第十章生物堿類藥物的分析

1、 第十章第十章本章重點本章重點典型藥物典型藥物的特征鑒的特征鑒別試驗別試驗非水溶液非水溶液滴定法滴定法提取酸堿提取酸堿滴定法滴定法生物堿生物堿 生物體內含氮有機化合物的總生物體內含氮有機化合物的總 稱，大都具有特殊而顯稱，大都具有特殊而顯 著的生理活性，治療劑著的生理活性，治療劑 量與中毒劑量較接近量與中毒劑量較接近植物植物動物動物1、堿性強弱取決于分子中氮、堿性強弱取決于分子中氮 原子上所連接基團的原子上所連接基團的電效電效 應應及及立體效應立體效應 一、生物堿類藥物的一、生物堿類藥物的通性通性 3、可用非水堿量法測定含量、可用非水堿量法測定含量2、可與生物堿沉淀劑反應、可與生物堿沉淀劑反應

2、（一）堿性（一）堿性（二）溶解性（二）溶解性游游離離生生物物堿堿難溶于水難溶于水易溶于有機溶劑易溶于有機溶劑易溶于水易溶于水不溶于有機溶劑不溶于有機溶劑 H生生物物堿堿鹽鹽 OH（三）旋光性（三）旋光性阿托品雖有手性阿托品雖有手性C C，但為消旋體，但為消旋體 天然生物堿多為左旋體天然生物堿多為左旋體一般左旋體有生理活性一般左旋體有生理活性 二、生物堿類藥物的二、生物堿類藥物的一般鑒別試驗一般鑒別試驗 1. 沉淀反應沉淀反應 碘化鉍鉀、三硝基苯酚碘化鉍鉀、三硝基苯酚2. 顯色反應顯色反應 濃硫酸、濃硝酸、鉬硫酸濃硫酸、濃硝酸、鉬硫酸3. 熔點測定法熔點測定法 茶堿、磷酸可待因茶堿、磷酸可待因(

3、2005藥典藥典)4. 紫外吸收光譜法紫外吸收光譜法 含有芳環(huán)或共軛雙鍵含有芳環(huán)或共軛雙鍵5. 紅外吸收光譜法紅外吸收光譜法 6. 薄層色譜法薄層色譜法苯烴胺類苯烴胺類托烷類托烷類喹啉類喹啉類吲哚類吲哚類黃嘌呤類黃嘌呤類異喹啉類異喹啉類鹽酸麻黃堿鹽酸麻黃堿（l）手性手性第一節(jié)第一節(jié) 苯烴胺類藥物的分析苯烴胺類藥物的分析42.4pKb 脂脂烴烴胺胺CCCH3OH NHCH3HHHCl.CCCH3HNHCH3OH HHCl.鹽酸偽麻黃堿鹽酸偽麻黃堿1 1、堿性：、堿性：N N在側鏈上，且都是仲胺，故在側鏈上，且都是仲胺，故堿性較一般生物堿強，易與酸成鹽。堿性較一般生物堿強，易與酸成鹽。2 2、旋光

4、性、旋光性3 3、紫外吸收特征、紫外吸收特征4. 4. 氨基醇性質：可發(fā)生雙縮脲反應氨基醇性質：可發(fā)生雙縮脲反應主要化學性質主要化學性質鑒別試驗鑒別試驗 1.1.雙縮脲反應雙縮脲反應 氨基醇結構的特征反應氨基醇結構的特征反應 紫紫堇堇色色鹽鹽酸酸偽偽麻麻黃黃堿堿鹽鹽酸酸麻麻黃黃堿堿4CuSO水層水層醚層醚層OH-乙醚乙醚含量測定含量測定非水溶液滴定法非水溶液滴定法1. 原理原理HAClOBHABH4HClO4 反應摩爾比為反應摩爾比為1 1CCCH3OH NHCH3HH空空樣樣高氯酸滴定液高氯酸滴定液冰醋酸冰醋酸空白空白樣品樣品VV2. 測定方法測定方法（約（約8ml）溶劑溶劑 冰醋酸冰醋酸滴

5、定劑滴定劑 高氯酸高氯酸(0.1mol/L)指示終點的方法指示終點的方法 電位法電位法 指示劑法指示劑法3.3.氫鹵酸鹽的測定氫鹵酸鹽的測定在冰醋酸中的酸性次序為在冰醋酸中的酸性次序為34424HNOHSOSOHHClHBrHClO HXClOBHHClOXBH44 氫鹵酸鹽的干擾氫鹵酸鹽的干擾酸性較強酸性較強需加醋酸汞的冰醋酸溶液需加醋酸汞的冰醋酸溶液22HgXAc2BHHg(Ac)X2BH HAcClOBHHClOAcBH44 排除氫鹵酸鹽干擾的方法排除氫鹵酸鹽干擾的方法理論量理論量1 13 3倍倍難解離難解離鹽酸麻黃堿鹽酸麻黃堿 ChP（2000） 取本品約取本品約0.15g，精密稱定，

6、加冰，精密稱定，加冰醋酸醋酸10ml溫熱溶解，加醋酸汞試液溫熱溶解，加醋酸汞試液4ml與結晶紫指示液與結晶紫指示液1滴，用高氯酸滴滴，用高氯酸滴定液（定液（0.1mol/L）滴定至翠綠色，并）滴定至翠綠色，并將滴定結果用空白試驗校正將滴定結果用空白試驗校正第二節(jié)第二節(jié) 托烷類藥物的分析托烷類藥物的分析 托烷類藥物大多數(shù)是由托烷類藥物大多數(shù)是由莨菪烷衍生的氨莨菪烷衍生的氨基醇基醇與與不同的有機酸縮合成酯不同的有機酸縮合成酯的生物堿，常的生物堿，常見的有顛茄生物堿和古柯生物堿，根據(jù)其結見的有顛茄生物堿和古柯生物堿，根據(jù)其結構特征均屬于雜環(huán)類藥物?，F(xiàn)以最常用的典構特征均屬于雜環(huán)類藥物。現(xiàn)以最常用的典

7、型藥物型藥物硫酸阿托品硫酸阿托品和和氫溴酸東莨菪堿氫溴酸東莨菪堿為例，為例，就其鑒別和雜質檢查的有關問題進行討論。就其鑒別和雜質檢查的有關問題進行討論。NCH3OCOCHCH2OH2H2SO4H2O35. 4pKb 脂脂環(huán)環(huán)胺胺硫酸阿托品硫酸阿托品OHNOOCH3OH.HBr.3H2O氫溴酸東莨菪堿氫溴酸東莨菪堿主要化學性質主要化學性質1.1.水解性水解性 本類藥物具有酯的結構，易水解。本類藥物具有酯的結構，易水解。 如阿托品水解后生成莨菪醇與莨菪酸。如阿托品水解后生成莨菪醇與莨菪酸。2.2.堿堿 性性 阿托品和東莨菪堿的五元脂環(huán)上有叔阿托品和東莨菪堿的五元脂環(huán)上有叔 氮原子，具有較強的堿性。

8、氮原子，具有較強的堿性。3.3.旋光性旋光性 阿托品和東莨菪堿均具有不對稱碳原阿托品和東莨菪堿均具有不對稱碳原 子而呈左旋體，比旋度子而呈左旋體，比旋度2427。 阿托品為莨菪堿的消旋體。阿托品為莨菪堿的消旋體。 Vitaili反應反應 托烷生物堿均顯托烷生物堿均顯莨菪酸莨菪酸結構的特征反應結構的特征反應 鑒別試驗鑒別試驗2. 的反應的反應 24SO（1） 不不溶溶于于鹽鹽酸酸或或硝硝酸酸）白白( BaSOBaSO4224 （2） ）溶溶于于醋醋酸酸銨銨或或氫氫氧氧化化鈉鈉白白( PbSOPbSO4224 （3）+HCl不生成白色沉淀不生成白色沉淀 硫酸阿托品中特殊雜質檢查硫酸阿托品中特殊雜質

9、檢查（一）硫酸阿托品中莨菪堿的檢查（一）硫酸阿托品中莨菪堿的檢查（dldl）（l l）旋光度法旋光度法（二）其他生物堿的檢查（二）其他生物堿的檢查利用堿性和溶解性的差異利用堿性和溶解性的差異含量測定含量測定（一）原料（一）原料 非水溶液滴定法非水溶液滴定法反應摩爾比為反應摩爾比為1 1HAClOBHABH4HClO4 NCH3OCOCHCH2OH（二）片劑（二）片劑 酸性染料比色法酸性染料比色法原理原理 在適當?shù)脑谶m當?shù)膒HpH介質中介質中 在一定波長處測定該有機相中有色離在一定波長處測定該有機相中有色離子對的吸光度，即可計算出生物堿的子對的吸光度，即可計算出生物堿的含量。含量。 優(yōu)點：專屬性

10、和準確度較好，樣品用優(yōu)點：專屬性和準確度較好，樣品用量少，靈敏度高。量少，靈敏度高。 中國藥典中國藥典20052005年版對年版對硫酸阿托品、硫酸阿托品、氫溴酸東莨菪堿的片劑和注射液氫溴酸東莨菪堿的片劑和注射液的含的含量均采用此法。量均采用此法。 本類藥物具吡啶與苯環(huán)稠合而本類藥物具吡啶與苯環(huán)稠合而成的喹啉雜環(huán)，本類最常見的典型藥成的喹啉雜環(huán)，本類最常見的典型藥物有硫酸奎寧、硫酸奎尼丁、鹽酸環(huán)物有硫酸奎寧、硫酸奎尼丁、鹽酸環(huán)丙沙星、喜樹堿等。丙沙星、喜樹堿等。第三節(jié)第三節(jié) 喹啉類藥物的分析喹啉類藥物的分析硫酸奎尼丁硫酸奎尼丁2NCHCH3ONCHCH2HHOHH2SO42H2O1.1.堿堿 性

11、：喹啉環(huán)上的性：喹啉環(huán)上的N N為芳環(huán)氮，堿性為芳環(huán)氮，堿性 較弱；喹核堿含脂環(huán)氮，堿較弱；喹核堿含脂環(huán)氮，堿 性強，能與硫酸成鹽。性強，能與硫酸成鹽。2.2.旋光性：二者為立體異構，奎寧為旋光性：二者為立體異構，奎寧為 左旋體，奎尼丁為右旋體。左旋體，奎尼丁為右旋體。主要化學性質主要化學性質鑒別試驗鑒別試驗1.1.熒光反應熒光反應藍藍色色熒熒光光硫硫酸酸奎奎寧寧稀稀42SOH2.2. 的反應的反應 24SO3. 3. 綠奎寧反應綠奎寧反應 含氧喹啉衍生物的特征反應含氧喹啉衍生物的特征反應 褪褪色色奎奎尼尼丁丁奎奎寧寧或或22ClBrH H+ +翠綠色翠綠色氨水氨水硫酸奎寧的特殊雜質的檢查硫酸

12、奎寧的特殊雜質的檢查（一）（一）氯仿氯仿乙醇中不溶物乙醇中不溶物的檢查的檢查 殘渣殘渣2mg2mg（105105）（二）（二）其他金雞納堿其他金雞納堿的檢查的檢查 TLCTLC高低濃度對比法高低濃度對比法含量測定含量測定非水溶液滴定法非水溶液滴定法（一）硫酸奎寧（一）硫酸奎寧 HClOHClO4 4直接滴定直接滴定 反應摩爾比為反應摩爾比為1313-NCHHONCHCH2CH3ONCHHONCHCH2CH3ONCHHONCHCH2CH3ONCHHONCHCH2CH3O-2SO4+HHNCHHONCHCH2CH3ONCHHONCHCH2CH3O硫酸奎寧硫酸奎寧 4HSOH 4ClOH 4ClOH

13、 4ClOHHAc. g4HClO3反應摩爾比反應摩爾比1 3（二）硫酸奎寧片（二）硫酸奎寧片 堿化、有機溶劑提取后滴定堿化、有機溶劑提取后滴定提取酸堿滴定法提取酸堿滴定法1 . 6pKb 脂脂環(huán)環(huán)胺胺85. 9pKa 酚酚羥羥基基弱弱酸酸性性（兩性）（兩性）OHOOHHNCH3第四節(jié)第四節(jié) 異喹啉類藥物分析異喹啉類藥物分析嗎啡嗎啡磷酸可待因磷酸可待因鑒別試驗鑒別試驗 MarquisMarquis反應反應 ( (甲醛甲醛- -硫酸反應硫酸反應) ) 嗎啡、乙基嗎啡、可待因結構嗎啡、乙基嗎啡、可待因結構中中含羥基異喹啉生物堿含羥基異喹啉生物堿的特征反應的特征反應 硫硫酸酸甲甲醛醛鹽鹽酸酸嗎嗎啡啡

14、紫堇色紫堇色2.2.還原反應還原反應 嗎啡的弱還原性嗎啡的弱還原性 3.Cl3.Cl- -的反應的反應 3FeCl6263Fe(CN)KFe(CN)K普普魯魯士士藍藍嗎嗎啡啡嗎啡與磷酸可待因嗎啡與磷酸可待因的區(qū)分反應的區(qū)分反應嗎啡的特殊雜質檢查嗎啡的特殊雜質檢查1.1.阿撲嗎啡阿撲嗎啡 靈敏度法靈敏度法2I阿阿撲撲嗎嗎啡啡Na2CO3綠色綠色乙醚乙醚深寶石紅色深寶石紅色醚層醚層水層水層綠色綠色2. 罌粟酸罌粟酸 靈敏度法靈敏度法NCH3OCH3ONHOOCH33FeCl罌罌粟粟酸酸H+紅色紅色（了解）（了解）3. 其他生物堿其他生物堿 TLC法法 可待因可待因 雜質對照品法雜質對照品法 其他生

15、物堿其他生物堿 高低濃度對比法高低濃度對比法（了解）（了解）含量測定含量測定1. 1. 非水溶液滴定法非水溶液滴定法 原料原料 加醋酸汞試液消除鹽酸對滴定加醋酸汞試液消除鹽酸對滴定 的影響的影響2. 2. 紫外分光光度法紫外分光光度法 片劑片劑3. 3. 提取酸堿滴定法提取酸堿滴定法磷酸可待因磷酸可待因原理：原理：易溶于水易溶于水難溶于有機溶劑難溶于有機溶劑不溶于水不溶于水易溶于有機溶劑易溶于有機溶劑游離生物堿游離生物堿生物堿鹽類生物堿鹽類 OH然后用有機溶劑提取后再滴定然后用有機溶劑提取后再滴定堿化試劑：堿化試劑：氨試液氨試液提取溶劑：提取溶劑：三氯甲烷三氯甲烷指指 示示 劑：劑：甲基紅、溴

16、酚藍、溴甲酚紫甲基紅、溴酚藍、溴甲酚紫 選擇合適的堿化溶劑、提取溶劑選擇合適的堿化溶劑、提取溶劑和滴定指示劑：和滴定指示劑：NONO061.pKb 吲哚環(huán)吲哚環(huán)7112.pKb 第五節(jié)第五節(jié) 吲哚類藥物分析吲哚類藥物分析士的寧士的寧輕癱或弱視輕癱或弱視1 1、堿性：、堿性：2 2、水解性：、水解性：利血平含有酯鍵利血平含有酯鍵3 3、還原性和熒光性：、還原性和熒光性： 利血平在光照和氧氣存在條件下極易被氧利血平在光照和氧氣存在條件下極易被氧化，氧化產(chǎn)物二去氫利血平，呈黃色并帶有黃化，氧化產(chǎn)物二去氫利血平，呈黃色并帶有黃綠色熒光，進一步得到的氧化產(chǎn)物四去氫利血綠色熒光，進一步得到的氧化產(chǎn)物四去氫

17、利血平顯藍色熒光。平顯藍色熒光。主要化學性質主要化學性質鑒別試驗鑒別試驗1. 1. 與重鉻酸鉀的反應與重鉻酸鉀的反應72242OCrKSOH士士的的寧寧紫色紫色 吲哚類生物堿的特征反應吲哚類生物堿的特征反應(1)(1)與香草醛縮合與香草醛縮合(2)(2)與對二甲氨基苯甲醛縮合與對二甲氨基苯甲醛縮合玫瑰紅色玫瑰紅色新制香草醛試液新制香草醛試液利血平利血平綠色綠色對二甲氨對二甲氨基苯甲醛基苯甲醛利血平利血平冰醋酸冰醋酸硫酸硫酸冰醋酸冰醋酸紅色紅色3. 的反應的反應 藥典附錄藥典附錄“一般鑒別試驗一般鑒別試驗” 3NO(3) 加高錳酸鉀試液，紫色不褪加高錳酸鉀試液，紫色不褪 442FeSOSOH3N

18、ONO(1)Fe2+棕色棕色(2)Cu棕紅色棕紅色 2OSOH3NONONO242士的寧的特殊雜質檢查士的寧的特殊雜質檢查馬錢子堿馬錢子堿 NOONCH3OCH3O OHHNO23馬馬錢錢子子堿堿硝化反應硝化反應紅色紅色不得顯色不得顯色靈敏度法靈敏度法含量測定含量測定1. 非水溶液滴定法非水溶液滴定法 原料藥原料藥2. 紫外分光光度法紫外分光光度法電位法電位法指示終點指示終點34HClO3HNOClOBHNOBH4 氧化性，破壞指示劑結構，改變指示劑的顏色氧化性，破壞指示劑結構，改變指示劑的顏色第六節(jié)第六節(jié) 黃嘌呤類藥物分析黃嘌呤類藥物分析咖啡因咖啡因茶堿茶堿H 咖啡因咖啡因: :（Caffeine Caffeine ）是從茶葉、咖啡果中）是從茶葉、