修改2013ACCAHA膽固醇治療指南-解讀[1]

1、2013 ACC/AHA 降低成人動脈粥樣硬化性心血管疾病風(fēng)險膽固醇治療指南新指南創(chuàng)新之處及臨床意義關(guān)于指南的思考和期待指南制定的背景1 12 23 3新指南要解決的三個關(guān)鍵問題Critical Questions（CQ）CQ1: 在ASCVD二級預(yù)防中LDL-C與非HDL-C目標(biāo)值的證據(jù)？3W：Who should get which therapy at what intensity誰應(yīng)該接受哪類藥物的何種強(qiáng)度的治療？CQ2:在ASCVD一級預(yù)防中LDL-C與非HDL-C目標(biāo)值的證據(jù)？CQ3: 在ASCVD一級/二級預(yù)防的血脂管理中，哪些因素影響調(diào)脂藥物的降脂水平、有效性及安全性？Ston

2、e NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.從ATP III 到ACC/AHA：新的改變4新指南，創(chuàng)新之處？Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.新指南，創(chuàng)新之處？Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.新指南以患者為中心，定義“ASCVD”臨床確診的ASCVD（動脈粥樣硬化性心血管疾?。┒x為：急性冠脈綜合征心肌梗死的病史穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛冠狀動脈或其他血管重建術(shù)動

3、脈粥樣硬化源性的卒中或TIA（新增）動脈粥樣硬化源性周圍動脈疾?。ㄐ略觯㏒tone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.新指南確定的4類他汀獲益人群臨床存在ASCVD者 （包括ACS；MI病史，穩(wěn)定或不穩(wěn)定性心絞痛；冠脈血管重建；動脈粥樣硬化源性卒中或TIA，外周動脈疾病或外周血管重建）原發(fā)性LDLC升高 190 mg/dL （4.9mmol/l）者臨床無ASCVD的糖尿病，年齡40-75歲，LDLC 70-189mg/dL 者臨床無ASCVD 或糖尿病， LDLC 70 - 189 mg/dL ，且10年ASCVD 風(fēng)險

4、7.5% 者(匯集隊列風(fēng)險方程，Pooled Cohort Risk Equations)Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.4類他汀獲益人群治療方案推薦ASCVD他汀獲益人群健康生活方式是ASCVD預(yù)防的基石。在未接受降膽固醇藥物治療的個體中，年齡40-75歲，無臨床ASCVD或糖尿病，且LDLC 70-189 mg/dL的個體，應(yīng)每4-6年評估一次10年ASCVD風(fēng)險臨床ASCVDLDL-C190mg/dl糖尿病1或2型40-75歲21歲的成人且是他汀治療候選人高和中等強(qiáng)度他汀治療定義（參見表5）高強(qiáng)度降L

5、DL-C50%的他汀日劑量中等強(qiáng)度降LDL-C 30%-50%的他汀日劑量年齡75歲高強(qiáng)度他?。ㄈ绻贿m用換用中等強(qiáng)度他?。┠挲g75歲 或不適用高強(qiáng)度他汀中等強(qiáng)度他汀高強(qiáng)度他汀（如果不適用換用中等強(qiáng)度他?。┲械葟?qiáng)度他汀評估10年ASCVD風(fēng)險7.5%高強(qiáng)度他汀是是是是是是否否否IAIAIBIAIIaBStone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.4類他汀獲益人群（續(xù)）使用匯集隊列方程評估10年ASCVD風(fēng)險IB10年ASCVD風(fēng)險7.5%且年齡40-75歲其他他汀治療預(yù)防ASCVD的獲益不太清楚的人群某些個體使用他汀治療

6、時，考慮其他影響ASCVD風(fēng)險的因素、潛在ASCVD風(fēng)險的獲益和不良事件、藥物間相互作用及患者的選擇中等-高強(qiáng)度他汀IA* 10年ASCVD風(fēng)險在線計算器是否Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.不同他汀及劑量的治療強(qiáng)度推薦* 瑞舒伐他汀40mg劑量在中國未獲批準(zhǔn)Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.新指南從LDL-C目標(biāo)值到直接推薦有明確獲益證據(jù)的治療方案是更簡單、易操作的臨床實(shí)踐模式 對于四類他汀獲益人群，推薦大部分患者使用高強(qiáng)

7、度他汀治療，目的是降低ASCVD事件，而不是降低LDL-C達(dá)到某個目標(biāo)值或減少動脈粥樣硬化。Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.新指南推動治療模式的轉(zhuǎn)變： 降低ASCVD事件臨床確診ASCVD者啟動他汀治療流程（第1類他汀獲益人群）ASCVD患者，當(dāng)前未使用他汀啟動他汀前的初始評估 空腹血脂 ALT CK（如果存在指征）考慮評估其他影響他汀安全性的繼發(fā)原因或并發(fā)癥年齡75歲，無禁忌癥或不耐受史啟動高強(qiáng)度他汀治療啟動中等強(qiáng)度他汀治療年齡75歲或他汀不耐受監(jiān)測他汀治療評估和治療實(shí)驗(yàn)室異常參數(shù)TG500mg/dlLD

8、L-C 190mg/dl 繼發(fā)原因 如果原發(fā)，篩查家族性高膽固醇血癥3. 原因不明的ALT3XULNStone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.ASCVD患者首選強(qiáng)他汀治療主要源于阿托伐他汀的高質(zhì)量RCT證據(jù)阿托伐他汀在ASCVD患者中的證據(jù)豐富，而瑞舒伐他汀目前尚無該類人群中的證據(jù)，能否將阿托伐他汀的獲益和安全性推及瑞舒伐他汀尚需探討指南所引用的阿托伐他汀研究顯著降低ASCVD患者的心腦血管事件16%P=0.005主要CV事件和死亡22%P3XULN使用匯集隊列方程評估10年ASCVD風(fēng)險是否Stone NJ, et

9、 al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.ASCVD一級預(yù)防人群啟動他汀治療流程續(xù)（第2-4類他汀獲益人群）使用匯集隊列方程評估10年ASCVD風(fēng)險10年ASCVD風(fēng)險7.5%10年ASCVD風(fēng)險5%-7.5%10年ASCVD風(fēng)險5%75歲，或LDL-C190醫(yī)生和患者應(yīng)進(jìn)行討論：ASCVD風(fēng)險降低的獲益不良事件藥物間相互作用1.患者的選擇個別患者需要考慮其他風(fēng)險因素指導(dǎo)治療決策啟動他汀治療再次強(qiáng)調(diào)健康生活方式監(jiān)測他汀治療Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.

10、第三類他汀獲益人群證據(jù)基礎(chǔ)：CARDS：迄今唯一針對糖尿病患者的研究Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696.主要終點(diǎn)：首次發(fā)生主要冠脈事件的時間，包括急性冠心病死亡、非致死性心梗（包括無癥狀型心梗）、不穩(wěn)定性心絞痛、CABG 或其它冠脈血管成形術(shù)、心臟驟停復(fù)蘇、腦卒中阿托伐他汀10mg/d顯著降低DM患者CV事件年安慰劑事件數(shù) 127阿托伐他汀事件數(shù) 83累積危險 (%)051015012344.7537%P=0.001由于療效顯著，研究比預(yù)期提前2年結(jié)束CARDS：糖尿病患者使用阿托伐

11、他汀普遍獲益，與基線LDL-C水平無關(guān)19.2 .4 .6 .8 1 1.2阿托伐他汀更好 安慰劑更好Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696.ASCVD患者一級預(yù)防證據(jù)：ASCOT研究高血壓年齡 55歲男性微量白蛋白尿/蛋白尿吸煙家族CHD史血清TC:HDL-C 62型糖尿病確認(rèn)ECG異常LVH先前發(fā)生腦血管事件外周血管病病人伴危險因素(%)0102030405060708090100847761302724241413116100Sever PS, et al, Lancet. 200

12、3;361:1149-58入選高血壓伴3個CV危險因素的高風(fēng)險人群卒中冠心病結(jié)果證實(shí)，阿托伐他汀10mg/d：顯著降低一級預(yù)防高風(fēng)險患者的冠心病和卒中36%27%降壓藥安慰劑3.0降壓藥阿托伐他汀P=0.0005P=0.0236降壓藥安慰劑2.4降壓藥阿托伐他汀事件累積發(fā)生率 (%)冠心病事件卒中事件1.91.7Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58與瑞舒伐他汀不同，阿托伐他汀對真實(shí)世界的臨床實(shí)踐帶來更大影響阿托伐他汀有更豐富的臨床終點(diǎn)證據(jù)影響了指南的更新114阿托伐他汀瑞舒伐他汀已經(jīng)完成的CV終點(diǎn)研究1-1571阿托伐他汀瑞舒伐他汀主要終點(diǎn)陽性的研

13、究1-7,1261阿托伐他汀瑞舒伐他汀影響指南的研究16-20Colhoun HM et al. Lancet 2004;364:685-96.LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:1425-35.Sever PS et al. Lancet 2003;361:1149-58.Koren MJ, et al. J Am Coll Cardiol 2004;44:1772-79.Schwartz GG et al. JAMA 2001;285:1711-18.Athyros VG et al. Curr Med Res Opin 2002;18:220-2

14、8.Cannon CP et al. N Engl J Med 2004;350:1495-504.Wanner C et al. N Engl J Med 2005;353:238-48.Knopp RH et al. Diabetes Care 2006;29:1478-85.Pedersen TR et al. JAMA 2005;294:2437-45.Amarenco P, et al. N Engl J Med 2006;355:549-559Ridker PM et al. N Engl J Med 2008;359:2195-207.Kjekshus J et al. N En

15、gl J Med 2007;357:2248-61GISSI-HF Investigators. Lancet 2008;372:1231-39.Fellstr鰉 BC et al. N Engl J Med 2009;360:1395-407Grundy SM et al. Circulation 2004;110:227-39.American Diabetes Association. Diabetes Care 2013;36 Suppl 1:S11-66.Smith SC Jr., et al. Circulation 2011;124:245873.Furie KL et al.

16、Stroke 2011;42:227-76.National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis 2012;60:85086.新指南，創(chuàng)新之處？Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.降脂指南: 更低LDL-C目標(biāo)值的演變NCEP ATP I 啟動藥物治療的最低閾值： LDL-C 160 mg/dL最低LDL-C目標(biāo) 130 mg/dLFramingham 心臟研究, MRFIT, 非他汀類藥物臨床終點(diǎn)研究1601501401301201101009080706050LDL目標(biāo)值的

17、降低持續(xù)推動指南更新AHA/ASH 卒中一級預(yù)防指南 (2006)1601501401301201101009080706050LDLAHA/ACC冠心病和其他動脈粥樣硬化性血管疾病二級預(yù)防指南 (2006)ESC 穩(wěn)定性心絞痛管理指南 (2006)歐洲心血管病預(yù)防臨床實(shí)踐指南 (2007)ESC NSTE-ACS診斷和治療指南 (2007)ESC/EASD 糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南 (2007) 加拿大心血管協(xié)會/加拿大成人脂質(zhì)異常診斷和治療與心血管疾病預(yù)防指南 (2009)ADA 糖尿病醫(yī)療管理標(biāo)準(zhǔn)的立場聲明 (2010)對新指南LDL-C目標(biāo)值的猜測： ATP IV ？26NC

18、EP ATP IV啟動藥物治療的閾值: ?更低的 LDL-C 目標(biāo) ?或更大的LDL-C降幅?1601501401301201101009080706050LDL?不設(shè)定LDL-C或非HDL-C目標(biāo)值的原因RCTs清楚地表明：降低ASCVD事件是來自于最大耐受劑量他汀強(qiáng)化治療，而不是逐步滴定到特定LDL-C或非HDL-C目標(biāo)值。不清楚更低的治療目標(biāo)值與另一較高目標(biāo)值相比，能獲得的ASCVD風(fēng)險降低的幅度大小。為了實(shí)現(xiàn)特定的目標(biāo)，可能有潛在的不利影響，如多藥聯(lián)合治療。目前證據(jù)表明：盡管該聯(lián)合治療可以進(jìn)一步降低LDL-C，但未被證明能夠減少ASCVD事件。Stone NJ, et al. JACC

19、. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.設(shè)定LDL-C或非HDL-C目標(biāo)值的局限性（一）使用LDL-C目標(biāo)值可能會導(dǎo)致有循證證據(jù)的他汀治療不足（減量、停藥、換成弱他?。?（因?yàn)檫_(dá)標(biāo)了，會導(dǎo)致有循證證據(jù)的他汀治療未達(dá)最佳劑量）或?qū)е路撬∷幬铮ㄒ勒埯湶?、貝特、煙酸）的過度治療（指南未推薦他汀治療同時加用非他汀類藥物常規(guī)用于ASCVD預(yù)防） （為了達(dá)到某一特定靶標(biāo)，加用無RCTs獲益證據(jù)的非他汀類藥物）Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.設(shè)定LDL-C或非HDL-C目標(biāo)值的局限

20、性（二）“LDL-C達(dá)標(biāo)值”的治療方法會使患者產(chǎn)生“像一個失敗者”的不必要的感覺場景一：許多LDL-C190mg/dL的家族性高膽固醇血癥患者無法達(dá)到LDL-C100mg/dL這個目標(biāo)值，但是觀察性研究表明這些患者LDL-C下降50%就會有顯著的ASCVD事件降低場景二：糖尿病患者的LDL-C水平常常比無糖尿病患者的LDL-C水平更低，“目標(biāo)值指導(dǎo)治療”常常會鼓勵醫(yī)生或患者使用比經(jīng)RCT證明有效的劑量更低的他汀劑量，同時為升高較低的HDL-C或降低高水平TG而添加非他汀治療。然而，在伴有DM的ASCVD一級/二級預(yù)防中，均證明高強(qiáng)度他汀較中等強(qiáng)度他汀降低ASCVD事件更多。Stone NJ,

21、et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.AIM-HIGH：煙酸顯著提高HDL-C水平，但未帶來CV獲益入選3414例低HDL-C水平（40mg/dl）的穩(wěn)定性CHD患者，給予辛伐他汀40-80mg/日，并根據(jù)需要給予依折麥布10mg/日，以使LDL-C水平維持在40-80mg/dl?；颊唠S機(jī)加用緩釋煙酸1500-2000mg/日或安慰劑，以評估煙酸能否降低CV殘余風(fēng)險。累積主要終點(diǎn)事件患者百分比（%）血脂水平變化（mg/dl）：（基線和治療2年）HDL-C：3542TG：164 122LDL-C：74 62煙酸+他汀安慰劑+他汀P=0

22、.79主要終點(diǎn)：首次發(fā)生冠心病死亡、非致死MI、缺血性卒中、ACS住院或癥狀所致冠脈/腦血管重建N Engl J Med 2011;365:2255-67.年以他汀為對照，盡管加用了其他調(diào)脂藥，更多降低了LDL-C ，但未能更多降低事件在25,673例試驗(yàn)者中，他汀+煙酸組LDL-C降低了10 mg/dL ，基于以前的研究，預(yù)計這種脂質(zhì)的差異可能會轉(zhuǎn)化為減少10-15%的血管事件，但是未能更多降低事件 HPS2-THRIVE （他汀+煙酸） HPS2-THRIVE Collaborative Group. European Heart Journal (2013) 34, 12791291新指南，創(chuàng)新之處？Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.一級預(yù)防的他汀治療啟動他汀治療的風(fēng)險分層源于RCTs在啟動他汀治療前，醫(yī)生和患者應(yīng)進(jìn)行相關(guān)討論：ASCVD風(fēng)險降低的獲益、潛在不良事件、藥物間相互作用及患者的選擇一級預(yù)防的風(fēng)險評估工具的創(chuàng)新與局限34新的風(fēng)險評估模式同時評估冠心病和卒中風(fēng)險，評估的風(fēng)險因素與Framingham評分相比增加了種族和糖尿病。新的ASCVD風(fēng)險評估模式，旨在通過更精確地識別高風(fēng)險他汀治療人群，使最有可能從他汀治療中獲益的人群得到合適的治療。但該評估模式是否適合