藥物化學(xué)17新藥設(shè)計(jì)與開發(fā)

1、v藥物化學(xué)的根本任務(wù) 研究和開發(fā)新藥v新藥系指我國未生產(chǎn)過的藥品。新藥新藥系指我國未生產(chǎn)過的藥品。新藥分為中藥、化學(xué)藥品和生物藥品（新分為中藥、化學(xué)藥品和生物藥品（新藥審批辦法）藥審批辦法）v 新藥的研究是為了發(fā)現(xiàn)可能成為藥物的化合物分子，即新化學(xué)實(shí)體（new chemical entities,NCE）。v 新藥的開發(fā)則是在得到NCE后，通過各種評(píng)價(jià)使其成為可上市的藥物。17.1 概述概述17.1.1 17.1.1 新藥研究和開發(fā)的過程新藥研究和開發(fā)的過程第一階段第一階段藥物的發(fā)現(xiàn)：藥物的發(fā)現(xiàn)：先導(dǎo)化合物的先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化第二階段第二階段新藥的前期開新藥的前期開發(fā)研究：臨床發(fā)

2、研究：臨床前各類研究（前各類研究（藥效學(xué)、藥代藥效學(xué)、藥代學(xué)、毒理學(xué)評(píng)學(xué)、毒理學(xué)評(píng)價(jià)價(jià)）第三階段第三階段新藥的后期開新藥的后期開發(fā)研究：新藥發(fā)研究：新藥的臨床研究的臨床研究（、期臨床研究）期臨床研究）第四階段第四階段新藥申請新藥申請（New Drug Application,NDA）期期通常在健康志愿者通常在健康志愿者身上進(jìn)行初步臨床身上進(jìn)行初步臨床藥理學(xué)及人體安全藥理學(xué)及人體安全評(píng)價(jià)試驗(yàn)，觀察人評(píng)價(jià)試驗(yàn)，觀察人體對(duì)新藥的耐受程體對(duì)新藥的耐受程度，不進(jìn)行療效評(píng)度，不進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。價(jià)。期期在患者身上進(jìn)行的在患者身上進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。對(duì)新藥臨床試驗(yàn)。對(duì)新藥有效性及安全性作有效性及安全性作出初步評(píng)價(jià)，

3、推薦出初步評(píng)價(jià)，推薦臨床給藥劑量。臨床給藥劑量。期期是大規(guī)模的多中心是大規(guī)模的多中心臨床試驗(yàn)。應(yīng)遵循臨床試驗(yàn)。應(yīng)遵循隨機(jī)對(duì)照原則，進(jìn)隨機(jī)對(duì)照原則，進(jìn)一步確定藥物的療一步確定藥物的療效，監(jiān)測藥物的不效，監(jiān)測藥物的不良反應(yīng)。良反應(yīng)。 期期是新藥上市后監(jiān)測。是新藥上市后監(jiān)測。注意罕見不良反應(yīng)。注意罕見不良反應(yīng)。新藥臨床試驗(yàn)分為新藥臨床試驗(yàn)分為、期期v藥物分子設(shè)計(jì)由多學(xué)科相互穿插，交替進(jìn)行。藥物分子設(shè)計(jì)由多學(xué)科相互穿插，交替進(jìn)行。藥物設(shè)計(jì)學(xué)藥物設(shè)計(jì)學(xué)分子生物學(xué)分子生物學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)基因組基因組生物信息學(xué)生物信息學(xué)數(shù)學(xué)數(shù)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)藥物化學(xué)藥物化學(xué)有機(jī)藥物化學(xué)有機(jī)藥物化學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)計(jì)

4、算化學(xué)計(jì)算化學(xué)分子藥理學(xué)分子藥理學(xué)一般藥理學(xué)一般藥理學(xué)17.1.2 17.1.2 新藥研發(fā)涉及的學(xué)科新藥研發(fā)涉及的學(xué)科v 投資高投資高v 周期長周期長v 風(fēng)險(xiǎn)高風(fēng)險(xiǎn)高v 利潤高利潤高v 競爭激烈競爭激烈17.1.3 新藥研發(fā)的特點(diǎn)新藥研發(fā)的特點(diǎn)藥物發(fā)現(xiàn)藥物發(fā)現(xiàn)臨床前臨床前IND 提交提交臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)I 期期II期期III期期FDA 審核審核NDA 提交提交1個(gè)經(jīng)個(gè)經(jīng) FDA批批準(zhǔn)的藥準(zhǔn)的藥物物5 Compounds2003 研發(fā)費(fèi)用；根據(jù)研發(fā)費(fèi)用；根據(jù)34個(gè)成員國得出數(shù)據(jù)的平均值個(gè)成員國得出數(shù)據(jù)的平均值20 100 志愿者100 500 志愿者1,000 5,000 志愿者$858.8M1

5、0,000個(gè) 化合物5 年1.5年250 個(gè)個(gè)化合物化合物5 個(gè)化合物個(gè)化合物6 年2 年批準(zhǔn)后的承諾批準(zhǔn)后的承諾$323.5M$414.7M$120.6M2 年新藥研發(fā)的費(fèi)用新藥研發(fā)的費(fèi)用17.2 藥物藥物發(fā)現(xiàn)的四個(gè)階段發(fā)現(xiàn)的四個(gè)階段第一階段第一階段靶點(diǎn)的識(shí)靶點(diǎn)的識(shí)別和選擇別和選擇第二階段第二階段靶分子的靶分子的優(yōu)化優(yōu)化第三階段第三階段先導(dǎo)化合先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)物的發(fā)現(xiàn)第四階段第四階段先導(dǎo)化合先導(dǎo)化合物的優(yōu)化物的優(yōu)化藥理學(xué)范疇藥理學(xué)范疇藥物化學(xué)內(nèi)容藥物化學(xué)內(nèi)容17.2.1 藥物的作用靶點(diǎn)藥物的作用靶點(diǎn) 靶分子的確定和選擇靶分子的確定和選擇是新藥研究的起始工作。是新藥研究的起始工作。靶分靶分子的

6、優(yōu)化子的優(yōu)化是對(duì)靶分子的結(jié)構(gòu)、配基的結(jié)合部位、結(jié)合是對(duì)靶分子的結(jié)構(gòu)、配基的結(jié)合部位、結(jié)合強(qiáng)度以及所產(chǎn)生的功能等所進(jìn)行的研究。強(qiáng)度以及所產(chǎn)生的功能等所進(jìn)行的研究。v不同靶點(diǎn)的藥物設(shè)計(jì)都有各自的獨(dú)特方法。不同靶點(diǎn)的藥物設(shè)計(jì)都有各自的獨(dú)特方法。v以受體為靶點(diǎn)的藥物，可分為受體的激動(dòng)劑和拮以受體為靶點(diǎn)的藥物，可分為受體的激動(dòng)劑和拮抗劑；抗劑；v以酶為靶點(diǎn)的藥物，常常是酶抑制劑；以酶為靶點(diǎn)的藥物，常常是酶抑制劑；v作用于離子通道的藥物，則可設(shè)計(jì)為鈉、鉀和鈣作用于離子通道的藥物，則可設(shè)計(jì)為鈉、鉀和鈣離子通道的激動(dòng)劑或阻斷劑。離子通道的激動(dòng)劑或阻斷劑。v。不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物有細(xì)微差別的同一化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物不同

7、的藥理作用不同強(qiáng)弱的藥效？同一作用類型的藥物具有不同化學(xué)結(jié)構(gòu)？藥效強(qiáng)弱無明顯差異構(gòu)效關(guān)系的研究為什么要進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系研究為什么要進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系研究進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系研究的意義進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系研究的意義認(rèn)識(shí)藥物與機(jī)體的作用規(guī)律。認(rèn)識(shí)藥物與機(jī)體的作用規(guī)律。發(fā)現(xiàn)新藥。發(fā)現(xiàn)新藥。17.1.2 藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系 根據(jù)藥物在分子水平上的作用方式，可將藥物分為根據(jù)藥物在分子水平上的作用方式，可將藥物分為以下兩類：以下兩類：特異性結(jié)構(gòu)藥物（大多數(shù)）（特異性結(jié)構(gòu)藥物（大多數(shù)）（Structurally specific Drug) 活性依賴藥物的特異的化學(xué)結(jié)構(gòu)，作用與體內(nèi)受體的相活性依賴藥物的

8、特異的化學(xué)結(jié)構(gòu)，作用與體內(nèi)受體的相互作用有關(guān)互作用有關(guān) 藥物藥物非特異性結(jié)構(gòu)藥物（少數(shù)）（非特異性結(jié)構(gòu)藥物（少數(shù)）（Structurally Nonspecific Drug) ) 與化學(xué)結(jié)構(gòu)關(guān)系較少，主要受理化性質(zhì)影響與化學(xué)結(jié)構(gòu)關(guān)系較少，主要受理化性質(zhì)影響特異性結(jié)構(gòu)藥物發(fā)揮藥效的本質(zhì)：特異性結(jié)構(gòu)藥物發(fā)揮藥效的本質(zhì)：受體是具有彈性三維結(jié)構(gòu)的生物大分子（其中主要為蛋受體是具有彈性三維結(jié)構(gòu)的生物大分子（其中主要為蛋白質(zhì)）白質(zhì)） 藥物與受體的結(jié)構(gòu)互補(bǔ)，可結(jié)合成復(fù)合物；藥物與受體的結(jié)構(gòu)互補(bǔ)，可結(jié)合成復(fù)合物；藥物或擬似天然的底物產(chǎn)生效應(yīng)，或拮抗天然的底物藥物或擬似天然的底物產(chǎn)生效應(yīng)，或拮抗天然的底物 非

9、特異性結(jié)構(gòu)藥物非特異性結(jié)構(gòu)藥物 不與受體結(jié)合不與受體結(jié)合 特異性結(jié)構(gòu)藥物特異性結(jié)構(gòu)藥物 與受體結(jié)合與受體結(jié)合二者區(qū)別的本質(zhì)二者區(qū)別的本質(zhì)(一一) 藥物產(chǎn)生藥效的決定因素藥物產(chǎn)生藥效的決定因素1 1、藥劑相、藥代動(dòng)力學(xué)相的影響、藥劑相、藥代動(dòng)力學(xué)相的影響: 藥物必須以一藥物必須以一定濃度到達(dá)作用部位，才能產(chǎn)生應(yīng)有的藥效。（閾定濃度到達(dá)作用部位，才能產(chǎn)生應(yīng)有的藥效。（閾濃度）濃度）2 2、藥效相的影響、藥效相的影響: : 在作用部位與受體形成復(fù)合物，在作用部位與受體形成復(fù)合物，產(chǎn)生生物化學(xué)，生物物理變化。產(chǎn)生生物化學(xué)，生物物理變化。17.1.2.1 藥物作用的體內(nèi)過程藥物作用的體內(nèi)過程藥物作用的三

10、個(gè)重要相藥物作用的三個(gè)重要相給藥劑量給藥劑量劑型崩解藥物溶出劑型崩解藥物溶出可被吸收的藥物可被吸收的藥物藥物利用度藥物利用度吸收、分布、代謝、排泄吸收、分布、代謝、排泄可產(chǎn)生作用的藥物可產(chǎn)生作用的藥物生物利用度生物利用度藥物與靶點(diǎn)相互作用藥物與靶點(diǎn)相互作用效應(yīng)效應(yīng)藥劑相藥劑相藥代動(dòng)力相藥代動(dòng)力相藥效相藥效相v 口服給藥時(shí)，藥物由胃腸道吸收，進(jìn)入血液。藥物在運(yùn)轉(zhuǎn)過程中，必須透過各種生物膜（如：人與細(xì)菌的細(xì)胞膜），才能到達(dá)作用部位或受體部位。以上的一系列過程均與藥物的理化性質(zhì)有關(guān)。 藥物結(jié)構(gòu)決定藥物的理化性質(zhì)，理化性質(zhì)影響藥物的有效濃度，從而影響活性。 此外還與藥物的穩(wěn)定性、毒副作用關(guān)系也很密切。

11、 理化性質(zhì)中，對(duì)藥效影響較大的主要是 溶解度、分配系數(shù)、解離度。(二二) 理化性質(zhì)對(duì)藥效的影響理化性質(zhì)對(duì)藥效的影響必須具有必須具有1 1、溶解度、分配系數(shù)對(duì)藥效的影響、溶解度、分配系數(shù)對(duì)藥效的影響固體藥物藥物水溶液生物膜崩解、溶解藥物溶液（血漿）水溶性脂溶性脂水分配系數(shù)脂水分配系數(shù)P(lgP)P=CoCw非極性部分：烴基，鹵素，碳鏈和脂環(huán)分子極性和極性基團(tuán)形成氫鍵的能力晶格能分子的結(jié)構(gòu)取代基對(duì)脂水分配系數(shù)的影響分子的結(jié)構(gòu)取代基對(duì)脂水分配系數(shù)的影響 改變藥物的結(jié)構(gòu)，可改變其脂溶性（易透過血腦屏障達(dá)有效濃度），從而改變了藥物的作用，或 影響了藥效的強(qiáng)弱。 有機(jī)藥物多為弱酸或弱堿，在體液中部分解離，

12、 以離子型和分子型混存于體液中且存在動(dòng)態(tài)平衡。 藥物以脂溶性的分子通過生物膜，在膜內(nèi)解離成離子，以離子型起作用。 （1） 穿過生物膜需要脂溶性的分子型。 （2） 與受體結(jié)合、相互作用需要離子型。 （3） 吸收、分布和保持有效濃度，需混合型。 2 2、解離度對(duì)藥效的影響、解離度對(duì)藥效的影響v 例如：磺胺藥的解離常數(shù)與制菌強(qiáng)度有關(guān) （1）解離常數(shù)在6.57.2之間，抗菌活性最強(qiáng)。 （2）抗菌活性最強(qiáng)具有適宜的分子、離子比。 事實(shí)上，許多較好的磺胺藥（磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑等）的解離常數(shù)均在67.4之間。 磺胺藥物的制菌作用是離子和分子的總效應(yīng)。 例：巴比妥類藥物例：巴比妥類藥物所以：改變藥物的化學(xué)結(jié)

13、構(gòu)改變藥物的解離常數(shù)改變了藥物活性巴比妥酸（巴比妥酸（R=HR=H）或）或5-5-乙基巴比妥乙基巴比妥酸（酸（R=CR=C2 2H H5 5),),在生理在生理pH7.4pH7.4時(shí)，幾乎時(shí)，幾乎完全解離，因不能透過血腦屏障而完全解離，因不能透過血腦屏障而無鎮(zhèn)定催眠作用無鎮(zhèn)定催眠作用NHNHOOOHRNNOHHOHORNNO-HOHOR99%pH7.4pH7.499%R=H時(shí)，pKa=4.12NHNHOOONHNO-OOpKa=7.08.5pH7.455%C C5 5被苯基和乙基取代后成為被苯基和乙基取代后成為苯巴比妥，其解離常數(shù)減苯巴比妥，其解離常數(shù)減小，分子型增多可進(jìn)入中小，分子型增多可進(jìn)

14、入中樞而有鎮(zhèn)定作用樞而有鎮(zhèn)定作用藥物受體復(fù)合物發(fā)揮作用影影響響因因素素藥物基本結(jié)構(gòu)電子云密度的分布鍵合特性立體結(jié)構(gòu)1 1、藥物的基本結(jié)構(gòu)、藥物的基本結(jié)構(gòu)【藥效結(jié)構(gòu)（藥效結(jié)構(gòu)（PhamacophorePhamacophore) )】: : 可以與某一特定受體結(jié)合，產(chǎn)生同一類型藥理作用?？梢耘c某一特定受體結(jié)合，產(chǎn)生同一類型藥理作用。 同類藥物中化學(xué)結(jié)構(gòu)相同的部分稱為該類藥物的基本結(jié)構(gòu)。17.1.2.2 藥物藥物-受體相互作用的影響受體相互作用的影響2、電子云密度的分布：、電子云密度的分布： 具有三維立體結(jié)構(gòu)的受體在其外圍有各種極性基團(tuán)，具有三維立體結(jié)構(gòu)的受體在其外圍有各種極性基團(tuán)， 其電子云密度分

15、布不均勻，因此只有藥物與受體的電子其電子云密度分布不均勻，因此只有藥物與受體的電子 分布相適應(yīng)時(shí)，才有利于藥物分布相適應(yīng)時(shí)，才有利于藥物受體復(fù)合物的形成。受體復(fù)合物的形成。氫鍵范德華力疏水作用共價(jià)鍵電荷轉(zhuǎn)移物3、鍵合特性：、鍵合特性：藥物受體間的化學(xué)鍵4、立體結(jié)構(gòu)：、立體結(jié)構(gòu)： 藥物受體的原子、基團(tuán)間的距離影響二者之間的相互藥物受體的原子、基團(tuán)間的距離影響二者之間的相互 引力，如果兩者之間的空間互補(bǔ)程度越大，那么特異性引力，如果兩者之間的空間互補(bǔ)程度越大，那么特異性 越高。越高?；パa(bǔ)性官能團(tuán)間距離立體異構(gòu)取代基空間排列幾何異構(gòu)：雙鍵或環(huán)等剛性結(jié)構(gòu)光學(xué)異構(gòu)：手性中心17.3 17.3 新藥發(fā)現(xiàn)的

16、途徑和新藥開發(fā)新藥發(fā)現(xiàn)的途徑和新藥開發(fā)17.3.1 發(fā)現(xiàn)新藥的途徑發(fā)現(xiàn)新藥的途徑從從天天然然產(chǎn)產(chǎn)物物中中發(fā)發(fā)現(xiàn)現(xiàn)：嗎嗎啡啡，抗抗生生素素，紫紫杉杉醇醇等等藥藥物物?，F(xiàn)現(xiàn)有有藥藥物物的的改改進(jìn)進(jìn)：改改善善吸吸收收，較較少少毒毒副副作作用用和和耐耐受受性性。通通過過病病理理模模型型篩篩選選：根根據(jù)據(jù)生生理理病病理理機(jī)機(jī)制制設(shè)設(shè)計(jì)計(jì)： 血血管管緊緊張張素素轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化化酶酶抑抑制制劑劑（即即藥藥物物設(shè)設(shè)計(jì)計(jì)的的理理性性途途徑徑）v新藥的藥物化學(xué)研究分為兩個(gè)步驟：新藥的藥物化學(xué)研究分為兩個(gè)步驟： 先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn) 先導(dǎo)化合物的優(yōu)化先導(dǎo)化合物的優(yōu)化類型衍化（類型衍化（Lead Generati

17、on）尋求新的先導(dǎo)化合物尋求新的先導(dǎo)化合物系列設(shè)計(jì)（系列設(shè)計(jì)（Series Design）先導(dǎo)化合物優(yōu)化先導(dǎo)化合物優(yōu)化17.3.2 新藥開發(fā)新藥開發(fā)提供基礎(chǔ)和新的結(jié)構(gòu)類型提供基礎(chǔ)和新的結(jié)構(gòu)類型深入和發(fā)展深入和發(fā)展17.3.2.1 先導(dǎo)化合物的發(fā)掘先導(dǎo)化合物的發(fā)掘 v 先導(dǎo)化合物又稱原形物，簡稱先導(dǎo)物，是通過各種途徑先導(dǎo)化合物又稱原形物，簡稱先導(dǎo)物，是通過各種途徑或方法得到的具有某種生物活性的化學(xué)實(shí)體?；蚍椒ǖ玫降木哂心撤N生物活性的化學(xué)實(shí)體。先導(dǎo)化合先導(dǎo)化合物未必是可實(shí)用的優(yōu)良藥物，可能由于藥效不強(qiáng)，特異物未必是可實(shí)用的優(yōu)良藥物，可能由于藥效不強(qiáng)，特異性不高，或毒性較大等缺點(diǎn)，不能直接藥用，但作

18、為新性不高，或毒性較大等缺點(diǎn)，不能直接藥用，但作為新的結(jié)構(gòu)類型，對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)修飾和改造，即先的結(jié)構(gòu)類型，對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)修飾和改造，即先導(dǎo)化合物的優(yōu)化。導(dǎo)化合物的優(yōu)化。v 在新藥開發(fā)過程中，先導(dǎo)化合物的發(fā)掘是一關(guān)鍵環(huán)節(jié)，在新藥開發(fā)過程中，先導(dǎo)化合物的發(fā)掘是一關(guān)鍵環(huán)節(jié)，也是藥物設(shè)計(jì)的一個(gè)必備條件。也是藥物設(shè)計(jì)的一個(gè)必備條件。一、天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物一、天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物v 天然生物活性物質(zhì)來源廣泛天然生物活性物質(zhì)來源廣泛 植物 動(dòng)物 微生物 海洋生物 礦物v 天然生物活性物質(zhì)的特點(diǎn)天然生物活性物質(zhì)的特點(diǎn) 新穎的結(jié)構(gòu)類型（分子多樣性） 獨(dú)特的藥理活性 資源有限及地域性差異

19、 有效成分含量很低 大多數(shù)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，作用強(qiáng)度不同天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物v青蒿素青蒿素青蒿素青蒿素Artemisinin黃花蒿黃花蒿Artemisia annula蒿甲醚蒿甲醚ArtemetherOOOOOOOOOOCH3生物利用度較低生物利用度較低復(fù)發(fā)率高復(fù)發(fā)率高天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物v喜樹堿（抗癌藥物）喜樹堿（抗癌藥物）羥基喜樹堿羥基喜樹堿Hydroxycamptothecin喜樹喜樹Camptotheca acuminata拓?fù)涮婵低負(fù)涮婵礣opotecanNNOOOOHHONNOOOOHHON(CH3)2水溶性水溶性較差，毒性大

20、較差，毒性大天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物v 紫杉醇（適用于乳腺癌、肺癌、黑色素瘤）紫杉醇（適用于乳腺癌、肺癌、黑色素瘤）紫杉醇紫杉醇Taxol紅豆杉紅豆杉Taxus紫杉特爾紫杉特爾TaxotereOAcOHOOCOC6H5OHOAcOOOHNOHOOAcOHOOCOC6H5OHOHOOOHNOHOO天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物v局麻藥局麻藥可卡因可卡因Cocaine南美洲古柯南美洲古柯Erythroxylum coca Lam普魯卡因普魯卡因ProcaineNOOOOHH2NOON天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物v動(dòng)物毒素動(dòng)物

21、毒素 蛇毒Bungarotoxin，N2受體拮抗劑肌松藥 蛇毒Batroxobin，溶血栓酶抗栓藥 魚毒Tetrodotoxin，鈉通道阻斷劑心血管藥物 蜂毒Apamin，鈣通道阻斷劑和鉀通道開放劑心血管藥物二、從內(nèi)源性活性物質(zhì)發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物二、從內(nèi)源性活性物質(zhì)發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物v 酶反應(yīng)過程：酶抑制劑酶反應(yīng)過程：酶抑制劑 酶結(jié)構(gòu) 底物、過渡態(tài)、產(chǎn)物結(jié)構(gòu) ACEI、COX-2、GABA-T抑制劑等v 抗代謝物：酶抑制劑，致死合成抗代謝物：酶抑制劑，致死合成v 與受體作用過程：激動(dòng)劑或拮抗劑與受體作用過程：激動(dòng)劑或拮抗劑 受體結(jié)構(gòu) 配體結(jié)構(gòu) 腎上腺素能藥物、膽堿能藥物、甾體藥物等Asp-Arg-Val-Ty

22、r-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser血管緊張素原血管緊張素原 AngiotensinogenAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu血管緊張素血管緊張素I Angiotensin IAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe血管緊張素血管緊張素II Angiotensin II血管收縮血管收縮血壓升高血壓升高醛固醛固酮酮 Aldosterone 血容量增加血容量增加腎腎素素 Renin血管緊張素轉(zhuǎn)化酶血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 ACEAngiotensin-converting enzyme 依那普利

23、抑制從酶從酶作用發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物作用發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物ACEACE抑制劑抑制劑三、通過藥物代謝研究得到先導(dǎo)物三、通過藥物代謝研究得到先導(dǎo)物OHOONNOONN保泰松 羥布宗（羥基保泰松）v 大部分藥物在體內(nèi)代謝的結(jié)果是失活和排出體外，但有大部分藥物在體內(nèi)代謝的結(jié)果是失活和排出體外，但有些藥物卻發(fā)生代謝活化或產(chǎn)生其他新的作用，轉(zhuǎn)化為保些藥物卻發(fā)生代謝活化或產(chǎn)生其他新的作用，轉(zhuǎn)化為保留活性、毒副作用小的代謝物，這樣的代謝產(chǎn)物可成為留活性、毒副作用小的代謝物，這樣的代謝產(chǎn)物可成為新的先導(dǎo)化合物。新的先導(dǎo)化合物。v可用可用X-線晶體衍射方法、核磁共振方法、同源蛋線晶體衍射方法、核磁共振方法、同源蛋白法以及計(jì)算化學(xué)與

24、分子圖形學(xué)結(jié)合，確定并了白法以及計(jì)算化學(xué)與分子圖形學(xué)結(jié)合，確定并了解受體分子的三維結(jié)構(gòu)，特別是受體與配體分子解受體分子的三維結(jié)構(gòu)，特別是受體與配體分子形成的復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)，是基于受體結(jié)構(gòu)的分形成的復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)，是基于受體結(jié)構(gòu)的分子設(shè)計(jì)的前提。子設(shè)計(jì)的前提。四、由受體模式推測先導(dǎo)化合物四、由受體模式推測先導(dǎo)化合物五、從臨床藥物的副作用或者老藥新用途中發(fā)現(xiàn)先五、從臨床藥物的副作用或者老藥新用途中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物導(dǎo)化合物v如：抗結(jié)核藥物如：抗結(jié)核藥物異煙肼異煙肼抗抑郁藥抗抑郁藥異丙煙肼異丙煙肼六、由組合化學(xué)與高通量篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物六、由組合化學(xué)與高通量篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物計(jì)算機(jī)篩選計(jì)算機(jī)篩選虛擬

25、篩選虛擬篩選虛虛擬擬庫庫專專利利指指導(dǎo)導(dǎo)設(shè)設(shè)計(jì)計(jì)庫庫類類藥藥原原則則藥藥代代性性質(zhì)質(zhì)潛潛在在毒毒性性受受體體結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)通過數(shù)據(jù)庫搜尋和計(jì)算化學(xué)實(shí)現(xiàn)通過數(shù)據(jù)庫搜尋和計(jì)算化學(xué)實(shí)現(xiàn)v藥物設(shè)計(jì)的目的是設(shè)計(jì)藥物設(shè)計(jì)的目的是設(shè)計(jì)活性高、選擇性強(qiáng)、毒副活性高、選擇性強(qiáng)、毒副作用小的新藥作用小的新藥，先導(dǎo)化合物往往存在一些缺陷，先導(dǎo)化合物往往存在一些缺陷，需要對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)行合理的結(jié)構(gòu)修飾，才能得需要對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)行合理的結(jié)構(gòu)修飾，才能得到有價(jià)值的新藥，這種過程稱為先導(dǎo)化合物的優(yōu)到有價(jià)值的新藥，這種過程稱為先導(dǎo)化合物的優(yōu)化。化。v先導(dǎo)化合物的優(yōu)化方法基本上分為兩大類：先導(dǎo)化合物的優(yōu)化方法基本上分為兩大類：17.

26、3.2.2 先導(dǎo)化合物的優(yōu)化先導(dǎo)化合物的優(yōu)化 v傳統(tǒng)的藥物化學(xué)方法傳統(tǒng)的藥物化學(xué)方法v現(xiàn)代的計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)現(xiàn)代的計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)v1.同系物：采用烴鏈的同系化原理，通過對(duì)同系物增加或減少飽和碳原子數(shù)，改變分子的大小來優(yōu)化先導(dǎo)化合物。 如依那普利類的血管緊張轉(zhuǎn)化酶抑制劑在環(huán)的大小上進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，發(fā)現(xiàn)當(dāng)環(huán)由五元環(huán)變?yōu)榘嗽h(huán)時(shí)，活性最高，增加了4000倍。v2.插烯原理對(duì)烷基鏈作局部結(jié)構(gòu)改造的另一個(gè)方法是減少雙鍵或引入雙鍵，往往可以得到活性相似的結(jié)構(gòu)。一、烷基鏈或環(huán)的結(jié)構(gòu)改造一、烷基鏈或環(huán)的結(jié)構(gòu)改造v 3.3.環(huán)結(jié)構(gòu)的變換環(huán)結(jié)構(gòu)的變換 環(huán)的分裂變換或開環(huán)或閉環(huán)，如：鎮(zhèn)環(huán)的分裂變換或開環(huán)或閉環(huán)，

27、如：鎮(zhèn)痛藥嗎啡，將其五個(gè)環(huán)逐步破裂，分別得到了四環(huán)、三痛藥嗎啡，將其五個(gè)環(huán)逐步破裂，分別得到了四環(huán)、三環(huán)、二環(huán)、單環(huán)等結(jié)構(gòu)簡化的合成類鎮(zhèn)痛藥。環(huán)、二環(huán)、單環(huán)等結(jié)構(gòu)簡化的合成類鎮(zhèn)痛藥。嗎啡嗎啡喃類苯嗎喃類哌啶類美沙酮“分子脫衣舞”合環(huán)和開環(huán)合環(huán)和開環(huán)氧氟沙星 Ofloxacin培氟沙星 PefloxacinNOCOOHFNNH3COCH3NOCOOHFNNH3C作用增強(qiáng)作用增強(qiáng)v1919, Langmuir，無機(jī)化學(xué)無機(jī)化學(xué) 原子總數(shù)相同，電子總數(shù)相同，電子的排列狀態(tài)相同的原子總數(shù)相同，電子總數(shù)相同，電子的排列狀態(tài)相同的分子或原子團(tuán)，叫做電子等排體分子或原子團(tuán)，叫做電子等排體 Isosteres

28、， 電子等排體電子等排體的物理性質(zhì)有驚人的相似之處的物理性質(zhì)有驚人的相似之處 N2CO, N2OCO2, NO3-CO32- 二、生物電子等排二、生物電子等排 Bioisosterismv1925, Grimm，有機(jī)化學(xué)有機(jī)化學(xué) 具有同數(shù)的價(jià)電子的分子或原子團(tuán)，不論是否包含同數(shù)的具有同數(shù)的價(jià)電子的分子或原子團(tuán)，不論是否包含同數(shù)的原子或總數(shù)相同的電子，都叫做電子等排體原子或總數(shù)相同的電子，都叫做電子等排體v1932, Erlenmeyer, 藥物化學(xué)藥物化學(xué) 原子團(tuán)中只有邊界電子或外圍電子的數(shù)目是決定電子等排體的條件 用電子等排體性質(zhì)相似的原理研究藥理作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)的關(guān)系v50 Friedman

29、, 生物電子等排生物電子等排 外圍電子數(shù)目相同或排列相似，具有相同生物活性外圍電子數(shù)目相同或排列相似，具有相同生物活性或拮抗生物活性的原子、基團(tuán)或部分結(jié)構(gòu)，即為生物電或拮抗生物活性的原子、基團(tuán)或部分結(jié)構(gòu)，即為生物電子等排體子等排體。生物電子等排體：生物電子等排體： 具有相同具有相同“外層電子外層電子”的原子或原子團(tuán)的原子或原子團(tuán),如果體積、電如果體積、電負(fù)性和立體化學(xué)又相近似，則可利用于先導(dǎo)化合物的優(yōu)化。負(fù)性和立體化學(xué)又相近似，則可利用于先導(dǎo)化合物的優(yōu)化。 N，C，O，S在藥物改造中屬于可以互相替換的電子等排體。在藥物改造中屬于可以互相替換的電子等排體。例如例如: 抗?jié)兯幬??？節(jié)兯幬铩計(jì)

30、算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)是以計(jì)算機(jī)化學(xué)為基礎(chǔ)，通計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)是以計(jì)算機(jī)化學(xué)為基礎(chǔ)，通過計(jì)算機(jī)的模擬、計(jì)算和預(yù)算藥物與受體生物大過計(jì)算機(jī)的模擬、計(jì)算和預(yù)算藥物與受體生物大分子之間的關(guān)系，設(shè)計(jì)和優(yōu)化先導(dǎo)化合物的方法。分子之間的關(guān)系，設(shè)計(jì)和優(yōu)化先導(dǎo)化合物的方法。v計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)實(shí)際上就是計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)實(shí)際上就是通過模擬和計(jì)算通過模擬和計(jì)算受體與配體的這種相互作用受體與配體的這種相互作用，進(jìn)行先導(dǎo)化合物的進(jìn)行先導(dǎo)化合物的優(yōu)化與設(shè)計(jì)優(yōu)化與設(shè)計(jì)。v計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)大致包括計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)大致包括活性位點(diǎn)分析法活性位點(diǎn)分析法、數(shù)據(jù)庫搜尋數(shù)據(jù)庫搜尋、全新藥物設(shè)計(jì)全新藥物設(shè)計(jì)。17.3.3 計(jì)算機(jī)輔助

31、藥物設(shè)計(jì)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)17.3.3 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)Dock small moleculeNNNNOAcquire protein structureFind active pocketHit or lead1 1 活性位點(diǎn)分析法活性位點(diǎn)分析法 v該方法可以用來探測與生物大分子的活性位點(diǎn)較該方法可以用來探測與生物大分子的活性位點(diǎn)較好地相互作用的原子或者基團(tuán)。好地相互作用的原子或者基團(tuán)。v用于分析的探針可以是一些簡單的分子或者碎片，用于分析的探針可以是一些簡單的分子或者碎片，例如水或者苯環(huán)，通過例如水或者苯環(huán)，通過分析探針與活性位點(diǎn)的相分析探針與活性位點(diǎn)的相互作用情況，最

32、終可以找到這些分子或碎片在活互作用情況，最終可以找到這些分子或碎片在活性部位中的可能結(jié)合位置。性部位中的可能結(jié)合位置。v由活性位點(diǎn)分析得到的有關(guān)受體結(jié)合的信息對(duì)于由活性位點(diǎn)分析得到的有關(guān)受體結(jié)合的信息對(duì)于全新藥物的設(shè)計(jì)具有指導(dǎo)性。全新藥物的設(shè)計(jì)具有指導(dǎo)性。 v活性位點(diǎn)分析軟件有活性位點(diǎn)分析軟件有GRID、GREEN、HSITE等。等。vGRID由由Goodford研究小組開發(fā)，其基本原理是研究小組開發(fā)，其基本原理是將受體蛋白的活性部位劃分為有規(guī)則的網(wǎng)格點(diǎn)，將受體蛋白的活性部位劃分為有規(guī)則的網(wǎng)格點(diǎn)，將探針分子（水分子或甲基等）放置在這些網(wǎng)格將探針分子（水分子或甲基等）放置在這些網(wǎng)格點(diǎn)點(diǎn) 上，采用

33、上，采用分子力場方法分子力場方法計(jì)算探針分子與受體活計(jì)算探針分子與受體活性部位各原子的相互作用能，這樣便獲得探針分性部位各原子的相互作用能，這樣便獲得探針分子與受體活性部位相互作用的分布情況，從中可子與受體活性部位相互作用的分布情況，從中可發(fā)現(xiàn)最佳作用位點(diǎn)發(fā)現(xiàn)最佳作用位點(diǎn)。 v由此軟件成功設(shè)計(jì)的藥物有抗由此軟件成功設(shè)計(jì)的藥物有抗A型感冒病毒藥物型感冒病毒藥物GG167。該化合物有很強(qiáng)的抗感冒病毒能力，克。該化合物有很強(qiáng)的抗感冒病毒能力，克服了以往抗感冒病毒藥物的耐藥性缺陷，具有很服了以往抗感冒病毒藥物的耐藥性缺陷，具有很好的市場前景。好的市場前景。 1 1 活性位點(diǎn)分析法活性位點(diǎn)分析法 2 2 數(shù)據(jù)庫搜尋數(shù)據(jù)庫搜尋 v目前數(shù)據(jù)庫搜尋方法分為兩類。目前數(shù)據(jù)庫搜尋方法分為兩類。v一類是一類是基于配體基于配體的，即根據(jù)藥效基團(tuán)模型進(jìn)行三的，即根據(jù)藥效基團(tuán)模型進(jìn)行三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫搜尋。該類方法一