體。大滋養(yǎng)體繼續(xù)發(fā)育，核開始分裂，逐漸發(fā)育成為成熟裂殖體。成熟裂殖體的每個核被一份胞質(zhì)包繞，核的數(shù)量因不同蟲種而異，一般為832個，稱為裂殖子。裂殖體成熟后，被寄生的紅細胞破裂，釋放出裂殖子。破裂的紅細胞碎片、裂殖子和瘧色素等進入血液，引起瘧疾臨床發(fā)作。一部分裂殖子被巨噬細胞吞食，一部分裂殖子再侵入正常紅細胞，開始新一輪的紅內(nèi)期發(fā)育，如此循環(huán)往復(fù)，稱為裂體增殖周期。紅內(nèi)期發(fā)育成熟的時間，因不同蟲種而異，間日瘧原蟲和卵形瘧原蟲為48小時，惡性瘧原蟲為2438

8、小時，三日瘧原蟲為72小時，產(chǎn)生相應(yīng)的間日發(fā)熱和三日發(fā)熱等不同發(fā)熱周期。紅細胞內(nèi)的瘧原蟲經(jīng)過數(shù)次裂體增殖后，部分侵入紅細胞的裂殖子不再進行核分裂，而逐漸發(fā)育成為雌、雄配子體，或稱大、小配子體，這是瘧原蟲有性生殖的開始。成熟的雌、雄配子體被雌性按蚊吸入后，便在蚊胃內(nèi)進行有性生殖。瘧原蟲的生活史參見圖1-1。二、在蚊體內(nèi)發(fā)育在按蚊叮吸攜帶有雌、雄配子體的人血時，紅內(nèi)期瘧原蟲進入蚊胃，但只有雌、雄配子體能在蚊體內(nèi)發(fā)育和繁殖，其余各期均被消化。雌、雄配子體在蚊體內(nèi)的發(fā)育和繁殖，包括配子生殖和孢子增殖兩個期。（一）配子生殖在蚊胃內(nèi)，雌配子體的核經(jīng)過減數(shù)分裂，形成圓形不活動的雌配子。雄配子體的核分裂成48

9、個，細胞漿伸出鞭毛狀細絲，每1細胞核進入一條鞭毛狀細絲內(nèi)，形成雄配子。雄配子游近雌配子，雌、雄配子結(jié)合形成圓形的合子，并進一步發(fā)育成長形能蠕動的動合子。動合子穿過蚊胃壁的上皮細胞，停留于上皮細胞和彈性纖維膜之間，發(fā)育成卵囊。此時約為吸血后的第2472小時。（二）孢子增殖在卵囊內(nèi)核反復(fù)分裂，形成許多梭狀子孢子。蚊胃壁上的卵囊可有數(shù)個到數(shù)十個或上百個，一個發(fā)育成熟的卵囊內(nèi)可有1 000到10 000個子孢子。瘧原蟲在蚊體內(nèi)發(fā)育時間的長短與溫度和濕度有關(guān)，室溫2426，相對濕度7580，是蚊體內(nèi)瘧原蟲孢子生殖最適宜的條件。氣溫低于16或高于30時，發(fā)育變慢，并退化變性，直至死亡。成熟子孢子通過卵囊的

10、微孔逸出或卵囊破裂后擴散入血腔，最后聚集于唾腺內(nèi)。當(dāng)含子孢子的雌蚊吸血時，子孢子隨唾液進入人體，瘧原蟲開始其在人體內(nèi)的發(fā)育過程。表1-1 4種人體瘧原蟲的生物學(xué)特征惡性瘧原蟲間日瘧原蟲卵形瘧原蟲三日瘧原蟲紅外期發(fā)育天數(shù)5891415休眠體無有有無紅外期裂殖子數(shù)30000100001500015000裂體增殖周期3648484872寄生紅細胞特征幼紅細胞Duffy陽性網(wǎng)織紅細胞和幼紅細胞網(wǎng)織紅細胞和幼紅細胞正常紅細胞紅細胞脹大無明顯脹大略脹大無紅細胞斑點茂氏點薛氏點薛氏點齊氏點瘧色素黃褐色棕黃色棕黃色深褐色紅內(nèi)期裂殖子數(shù)8261224612612配子體新月/臘腸形圓形圓形圓形蚊內(nèi)發(fā)育天數(shù)（27）

11、108912141415卵囊內(nèi)瘧色素鏈狀和條狀皇冠羽毛狀交叉線聚集于邊緣第二節(jié) 人體瘧原蟲紅內(nèi)期形態(tài)涂制于玻片上的紅內(nèi)期瘧原蟲，經(jīng)吉氏染色后核呈紅色，胞質(zhì)呈藍色，瘧色素呈黃褐色或深褐色，不著色部分為空泡。一、薄血膜中瘧原蟲形態(tài)薄血膜涂制均勻時瘧原蟲著色良好，結(jié)構(gòu)清晰，便于觀察形態(tài)和鑒別蟲種。薄血膜上各期紅內(nèi)期瘧原蟲的形態(tài)見表1-2和圖1-2。表12 薄血膜4種瘧原蟲形態(tài)(吉氏染劑染色)間日瘧原蟲惡性瘧原蟲三日瘧原蟲卵形瘧原蟲被寄生紅細胞大小形狀顏色斑點脹大褪色薛氏點，紅色，細小數(shù)多正常正常或稍紫茂氏點，紅色，粗大數(shù)少正常或縮小正常齊氏點淡紅色，微細正?；蛏悦洿舐褕A形或邊緣呈傘矢狀褪色薛氏點，粗

12、大數(shù)多早期滋養(yǎng)體(環(huán)狀體)大小核胞質(zhì)色素較大，約占紅細胞直徑的1/31個較薄無較小，約占紅細胞直徑的1/6 1或2個纖細無中等1個較粗厚偶見細小褐色顆粒中等1個較粗厚無大滋養(yǎng)體大小核胞質(zhì)色素較大1個阿米巴樣，常含空泡黃褐色，細小，桿狀，散在分布較小1或2個圓形，空泡不顯著黃褐色，細小，結(jié)成團塊后，呈黑褐色較小1個帶狀，空泡不顯著深褐色，粗大，沿邊緣分布較小1個圓形，空泡不顯著棕黃色，較粗大未成熟裂殖體大小核胞質(zhì)色素較大2個以上圓形或不規(guī)則，空泡消失黃褐色，分布不勻較小2個以上圓形，空泡消失黑褐色團塊狀較小2個以上圓形，空泡消失深褐色，分布不勻較小2個以上圓形或卵圓形，空泡消失棕黃色，分布不勻成

13、熟裂殖體大小裂殖子色素大于正常紅細胞1224個，常為1618個，排列不規(guī)則，較大黃褐色，常聚集一側(cè)小于正常紅細胞832個，常為818個，排列不規(guī)則，較小黑褐色團塊小于正常紅細胞612個，常為8個，常排列如菊花狀，較大深褐色，常聚集中央小于正常紅細胞612個，常為8個，排列不規(guī)則，較大棕黃色，聚集中央或一側(cè)雌配子體大小形狀核胞質(zhì)色素大于正常紅細胞圓形1個，較小，致密，深紅色，位于一側(cè)深藍色黃褐色，均勻散在較大新月形，兩端尖銳1個，較小，深紅色，位于中央深藍色黑褐色，緊密分布于核周圍小于正常紅細胞圓形1個，較小，深紅色，位于一側(cè)深藍色深褐色，均勻散在小于正常紅細胞圓形1個，較小，深紅色，位于一側(cè)深

14、藍色棕黃色，散在雄配子體大小形狀核胞質(zhì)色素大于正常紅細胞圓形1個，較大，疏松，淡紅色，位于中央淺藍色黃褐色，均勻散在較大臘腸形，兩端鈍圓1個，較大，淡紅色，位于中央淺藍色或淡紅色黑褐色，松散分布于核周圍小于正常紅細胞圓形1個，較大，淡紅色，位于中央淺藍色深褐色，均勻散在小于正常紅細胞圓形1個，較大，淡紅色，位于中央淺藍色棕黃色，散在 有時大滋養(yǎng)體與即將要成熟的雌配子體形態(tài)相似，對兩者的鑒別見表1-3。 表1-3 晚期大滋養(yǎng)體與即將成熟雌配子體形態(tài)鑒別雌配子體大滋養(yǎng)體大小幾乎充滿被寄生的紅細胞不超過被寄生的紅細胞3/4核一個，較大且致密，周圍有不染色帶一個，帶狀，周圍無明顯的不染色帶胞質(zhì)邊緣清楚

15、，不含空泡邊緣不整齊，多有空泡瘧色素顆粒較多、較粗，均勻分布顆粒較少、較細，分布不均勻二、厚血膜中瘧原蟲形態(tài)（一）各期形態(tài)厚血膜由于用血量多，細胞重迭，干燥緩慢，以致蟲體皺縮，空泡消失，胞質(zhì)變形，加之紅細胞被溶解，所以蟲種和蟲體的鑒別比薄血膜困難（圖1-3）。厚血膜中4種瘧原蟲形態(tài)鑒別要點見表1-4。表1-4 厚血膜中4種瘧原蟲形態(tài)鑒別(吉氏染色)間日瘧原蟲惡性瘧原蟲三日瘧原蟲卵形瘧原蟲早期滋養(yǎng)體（環(huán)狀體）較大。核1個，較大，胞漿較厚。常呈！或，狀較小。核12個，較小，胞漿纖細。常呈！、飛鳥、和斷環(huán)狀中等。核1個，較大，胞漿粗厚。常呈 環(huán)狀或鳥眼狀大小與間日瘧原蟲相似，胞質(zhì)致密，核較大。大滋養(yǎng)

16、體較大。呈阿米巴樣，形狀不規(guī)則。核位于胞質(zhì)中或外邊，胞質(zhì)常縮成圓形或斷裂成數(shù)塊。色素分布不勻較小。常呈圓形，色素細小或結(jié)成12個團塊中等。常呈圓形，色素粗大大小與間日瘧原蟲相似，胞質(zhì)呈深藍色，核較大裂殖體較大。裂殖子1224個。裂殖子較大較小。裂殖子826個。裂殖子較小較小。612個。裂殖子大于間日瘧原蟲裂殖體大小與間日瘧原蟲相似，裂殖子614個，核較大配子體較大。圓形，色素粗大。雌配子體較大，核小，胞質(zhì)深藍色，雄配子體較小，核大，胞漿淺藍色雌配子體新月形，雄配子體臘腸形與間日瘧原蟲相似，但較小。色素較粗大卵圓形，大小與間日瘧原蟲相似， 雌配子體核致密，偏于一側(cè)，雄配子體核疏松色素黃褐色，細小

17、。桿狀，或結(jié)成粗大顆粒。分布不勻黃褐色，顆粒細小，結(jié)成團塊后呈黑褐色。配子體色素粗大，分布于核周圍有時小滋養(yǎng)體可見色素。深褐色較粗大。沿邊分布色素顆粒較大，呈深棕色，分布彌散被寄生紅細胞常見紅細胞“影子”和薛氏點可見紅細胞“影子”和茂氏點可見紅細胞“影子”小滋養(yǎng)體時即可見薛氏點其他常可查到各階段的瘧原蟲僅見早期滋養(yǎng)體和/或配子體。一般不見大滋養(yǎng)體和裂殖體?？刹榈礁麟A段瘧原蟲?？刹榈礁麟A段瘧原蟲（二）雜質(zhì)與瘧原蟲的鑒別由于在染液和玻片上可能存在雜質(zhì)以及染液酸鹼度的影響等，常易與瘧原蟲混淆，應(yīng)注意鑒別。1. 疑似瘧色素 血膜上的染料殘渣及灰塵，有時誤為瘧色素，可依據(jù)顆粒大小，色澤及分布范圍加以區(qū)別

18、。轉(zhuǎn)動顯微鏡的微調(diào)時，可見它浮于紅細胞之上，與原蟲不在一個平面上。2. 疑似瘧原蟲核 細菌尤其是球菌或白細胞破裂后散出的顆粒，皆為紅色小點，與瘧原蟲的核相似，最易混淆。但球菌形體較大，邊緣光滑，常見多個聚集一處，分布較廣。嗜中性和嗜酸性白細胞的顆粒，著色較淡，邊緣整齊，附近常有白細胞的碎屑。3. 疑似瘧原蟲胞質(zhì) 網(wǎng)織紅細胞殘留物和白細胞殘留物通常為藍色，與瘧原蟲的胞質(zhì)相似，如因與某些紅點巧合一起，易誤認為瘧原蟲。鑒別時如形同大滋養(yǎng)體，可依據(jù)瘧色素的特點加以區(qū)別；如形狀似小滋養(yǎng)體，可依據(jù)蟲體大小、折光是否均勻以及核與胞質(zhì)是否在一個平面上予以區(qū)別。 第二章 發(fā)病機制與免疫第一節(jié) 發(fā)病機制瘧疾的臨床

19、表現(xiàn)、病理改變及致病機制與瘧原蟲種、株毒力及宿主的遺傳特性和免疫狀態(tài)有關(guān)。在瘧原蟲寄生人體的各個時期中，紅細胞外期的致病作用不大，紅細胞內(nèi)期的原蟲數(shù)量可達紅細胞總數(shù)的5以上，瘧原蟲在紅細胞內(nèi)進行裂體增殖后，破壞紅細胞，釋放裂殖子及其代謝產(chǎn)物，對機體產(chǎn)生強烈的刺激，引起宿主復(fù)雜的免疫應(yīng)答，破壞內(nèi)環(huán)境的平衡，出現(xiàn)瘧疾的各種臨床表現(xiàn)。瘧疾發(fā)作是由于瘧原蟲成熟裂殖體崩解紅細胞釋放出代謝產(chǎn)物及其刺激機體產(chǎn)生內(nèi)源性熱源質(zhì)共同作用于人體的體溫調(diào)節(jié)中樞所致。寒戰(zhàn)和發(fā)熱是一個連續(xù)的過程。體溫調(diào)節(jié)中樞在外源性和內(nèi)源性熱源質(zhì)的作用下，使體溫上調(diào)，經(jīng)數(shù)小時后，熱源質(zhì)逐漸消失后，體溫由高熱轉(zhuǎn)為正常。瘧原蟲代謝產(chǎn)物中引起

20、發(fā)熱的成分也稱為瘧疾毒素。現(xiàn)已鑒定糖基磷脂酰肌醇是主要的瘧疾毒素，其次還有瘧原蟲產(chǎn)生的類前列腺素。目前關(guān)于瘧疾毒素的成份的發(fā)現(xiàn)還在不斷增加。發(fā)熱對機體和瘧原蟲都有影響。過高的發(fā)熱對機體極為不利，是重癥惡性瘧的并發(fā)癥之一。但一般的發(fā)熱是機體防御功能的表現(xiàn)，有利于各種免疫效應(yīng)功能的發(fā)揮，并使一部分瘧原蟲死亡，限制了瘧原蟲密度的過分增高，有利于保持寄生蟲與宿主相互關(guān)系的平衡。第二節(jié) 瘧疾病理一、貧血貧血是各型瘧疾中最常見的血液病理現(xiàn)象。瘧疾貧血是由多種因素造成的，包括紅細胞破壞加劇及其生成受抑制兩個方面。紅細胞破壞加劇的原因有：瘧原蟲在紅細胞內(nèi)裂體增殖對紅細胞的直接破壞；巨噬細胞的活性異常增強，不僅

21、吞噬感染的紅細胞，還吞噬未感染的紅細胞；脾機能異?？哼M，大量吞噬紅細胞；自身免疫反應(yīng)導(dǎo)致機體產(chǎn)生針對紅細胞的抗體，在補體的作用下發(fā)生溶血。有些惡性瘧患兒和孕婦貧血十分嚴(yán)重，血紅蛋白水平50g/L,或紅細胞壓積60個原蟲/1血時，敏感性達96.5%100%；1160個原蟲/1血時，為70%80%；10個原蟲/1血時，為11%67%。在進行dipstick法檢測時，須注意到HRP-II在血樣中存留的時間問題。這一問題在ELISA法檢測HRP-II時已發(fā)現(xiàn)。在患者臨床癥狀消失和外周血中原蟲業(yè)已清除后的第19天仍可檢出HRP-II。原因可能是抗瘧藥治療欠徹底、血液中仍殘存瘧原蟲、或是抗原抗體復(fù)合物的存在。此外，檢測類風(fēng)濕因子（RF）陽性的患者時，可能出現(xiàn)假陽性。原因可能是作為捕獲患者樣品中HRP-II抗原的包被單克隆抗體屬IgG1類抗體，與RF產(chǎn)生非特異性交叉反應(yīng)。因而，必要時尚需進行厚血膜鏡檢以明確診斷。此外，尚有免疫色譜試驗（immunochromatographic test，ICT）以及基于檢測瘧原蟲乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase, LDH）的OptiMAL快速診斷方法等，可按相關(guān)說明書進行操作。 （三）PCR十余年來，PCR是一種體外DNA擴增技