已上市化學藥品變更研究的技術指導原則

1、附件【H】GB(1)T-1指導原則編號：已上市化學藥品變更研究的技術指導原則（一）二OO八年四月目 錄一、概述 1二、已上市化學藥品變更研究工作的基本原則 2三、變更原料藥生產工藝 6四、變更藥品制劑處方中已有藥用要求的輔料14五、變更藥品制劑的生產工藝23六、變更藥品規(guī)格和包裝規(guī)格30七、變更藥品注冊標準36八、變更藥品有效期和或貯藏條件40九、變更藥品的包裝材料和容器43十、改變進口藥品制劑的產地50十一、變更進口藥品制劑所用原料藥的產地以及單獨改變進口的原料藥的產地54十二、變更國內生產藥品制劑的原料藥產地57附錄一、藥物溶出/釋放比較研究基本方法 62附錄二、免除人體生物等效性研究的一

2、般考慮71附錄三、屬于治療窗窄的部分藥物目錄74參考文獻76名詞解釋79著者 80一、概述本指導原則主要用于指導藥品生產企業(yè)開展已上市化學藥品的變更研究。變更是指對已獲準上市化學藥品在生產、質控、使用條件等諸多方面提出的涉及來源、方法、控制條件等方面的變化。這些變化可能影響到藥品的安全性、有效性和質量可控性。變更研究是針對擬進行的變化所開展的研究驗證工作。目前本指導原則涵蓋的變更及變更研究包括以下項目：原料藥生產工藝變更、藥品制劑處方中已有藥用要求的輔料和制備工藝變更、注冊標準變更、規(guī)格變更、有效期和貯藏條件變更、藥品的包裝材料和容器變更、進口藥品產地變更、進口原料藥產地和進口藥品所用原料藥產

3、地變更、變更國內生產藥品制劑的原料藥產地等研究。本指導原則僅從技術角度闡述對產品進行變更時，應進行的相關研究驗證工作。藥品生產企業(yè)需按照本指導原則的相關技術要求，開展變更研究驗證工作，在完成相關工作后，應根據藥品注冊管理辦法中的有關要求，向各級食品藥品監(jiān)管部門提出補充申請。為便于把握變更可能對產品安全性、有效性和質量可控性產生的影響，本指導原則對所述及的變更劃分為三類：I類變更屬于微小變更，對產品安全性、有效性和質量可控性基本不產生影響；II類變更屬于中度變更，需要通過相應的研究工作證明變更對產品安全性、有效性和質量可控性不產生影響；III類變更屬于較大變更，需要通過系列的研究工作證明變更對產

4、品安全性、有效性和質量可控性沒有產生負面影響。變更類別劃分考慮了目前藥品注冊管理對補充申請的有關規(guī)定，并參考了國外的有關技術要求，目的是為了幫助藥品生產企業(yè)有針對性地開展變更研究，并將研究結果總結成相應的資料，向管理部門提出相應的補充申請。本指導原則所指變更是針對已上市化學藥品提出的。因此，變更及變更研究工作應以既往藥品注冊階段以及實際生產過程中的研究和數據積累為基礎。注冊階段的研究工作越系統(tǒng)、深入，生產過程中積累的數據越充分，對上市后的變更研究越有幫助。本指導原則中提及的各項研究工作的具體要求可參見已頒布的相關化學藥物研究技術指導原則，或其他相關技術指導原則。如果通過其他科學的研究工作所得到

5、的結論亦能證明變更對藥品的安全性、有效性和質量可控性不產生負面影響，在提供充分依據的基礎上，可以不必完全按照本指導原則的要求進行變更研究。二、已上市化學藥品變更研究工作的基本原則本指導原則所指變更均為產品獲準上市后，針對其產品所進行的變更研究。研究工作一般遵循以下原則：（一）藥品生產企業(yè)是變更研究和研究結果自我評估的主體藥品生產企業(yè)基于生產等方面的需要提出變更申請并開展相應的研究工作。藥品生產企業(yè)應對其產品的研發(fā)和生產、產品的性質等有著全面和準確的了解，當考慮對產品進行變更時，藥品生產企業(yè)應當清楚變更的原因、變更的程度及對產品的影響。因此，變更研究工作的主體是藥品生產企業(yè)。藥品生產企業(yè)在對變更

6、前后產品質量、穩(wěn)定性、生物學等方面進行全面研究的基礎上，還需注意對研究結果進行全面的分析，評價變更對產品品質的影響，即變更前后產品質量是否等同，臨床療效是否等效。需特別注意加強對研究結果的自我評估。（二）全面、綜合評估變更對藥品安全性、有效性和質量可控性的影響藥品研制和生產各環(huán)節(jié)是緊密關聯的，生產工藝、處方中已有藥用要求的輔料、質量標準等某一方面變更可能對藥品安全性、有效性和質量可控性帶來全面的影響。當體外研究結果尚無法準確判定變更對產品的影響時，需進一步深入研究、綜合評估變更對藥品安全性、有效性和質量可控性的影響。這也是變更研究工作的出發(fā)點。研究工作一般應從以下方面考慮：1、評估變更對藥品的

7、影響產品發(fā)生變更后，需通過一定的研究工作考察和評估變更對產品安全性、有效性和質量可控性的影響，包括對產品化學、物理學、微生物學、生物學、生物等效性、或/及穩(wěn)定性方面任何改變進行的評估。研究工作宜根據變更的具體情況和變更的類別、原料藥及/或制劑的性質，及變更對產品影響程度等綜合考慮確定。例如，對于變更前后產品雜質變化的考察，宜首先選擇或建立合理的色譜方法，對變更前后雜質狀況（雜質種類和雜質量）進行比較性分析。如果變更后產生了新的雜質，或已有雜質水平超出原有的限度時則需根據已發(fā)布的化學藥物雜質研究的技術指導原則附件1 或2 來判斷該雜質的含量是否合理，如不合理，則應參照決策樹來考慮下一步的研究工作

8、，包括需要考慮進行相應的毒理學研究工作。除本指導原則中各類變更項下建議進行的研究工作外，還需結合變更的特點及具體變更情況，選擇其他重要項目進行研究。如片劑某些生產工藝變更，除進行溶出/釋放行為比較外，還需要考察其他重要的物理參數是否發(fā)生改變。2、評估變更前后產品的等同性或等效性嚴格意義上講，變更前后產品并不必須保持完全一致，但需保持等同、等效，即產品質量等同，臨床等效。在對上述產品化學、物理學、微生物學、生物學、生物等效性和/或穩(wěn)定性方面進行研究驗證工作的基礎上，應進行全面的分析，評估變更對藥品安全性、有效性和質量可控性的影響。一般可通過對變更前后考察結果進行比較和分析，來判定變更前后結果是否

9、是等同的。這些比較研究既包括溶出度、釋放度等項目的比較，也包括對藥品穩(wěn)定性等某一方面性質的全面比較分析。某些情況下，產品變更前后并不能保持等同或等效，即變更對產品安全性、有效性和質量可控性產生一定影響。如果仍希望實施這種變更，則需要通過藥學、生物學等系列研究工作，證明實施這種變更不會對產品品質產生負面影響。例如，研究發(fā)現某生產工藝變更引發(fā)新的降解產物，但進一步研究結果證實，該降解產物并不會引發(fā)安全性方面的擔憂，這種變更仍可以實施。（三）關于研究用樣品的考慮已上市化學藥品變更發(fā)生在產品獲準上市后的生產階段，研究驗證應采用中試以上規(guī)模的樣品。變更前后產品質量比較研究（如溶出度、釋放度比較實驗）一般

10、采用變更前3批生產規(guī)模樣品和變更后13批樣品進行。變更后樣品穩(wěn)定性試驗一般采用13批樣品進行36個月加速實驗和長期留樣考察，并與變更前3批生產規(guī)模樣品穩(wěn)定性數據進行比較。穩(wěn)定性試驗產品具體批次和考察時間需根據變更對產品品質的影響程度、產品的穩(wěn)定性情況等因素綜合確定，對于較大變更，或試驗結果提示產品穩(wěn)定性差的，建議選擇較多的樣品批次并延長考察時間。對于注射劑的變更，穩(wěn)定性試驗用樣品批次和考察時間還需符合相關技術要求。（四）關聯變更產品某一項變更往往不是獨立發(fā)生的。例如，生產地點變更可能同時伴隨生產設備及生產工藝的變更，處方中已有藥用要求的輔料變更可能伴隨或引發(fā)藥品質量標準變更，或同時伴隨藥品包裝

11、材料的變更等。本指導原則將一項變更伴隨或引發(fā)的其他變更稱之為關聯變更。對于關聯變更，研究工作可按照本指導原則中各項變更研究工作的基本思路分別進行。由于這些變更對藥品安全性、有效性和質量可控性影響程度可能不同，即這些變更可能歸屬于本指導原則中各項變更的不同類別，需注意按照不同類別變更相應技術要求分別開展研究工作，但研究工作總體上應按照技術要求較高的變更類別進行。例如某藥物普通片處方中輔料變更屬于本指導原則類變更的范疇；在處方中輔料變更的同時，藥品質量標準中鑒別項增加HPLC檢查，屬于本指導原則藥品注冊標準I類變更的范疇。對于上述關聯變更，需分別按照輔料類變更及注冊標準I類變更的要求，開展相應的研

12、究工作。總體上，由于輔料類變更對藥品安全性、有效性和質量可控性均可能產生較顯著的影響，可能需要考慮進行有關生物學研究工作。三、變更原料藥生產工藝本指導原則變更原料藥生產工藝系指化學合成的原料藥生產工藝的變更，一般包括變更試劑、起始原料的來源，變更試劑、中間體、起始原料的質量標準，變更反應條件，變更合成路線（含縮短合成路線，變更試劑和起始原料）等。生產工藝變更可能只涉及上述某一種情況的變更，也可能涉及上述多種情況的變更。此種情況下，需考慮各自進行相應的研究工作。對于變更合成路線的，原則上合成原料藥的化學反應步數至少應為一步以上（不包括成鹽或精制）?？傊兏纤幧a工藝不應對藥物安全性、有效性

13、和質量可控性產生負面影響。（一）總體考慮原料藥生產工藝發(fā)生變更后，首先需全面分析工藝變更對藥物結構、質量及穩(wěn)定性等方面的影響。變更原料藥生產工藝可能會引起雜質種類及含量的變化，也可能引起原料藥物理性質的改變，進而對藥品質量產生不良影響。一般認為，越接近合成路線最后一步反應的變更，越可能影響原料藥質量。由于最后一步反應前的生產工藝變更一般不會影響原料藥的物理性質，生產工藝變更對原料藥質量的影響程度通常以變更是否在最后一步反應前來判斷。研究工作宜重點考察變更前后原料藥質量是否一致。變更前后質量比較研究主要考察兩方面內容，一是雜質狀況（雜質種類、含量），二是原料藥物理性質。但特殊情況下其他因素也比較

14、重要，需要注意進行比較研究。例如，當原料藥為具有生物活性的立體異構體或類似物的混合物時，變更后需注意考察異構體或類似物的比例是否仍符合質量標準的要求。如標準中無規(guī)定，應在原工藝生產的多批產品測定范圍內。某些情況下需注意考察原料藥的結構及穩(wěn)定性有無改變。此外，原料藥生產工藝微小變更如重金屬水平增加等，可能對某些制劑的穩(wěn)定性產生影響，研究中可能還需關注相應制劑的穩(wěn)定性情況。1、雜質狀況研究工作主要是評估原有雜質是否有變化，是否有新雜質產生。同時，還需根據工藝變更的具體情況對溶劑殘留量及無機雜質等進行檢查。生產工藝變更后確定從哪步反應開始考察雜質的變化狀況，以及建立適宜的雜質檢測方法，對雜質狀況研究

15、非常重要。最理想的情況是生產工藝某步反應發(fā)生變更后，分離該步反應的中間體，并對雜質狀況進行檢查。如結果顯示雜質狀況等同，則認為原料藥雜質水平未受該項變更的影響。如結果顯示雜質狀況不一致，則需對后續(xù)各步反應中間體雜質狀況進行考察。但是，一般這種理想情況因種種原因很難實施。例如，沒有理想的中間體雜質檢測方法，沒有原工藝中間體的雜質數據可供比較，或很難分離出中間體進行考察等。此時，也可采用對原料藥雜質水平進行檢查的研究方法，證明雜質狀況的一致性。因此，工藝變更前后雜質狀況是否一致，可以通過對變更后某一中間體或原料藥本身的雜質狀況的比較研究兩種方法中的任一種來證明，但對無法分離的多步反應中間體混合產物

16、，是無法通過中間體的雜質狀況研究來證明工藝變更前后雜質水平一致性的。采用的雜質檢查方法應對原有雜質和新產生的雜質均可以進行有效的分離和檢測。對于新建立的雜質檢查方法，需進行翔實的方法學研究。變更前后雜質水平的比較需采用統(tǒng)一的方法進行，一般考察連續(xù)3批以上樣品，并與3批以上變更前產品結果進行比較。當結果符合以下條件時，則可認為工藝變更前后雜質狀況一致：變更后中間體中未檢出0.10%以上的新雜質，或原料藥中新雜質未高于化學藥物雜質研究的技術指導原則規(guī)定的質控限度；已有雜質及雜質總量均在標準限度范圍，如標準中無規(guī)定，應在原工藝生產的多批產品測定范圍內；新使用的溶劑殘留量符合化學藥物有機溶劑殘留量研究

17、的技術指導原則的有關規(guī)定；新的無機雜質符合化學藥物雜質研究的技術指導原則的有關要求。2、物理性質一般而言，多數合成工藝中均涉及到將原料藥粗品溶解到合適的溶劑中，再通過結晶或沉淀來分離純化，通常這一步操作與原料藥的物理性質密切相關。最后一步反應中間體以前的工藝變更一般不影響原料藥的物理性質，但在特殊情況下，如工藝變更引起粗品溶液中已知雜質水平顯著升高或產生新雜質，也可能影響原料藥的晶型等物理性質。故當原料藥的物理性質直接影響制劑性能時，如果最后一步反應中間體以前的工藝變更前后雜質狀況不同，還需研究變更前后原料藥的物理性質是否等同?？赡苡绊懼苿┬阅艿脑纤幬锢硇再|主要是粒度及晶型，這里的晶型包含水

18、合物、溶劑化物及無定形物。個別情況下，其他物理性質如堆密度等可能也是需要考慮的研究內容。變更后一般考察連續(xù)3批以上樣品，并與3批以上變更前產品進行比較。當結果顯示晶型及粒度等符合質量標準要求，或標準中無規(guī)定，檢測結果在原工藝生產的多批產品測定范圍內，則可認為變更前后原料藥物理性質等同。如果研究結果證明變更前后該步反應產物（或原料藥）的雜質狀況及原料藥物理性質均等同，則說明變更前后原料藥質量保持一致。如果研究結果顯示變更前后原料藥質量不完全一致，工藝變更對藥品質量產生一定影響的，應視情況從安全性及有效性兩個方面進行更加深入和全面的研究。例如，雜質個數或雜質含量超出原標準限度規(guī)定，或出現新雜質等，

19、需根據已發(fā)布的化學藥物雜質研究的技術指導原則對雜質進行研究。（二）I類變更1、變更試劑、起始原料的來源變更原料藥合成工藝中所用試劑、起始原料的來源，而不變更其質量，一般不會影響原料藥的質量，不需要進行研究驗證工作（見表3-1）。2、提高試劑、起始原料、中間體的質量標準這種變更主要包括增加試劑、起始原料、中間體的新的質控項目、提高原有質控項目的限度要求，改用專屬性、靈敏度更高的分析方法等。這類變更實際上提高了試劑、起始原料、中間體的質控要求，研究工作重點是對變更的分析方法進行方法學研究驗證（見表3-1）。 表3-1 變更原料藥生產工藝（I類變更）變更情況前提條件研究驗證工作R 變更試劑、起始原料

20、來源11,2,6R 提高試劑、起始原料、中間體的質量標準21,3,4,5,6前提條件1 不降低試劑、起始原料的質量。2 如涉及限度的變更，則應在原質量標準規(guī)定的限度以內進行。研究驗證工作1 說明變更的原因。2 列出新來源的具體單位及分析報告。3 列出新、舊質量標準。4 對新分析方法進行方法學研究驗證。5 提供試劑、起始原料、中間體標準變更前后的檢驗報告及圖譜。6 對變更后連續(xù)生產的三批原料藥進行檢驗。（三）類變更1、變更起始原料、溶劑、試劑、中間體的質量標準1.1、具體變更情況及前提條件這種變更包括減少起始原料、溶劑、試劑、中間體的質控項目，或放寬限度，或采用新分析方法替代現有方法，但新方法在

21、專屬性、靈敏度等方面并未得到改進和提高。例如，這種變更可能是刪除一項不再需要或多余的檢查，如因改變起始原料供貨商，某一雜質已不存在的情況下，申請刪除該雜質的檢查；某溶劑含量已采用色譜方法進行檢查，申請刪除沸點檢查等。這類變更形式上減少了起始原料、溶劑、試劑、中間體的質控項目，但變更后原料藥的質量不得降低,即變更應不會對所涉及中間體（或原料藥）質量產生負面影響，變更前后所涉及中間體或原料藥的雜質狀況應是等同的，這是變更需滿足的前提條件。例如，擬將起始原料含量限度由98102%修改為90102%，需對使用接近含量下限（90%）的起始原料制備的中間體或原料藥進行考察，證明變更前后質量的等同性。如果發(fā)

22、現變更前后原料藥的質量不等同，這種變更已不屬于類變更的范疇，需要按照類變更的要求進行更全面的研究。除有充分的理由，一般不鼓勵進行此種變更。1.2、研究驗證工作 按照本指導原則總體考慮中闡述的基本思路和方法，對變更前后該步反應產物（或原料藥）質量進行比較研究（見表3-2）。對于研究工作圍繞該步反應產物進行的，如果變更前后雜質狀況是等同的，則不需要再對原料藥進行檢查。如以原料藥進行比較研究，需對雜質狀況及與制劑性能有關的物理性質進行考察。表3-2 變更原料藥生產工藝（類變更）變更情況前提條件研究驗證工作R 變更起始原料、溶劑、試劑及中間體的質量標準1,21,2,3前提條件1 不涉及最后一步反應中間

23、體。2 不應導致原料藥質量的降低。研究驗證工作1 說明變更的原因及合理性。2 制訂新的質量標準并進行檢驗，記錄相關圖譜。3 對變更前后該步反應產物（或原料藥）質量進行對比研究。4 對連續(xù)生產的三批原料藥進行檢驗。（三）類變更此類變更比較復雜，一般認為可能對原料藥或藥品質量產生較顯著的影響，主要包括：變更反應條件，變更某一步或幾步反應，甚至整個合成路線等，將原合成路線中的某中間體作為起始原料的工藝變更也屬于此類變更的范疇?？傮w上，此類變更不應引起原料藥質量的降低。如果研究結果顯示，變更后原料藥質量降低，如雜質增加等，需提供充分的依據，證明此種變化不會影響產品的安全性，并提供此種工藝變更的必要性依

24、據。另外，還要對變更前后原料藥的穩(wěn)定性進行全面的對比研究。此類變更一般需進行全面的研究和驗證工作，研究工作可按照本文總體考慮中闡述的基本思路和方法進行，具體如下：1、說明變更的原因，說明變更后詳細工藝路線、操作條件、關鍵步驟及關鍵中間體質控方法等情況。并對生產工藝變更前后具體變化列表進行總結。2、對變更所涉及的生產工藝進行詳細的工藝研究和驗證。3、對有關物質、含量測定等方法的適用性進行研究，重新進行方法學驗證，根據驗證結果考慮對方法進行修訂完善。如標準中檢查方法發(fā)生了變更，需按本指導原則相關章節(jié)進行研究。4、對變更前后該步反應產物（或原料藥）結構進行確證。5、對變更前后該步反應產物（或原料藥）

25、質量進行對比研究，尤其是雜質狀況。如工藝的變更涉及最后一步反應中間體，則還應根據劑型的情況對變更前后原料藥的晶型、粒度等與制劑性能有關的物理性質進行比較研究。如果研究結果顯示變更前后與制劑性能有關的物理性質或原料藥的雜質狀況不一致，需要考慮與使用該原料藥的制劑企業(yè)協商進行相應的研究工作，證明這些改變沒有影響制劑的安全性和有效性。6、對連續(xù)生產的三批原料藥進行檢驗。如標準其他項目同時變更，需按本指導原則相關章節(jié)進行研究，提供充分的依據。7、對變更工藝后13批原料藥進行36個月的加速及長期留樣實驗，并與變更前原料藥穩(wěn)定性情況進行比較。研究中需注意以下問題：1、在工藝變更的同時，可能會影響相應反應產

26、物的結構，故應對該步反應產物（或原料藥）的結構進行必要的確證。此時，由于已有原工藝的中間體（或原料藥）作對照物，故只需根據化合物的結構特點，有針對性地進行結構確證研究，如測定紅外圖譜、氫譜等。2、工藝變更可能產生新的中間體、反應副產物等，而原有的有關物質檢查方法及含測方法都是基于原工藝確定的，所以原有方法是否仍適用于新制備工藝生產的產品，尚需進行必要的方法學驗證。3、如果該原料藥的物理性質可能會影響制劑的效能和成型，則應對變更前后原料藥的物理性質，如晶型、粒度和堆密度等進行對比研究，以證明兩者的等同。如果工藝的變更不涉及最后一步反應中間體，除非原料藥的純度有較大的變化，該變更一般不會影響原料藥

27、的物理性質，也不會影響原料藥的穩(wěn)定性。如果工藝的變更涉及最后一步反應中間體，則所得原料藥的物理性質及穩(wěn)定性都可能發(fā)生改變，此時應對變更前后原料藥的穩(wěn)定性進行對比研究，研究工作的多寡取決于原料藥是否穩(wěn)定及質量變化的程度。如對比研究證明變化趨勢一致，則可沿用原有效期，否則，應根據新工藝原料藥的穩(wěn)定性結果重新確定有效期。四、變更藥品制劑處方中已有藥用要求的輔料制劑處方中已有藥用要求的輔料變更一般包括變更輔料來源、型號或級別，變更輔料用量，變更輔料種類。處方中輔料變更可能只涉及上述某一種情況的變更，也可能涉及上述多種情況的變更，對于后者，需考慮進行各自相應的研究工作，但研究工作總體上應按照技術要求較高

28、的變更類別進行。（一）總體考慮制劑處方發(fā)生變更后，需進行相應的研究工作，評估變更對藥品安全性、有效性和質量可控性的影響。研究工作宜根據以下方面綜合進行：變更的具體情況，變更對藥品的影響程度，制劑的特性等。研究工作中重點關注以下方面：第一，輔料的性質。變更涉及的輔料是否為影響藥物溶出行為、釋放行為，或影響制劑體內藥物吸收速度和程度的“關鍵性”輔料。輔料有時會影響藥物的吸收速度與程度。以口服制劑為例，大劑量使用某些輔料，如聚山梨酯80等表面活性劑和甘露醇、山梨醇等甜味劑可能會引起生物利用度的改變。而對于緩釋/控釋制劑，緩釋材料種類或用量變更對藥物釋放行為有較顯著的影響。對滲透泵等制劑而言，調節(jié)藥物

29、釋放的物質的種類及用量改變對藥物釋放速度的影響是很大的，多數情況下可能影響其體內生物利用度。對于經皮給藥制劑，滲透促進劑種類或用量改變可能對藥物皮膚滲透量有較顯著的影響，可能影響產品療效。因此，如果變更涉及上述“關鍵性”輔料，需考慮進行全面的研究工作，全面考察變更前后產品安全性、有效性和質量可控性方面的一致性。第二，制劑的特性。對于不同特性制劑，處方中已有藥用要求的輔料變更可能對質量、療效和安全性造成的影響是不同的。以口服固體制劑為例，緩釋/控釋等特殊釋放制劑藥物需要按照臨床治療需要在較長的時間內緩慢釋放，生產和質控難度大，這些制劑處方中輔料變更對產品的影響可能較普通制劑大，需考慮進行全面的研

30、究工作。處方中輔料種類變更，需使用符合藥用要求的輔料，并避免使用可能涉及BSE（bovine spongiform encephalopathy，牛海綿狀腦?。﹩栴}的動物來源的輔料。（二）類變更1、變更輔料來源、型號或級別1.1、具體變更情況及前提條件這種變更指輔料種類、輔料的功能和特性沒有改變，但輔料的來源（植物源性、動物源性等）、型號或級別發(fā)生改變。例如，用植物源性或合成輔料替代動物源性輔料，如用植物源性硬脂酸鎂替代動物源性硬脂酸鎂；包括用玉米淀粉替代小麥淀粉；也包括用一種型號輔料替代另一種型號的相同輔料，如用微晶纖維素PH200替代微晶纖維素PH101。但對于改性淀粉如預膠化淀粉、羧甲基

31、淀粉鈉等，由于其特性及功能與小麥淀粉有顯著不同，它們與小麥淀粉之間的替代不屬于此類范疇。1.2、研究驗證工作輔料型號或級別變更可能引起流動性、含量均勻度或重量差異、藥物溶出等方面發(fā)生變化，需進行相應的研究驗證工作（見表4-1）。研究工作建議重點參照下述2.2項對變更前后藥品進行比較研究。此類變更一般認為對藥物質量不會產生顯著影響。但是，如果輔料型號或級別改變引起藥物溶出或釋放行為發(fā)生顯著變化，可能影響藥物在體內的吸收，此時研究驗證工作建議按照類變更進行。2、輔料用量變更下述輔料用量變更均按原處方單劑量理論重量計算，藥物含量按標示量的100%計算。如片劑按原理論片重計，顆粒劑按原每袋理論重量計，

32、軟膏劑按原每支理論重量計，溶液劑按原每瓶理論重量計。當處方中輔料變更種類多于一種時，處方中輔料變更幅度總和以每種輔料變更量的絕對值累加計算，無論輔料用量是增加還是減少。例如，某藥品處方由原料藥A、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂組成，當乳糖量增加2.5%和淀粉量減少2.5%,或乳糖量和淀粉量同時增加2.5%，處方中乳糖和淀粉變更總量實際為原處方單劑量理論重量的5%。2.1、具體變更情況及前提條件普通固體制劑 .1崩解劑用量變更，以原處方單劑量理論重量計算，一般淀粉允許變更幅度為±6%（w/w），其他為±2%（w/w），無論其在制劑中是否同時具有其他功能，如一種崩解劑同時還可能是黏合劑。

33、包衣液用量變更，以原處方單劑量理論重量計算，一般允許變更幅度為±2%（w/w），但包衣液組成不能變化。潤滑劑用量變更，以原處方單劑量理論重量計算，一般硬脂酸鎂、硬脂酸鈣允許變更幅度為±0.5%（w/w），其他為±2%（w/w）。助流劑用量變更，以原處方單劑量理論重量計算，一般滑石粉允許變更幅度為±2%（w/w），其他為±0.2%（w/w）。片劑填充劑用量變更，以原處方單劑量理論重量計算，一般允許變更幅度為±10%（w/w）。對于治療窗窄的藥物，或低溶解性及低通透性藥物，填充劑用量變更一般允許調整幅度為±5%(w/w)。制粒溶

34、液體積發(fā)生變更，但其中固體物質總量沒有改變，只調整了溶劑用量，如1%PVP溶液體積10L，可變?yōu)?.8%PVP溶液體積12.5L；或制粒溶液組成不變，用量允許變更幅度為±10%（w/w）。刪除著色劑或降低著色劑用量，刪除或減少著色劑中的一種或多種組分。上述處方中輔料變更種類多于一種時，處方中輔料變更幅度總和一般在10%以內?？诜忈?控釋制劑、腸溶制劑對于此類制劑，需要結合制劑藥物釋放機制和生產工藝等因素進行綜合分析，確定哪些是對藥物釋放有顯著影響的輔料，即釋藥控制性輔料，哪些是對藥物釋放影響不大的輔料，即非釋藥控制性輔料。以膜控型緩釋片為例，緩釋包衣材料乙基纖維素、增塑劑、致孔劑都

35、可歸為釋藥控制性輔料，而片芯填充劑微晶纖維素等輔料屬于非釋藥控制性輔料。兩類輔料用量變更計算方法不同，變更允許限度也是不同的，具體為：非釋藥控制性輔料用量變更，以原處方單劑量理論重量計算，一般允許變更幅度為±10%（w/w）。釋藥控制性輔料用量變更，以原處方中單劑量釋藥控制性輔料總量計算，一般允許變更幅度為±10%（w/w）。對于治療窗窄的藥物，釋藥控制性輔料用量變更一般允許調整幅度為±5%（w/w）。以上述膜控性緩釋片為例，乙基纖維素用量變更應以變更前處方乙基纖維素、增塑劑、致孔劑三者理論用量之和計算，而非按原理論片重計算。刪除著色劑或降低著色劑用量，刪除或減少

36、著色劑中的一種或多種組分。半固體制劑半固體制劑包括凝膠劑、乳膏劑、軟膏劑等非無菌局部用藥制劑刪除或降低矯味劑、著色劑、香精等用量。輔料用量變更以原處方單劑量理論重量計算，一般允許變更幅度為±10%（w/w），但由于處方改變而導致稀釋劑（如水）用量變更幅度允許超出此范圍。非無菌液體制劑非無菌液體制劑包括口服溶液劑等。刪除或降低矯味劑、著色劑、香精等用量。.2處方中增粘劑用量變更，以原處方單劑量理論重量計算，一般允許變更幅度為±10%（w/w）。如其他輔料用量發(fā)生變更，這些輔料應不屬于可能影響藥物體內吸收的（如聚山梨酯80、甘露醇、山梨醇等），其用量變更幅度可參照增粘劑的用量變

37、更。但由于處方改變而導致稀釋劑（如水）的用量變更幅度允許超出此范疇。對于混懸型口服液體制劑，還需注意輔料變更不引起藥物粒度分布及晶型的改變。2.2、研究驗證工作此類變更可能會對藥品質量產生一定影響，需進行相應的研究驗證工作（見表4-1）。研究工作宜重點根據劑型特性和藥物性質，選擇適當的項目對變更前后藥品進行比較研究。對于片劑、膠囊及模壓栓、陰道栓及植入劑等固體制劑而言，建議重點考察變更前后溶出、釋放行為的相似性，可參照附錄一方法進行。對于藥物以非均一態(tài)存在的半固體制劑和液體制劑，建議選擇適當的實驗方法證明變更前后藥物粒度分布沒有改變，晶型保持一致,如果晶型檢查采用的非注冊標準的方法，注意應采用

38、至少兩種方法進行檢查，其中一種方法可從差熱分析（DTA）或差示掃描量熱法（DSC）中選擇。半固體制劑多由水相/油相兩相組成，原料藥可能溶解或分散在其中一相或二相中。半固體制劑的物理性質與分散相粒徑、界面張力、原料藥分配系數、原料藥晶型、原料藥溶解性、制劑流變學性質等多因素有關。因此，半固體制劑比較研究工作需注意選擇適宜的考察指標。鑒于半固體制劑體外藥物釋放行為是原料藥溶解性、原料藥粒度及制劑流變學性質等理化因素的綜合體現，也是保證半固體制劑給藥一致性的重要指標，建議研究中可酌情考慮對變更前后藥品體外藥物釋放行為進行比較研究。穩(wěn)定性試驗一般參照表41進行。如果藥品穩(wěn)定性差，建議采用3批產品進行穩(wěn)

39、定性考察，加速實驗時間延長為6個月，并與變更前藥品穩(wěn)定性情況進行比較。3、變更輔料種類3.1、具體變更情況及前提條件著色劑、芳香劑、矯味劑變更變更包括增加或刪除著色劑、芳香劑、矯味劑，但著色劑、芳香劑、矯味劑在處方中含量不多于2%（w/w）或2%（w/v）。固體制劑增加水溶性薄膜包衣材料或增加制劑外觀拋光材料等3.2、研究驗證工作為考察變更對藥品質量的影響。需進行相應的研究驗證工作（見表4-1）。研究工作建議重點參照上述2.2項對變更前后藥品進行比較研究。表4-1變更藥品制劑處方中已有藥用要求的輔料（類變更）變更情況前提條件研究驗證工作R變更輔料來源、型號或級別1,2,31,2,3,4R輔料用

40、量變更1(其他見正文) ,21,2,3,4R變更輔料種類 著色劑、芳香劑、矯味劑變更固體制劑增加水溶性薄膜包衣材料或增加制劑外觀拋光材料等1,2,41,21,2,3,41,2,3,4前提條件1變更前后藥物溶出/釋放行為保持一致，或與體內吸收和療效有關的重要理化性質和指標保持一致。2除產品外形外，變更后藥品質量標準沒有改變或更加嚴格。3輔料的功能特性一致。4處方中著色劑、芳香劑、矯味劑含量一般小于2%（w/w或w/v）研究驗證工作1說明變更具體情況。對新處方進行相應研究。2對變更前后產品進行比較研究，重點證明變更前后藥物溶出/釋放行為，或與體內吸收和療效有關的重要理化性質和指標保持一致。3對連續(xù)

41、生產的三批樣品按現行質量標準進行檢驗。4對至少12批樣品進行36個月加速及長期留樣考察，并與原產品穩(wěn)定性情況進行比較。（三）類變更此類變更一般認為對藥品質量可能產生較顯著的影響。具體情況如緩釋控釋制劑中釋藥控釋性輔料用量變化幅度大于10%，或釋藥控釋性輔料種類發(fā)生變化；普通片劑處方中輔料種類、用量發(fā)生重大變化；半固體制劑添加了新的滲透促進劑；制備混懸型半固體制劑原料藥的晶型發(fā)生改變；注射劑輔料種類或用量發(fā)生變更等。這些變更需要進行全面的研究和驗證工作。研究驗證工作主要有：1、說明變更的必要性，詳述變更前后情況。通過詳盡的處方研究，證明變更的合理性。涉及生產過程變更的，需對新的生產過程進行研究和

42、驗證。2、建議根據變更具體情況，制劑特點及藥物性質，選擇適當的項目對變更前后藥品進行比較研究，重點證明處方中輔料變更并未引起產品與體內吸收和療效有關的重要物理參數或指標的改變，研究工作可參照上述3.2項進行。對于定量吸入氣霧劑和吸入粉霧劑，建議對變更前后有效部位藥物沉積量進行比較研究，證明未發(fā)生改變。如研究發(fā)現變更后出現新雜質，需注意研究和分析雜質的毒性。3、對連續(xù)生產的三批樣品按現行質量標準進行檢驗。如標準其他項目同時變更，需按本指導原則相關章節(jié)進行研究，以提供充分的實驗依據。4、對至少13批生產規(guī)模產品或在GMP車間生產的樣品進行36個月加速及長期留樣考察，并與原產品穩(wěn)定性情況進行比較。如

43、果變更涉及防腐劑改變，研究工作需注意防腐效力的考察，穩(wěn)定性試驗一般需對有效期內產品進行微生物檢查，對防腐劑含量進行測定。5、考慮到此類變更對藥品安全性、有效性和質量可控性均可能產生較顯著的影響，需考慮進行人體生物等效性研究和/或臨床試驗。如申請免除生物等效性研究，需進行充分的研究和分析。如無法進行生物等效性研究，可考慮進行臨床試驗。五、變更藥品制劑的生產工藝制劑生產工藝變更一般包括變更制劑生產設備，變更制劑生產工藝，變更制劑生產過程質量控制方法及限度。生產工藝變更可能只涉及上述某一種情況的變更，也可能涉及上述多種情況的變更。此時，需考慮進行各自相應的研究工作，但研究工作總體上應按照技術要求較高

44、的變更類別進行。無菌產品生產工藝變更不應降低產品的無菌保證水平。制劑生產設備變更通常需要同時對處方進行調整，制劑生產工藝變更也與處方中輔料的變更緊密關聯。（一）總體考慮制劑生產工藝發(fā)生變更后，需進行相應的研究工作，評估變更對藥品安全性、有效性和質量可控性的影響。研究工作宜根據以下方面綜合進行：變更對藥品的影響程度，制劑生產工藝的復雜難易等。研究工作中宜重點關注生產工藝變更是否涉及制劑生產的關鍵環(huán)節(jié)或重要參數，因為這些關鍵生產環(huán)節(jié)或操作參數對保證藥品質量非常重要。以乳劑生產過程為例，乳化環(huán)節(jié)是控制乳粒大小的重要過程，原料藥的加入次序也會對產品質量產生重要影響，與其他生產環(huán)節(jié)的變更相比，涉及這些過

45、程的變更可能對藥品質量產生較顯著的影響。而對于真溶液，生產過程中藥物加入次序對藥品質量基本不會產生影響。（二）I類變更1、增加生產過程質量控制方法或嚴格控制限度1.1、具體變更情況及前提條件這種變更包括增加新的生產過程質量控制方法或制訂更嚴格的質控限度，以更好地控制藥品生產和保證藥品質量。對于此類變更，制劑生產工藝及原有生產過程質量控制方法沒有改變。如果因為制劑生產過程中出現意外事件或發(fā)現藥品存在穩(wěn)定性問題而進行的上述變更，不屬于此類變更的范圍。1.2、研究驗證工作此類變更一般認為對藥品質量不會產生影響，研究驗證工作相對比較簡單（見表5-1）。2、片劑、膠囊、栓劑或陰道栓印記變更這種變更包括在

46、片劑、膠囊、栓劑或陰道栓表面增加、刪除或修改印字、標記等。此類變更一般認為對藥品質量不會產生影響，研究驗證工作相對比較簡單（見表5-1）。3、普通或腸溶片劑、膠囊、栓劑或陰道栓的形狀、尺寸變更對于這種變更，制劑處方（輔料組成及用量）和制備工藝沒有改變，僅是外形（形狀、尺寸）發(fā)生改變，如由圓形片變?yōu)楫愋纹庑危┑?。由于緩?控釋制劑形狀或尺寸的變化可能會對藥物釋放行為產生影響，不屬于I類變更的范圍。這種變更藥品質量標準應不得改變，標準修訂僅限于藥品的外形變化。研究驗證工作詳見表5-1。由于制劑形狀改變可能對其易碎性有影響，需注意對變更后產品脆碎度等項目進行考察。表5-1改變藥品制劑的生產工藝（

47、I類變更）變更情況前提條件研究驗證工作R 增加生產過程質量控制方法或嚴格控制限度1,21,2R 片劑、膠囊、栓劑或陰道栓印記變更31,2R 普通或腸溶片劑、膠囊、栓劑或陰道栓的形狀、尺寸變更2,31,2,3,4前提條件1 制劑生產工藝沒有改變。2 除藥品外形外，變更后藥品質量標準沒有改變或更加嚴格。3 藥物溶出或釋放行為沒有改變。研究驗證工作1 說明變更的原因及具體變更情況（生產設備，生產過程控制方法、限度等），詳述變更后完整的生產工藝及詳細過程控制情況。2 對樣品按現行質量標準進行檢驗，標準修訂僅限于制劑外觀。3 對至少一批樣品變更前后藥物溶出/釋放行為進行比較。4 必要時，對變更后產品在穩(wěn)

48、定性試驗末期增加脆碎度等項目考察。（三）類變更 1、變更生產設備1.1、具體變更情況及前提條件這種變更包括無菌制劑生產中采用相同設計及操作原理的設備替代另一種設備；非無菌制劑生產中采用設計及操作原理不同的設備替代另一種設備；改變半固體制劑生產中混合設備類型，由高速剪切機變更為低速剪切機，或相反變更。如涉及無菌產品時，變更生產設備不應降低產品的無菌保證水平。1.2、研究驗證工作為考察變更對藥品質量的影響。需進行相應的研究驗證工作（見表5-2）。研究工作宜重點根據劑型特性和藥物性質，選擇適當的項目對變更前后藥品進行比較研究，重點證明生產設備變更并未引起藥品溶出/釋放行為改變，或并未引起藥品與體內吸

49、收和療效有關的重要物理參數或指標的改變。具體工作可參照本指導原則第四章“變更藥品處方中已有藥用要求的輔料”中類變更研究驗證工作相關內容進行。對變更后生產設備需注意按照GMP有關要求進行驗證研究。2、變更制劑生產過程2.1、具體變更情況及前提條件這種變更包括口服固體制劑物料混合過程的混合時間及混合速度等變更，包括半固體制劑混合過程中的混合速度、混合時間、冷卻速度等生產過程的變更，還包括半固體制劑水相與油相混合過程的變更。對于無菌制劑，這種變更包括：對采用終端滅菌工藝生產的無菌制劑，取消中間過程的濾過環(huán)節(jié)；變更除菌過濾過程的濾過參數（包括流速、壓力、時間、或體積，但濾過材料和孔徑不變）等。此類變更

50、不應引起制劑生產工藝的根本性改變，不引起產品與體內吸收和療效有關的重要理化性質和指標的改變。無菌產品生產過程變更應不降低產品的無菌保證水平。2.2、研究驗證工作為考察變更對藥品的影響。需進行相應的研究驗證工作（見表5-2）。研究工作宜重點根據劑型特性和藥物性質，選擇適當的項目對變更前后藥品進行比較研究，重點證明藥品生產過程變更并未引起藥品溶出/釋放行為改變，或并未引起藥品與體內吸收和療效有關的重要理化性質和指標的改變。具體工作可參照本指導原則第四章“變更藥品制劑處方中已有藥用要求的輔料”中類變更驗證研究工作基本內容進行。如變更制劑生產工藝出現新雜質，需注意研究和分析雜質的毒性。對于無菌制劑，還

51、需注意對其滅菌工藝進行相應驗證。3、緩釋或控釋片劑、膠囊、栓劑或陰道栓形狀、尺寸變更這種變更包括片劑、膠囊、栓劑或陰道栓形狀變化，如圓形片變?yōu)楫愋纹庑蔚龋┑?但制劑處方沒有改變。對于緩釋制劑/控釋制劑，制劑形狀與藥物釋放行為有一定關系,因此,外形變化在某些時候對藥物釋放行為可能是有影響的，需注意對變更前后藥物釋放行為進行較為充分的比較研究。表5-2 改變藥品制劑的生產工藝（類變更）變更情況前提條件研究驗證工作R 變更生產設備1,21,2,3,4,5R 變更制劑生產過程1,21,2,3,4,5R 緩釋或控釋片劑、膠囊、栓劑或陰道栓形狀、尺寸變更2,31,3,4前提條件1制劑生產工藝沒有根本性

52、改變。對于無菌產品，生產工藝變更無菌保證水平不得降低。2變更前后藥物溶出/釋放行為保持一致，或與體內吸收和療效有關的重要理化性質和指標保持一致。3 除藥品外形外，變更后藥品質量標準沒有改變或更加嚴格。研究驗證工作1 說明變更的原因及具體變更情況（生產設備，生產過程控制方法、限度等），詳述變更后完整的生產工藝及詳細過程控制情況。2 對變更后生產工藝和設備進行驗證研究。對于無菌制劑，還需注意對其滅菌工藝進行相應驗證。3對變更前后樣品進行比較研究，重點證明變更前后藥物溶出/釋放行為，或與體內吸收和療效有關的重要理化性質和指標保持一致。4 對連續(xù)生產的三批樣品按現行質量標準進行檢驗，標準修訂一般僅限于

53、制劑外觀。5對至少13批樣品進行36個月加速試驗及長期留樣考察，并與原產品穩(wěn)定性情況進行比較。（四）類變更此類變更一般認為對藥品質量可能產生較顯著的影響，例如：1、制劑生產過程或生產工藝發(fā)生重大變化的，如口服固體制劑由濕法制粒改變?yōu)楦煞ㄖ屏?，或相反變更；如生產過程干燥方法從烘箱干燥變?yōu)榱骰哺稍锘蛳喾醋兏取?、制劑生產工藝變更可能影響制劑控釋或緩釋特性的，可能影響制劑（如吸入劑、噴霧劑）體內吸收的，或影響制劑其他特性（如藥物粒度）的。3、無菌生產過程變更可能影響藥品無菌保證水平的，包括：變更產品滅菌工藝，由除菌過濾滅菌工藝變更為終端滅菌工藝；如終端滅菌工藝由殘存概率法變更為過度殺滅法；從干熱

54、滅菌、輻射滅菌中的一種滅菌工藝變更為另一種滅菌工藝等。用不同操作原理的滅菌柜替代原滅菌柜。變更滅菌柜的藥品裝載量和裝載方式，且超出原驗證的范疇的。變更除菌過濾過程的濾材種類或孔徑。使用不同容量的凍干設備替代原凍干設備，或增加不同容量的凍干設備，新的凍干設備與原凍干設備的操作參數和總的生產時間有改變。此類變更可能對藥品安全性、有效性和質量可控性產生較顯著的影響，需進行全面的研究和驗證工作。1、需說明制劑生產工藝變更的原因及詳細變更情況。通過進行詳細的工藝研究證明工藝變更的合理性，詳述變更后完整的生產工藝及詳細過程控制情況。2、對變更后生產工藝進行驗證，具體技術要求可參照有關制劑處方及制備工藝方面

55、技術指導原則。對于無菌制劑，還需注意對其滅菌工藝進行相應驗證。3、根據變更的具體情況、劑型特性和藥物性質，選擇適當的項目對變更前后藥品進行比較研究，重點證明生產工藝變更并未引起藥品溶出/釋放行為改變，或并未引起藥品與體內吸收和療效有關的重要理化性質和指標的改變。具體工作可參照本指導原則第四章“變更藥品制劑處方中已有藥用要求的輔料”中類變更驗證研究工作基本內容進行。如研究發(fā)現生產工藝變更后出現新雜質，需注意研究和分析雜質的毒性。4、對連續(xù)生產的三批樣品按現行質量標準進行檢驗。如標準其他項目同時變更，需按本指導原則相關章節(jié)進行研究，提供充分的實驗依據。5、對至少13批樣品進行36個月加速及長期留樣

56、考察，并與原產品穩(wěn)定性情況進行比較。6、對于治療窗窄的藥物或水難溶性藥物的普通口服固體制劑和緩釋/控釋制劑，此類變更對藥品安全性、有效性和質量可控性均可能產生較顯著的影響，一般需考慮進行人體生物等效性研究和/或臨床試驗。如申請免除生物等效性研究，需進行充分的研究和分析。如無法進行生物等效性研究，需考慮進行臨床試驗。六、變更藥品規(guī)格和包裝規(guī)格本指導原則的藥品規(guī)格是指單劑量處方中或單一包裝容器中主藥的含量（或效價）。對片劑、膠囊等單劑量藥品，規(guī)格以主藥在單劑量處方中標示量表示；對于注射劑、滴眼劑等劑型，規(guī)格以單一包裝容器中藥品重量或體積中主藥標示量表示；對于外用制劑、口服溶液劑等制劑，規(guī)格以處方中藥物濃度表示。變更藥品規(guī)格除上述不同劑型藥品規(guī)格變更外，還可能涉及藥品包裝中單劑量藥品裝量改變等包裝規(guī)格的變更。（一）總體考慮規(guī)格變更應遵循方便臨床用藥的原則。其變更應有合理、科學的依據?？傮w上，規(guī)格變更一般應在其臨床使用的用法用量范圍內，不得大于單次用藥的最高劑量，或對成人用藥來說不得小于成人單次用藥的最低劑量。變更藥品規(guī)格不