模式識(shí)別受體

1、 炎癥是由各種因素引起的，如微生物感染、組織損傷和心肌梗死等。炎癥五個(gè)典型癥狀：紅，腫，熱，疼和組織功能的損失。炎癥反應(yīng)是由炎性細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子（TNF），白細(xì)胞介素（IL）1，和IL-6等引發(fā)。調(diào)節(jié)炎癥組織的細(xì)胞死亡，血管內(nèi)皮通透性的改變，募集血細(xì)胞到炎癥組織，誘導(dǎo)急性蛋白的生產(chǎn)。模式識(shí)別受體模式識(shí)別受體是主要由免疫系統(tǒng)細(xì)胞表達(dá)的、識(shí)別微生物特定分子結(jié)構(gòu)即病原相關(guān)分子模式的免疫受體。病原相關(guān)分子模式病原相關(guān)分子模式一類或一群特定的微生物病原體（及其產(chǎn)物）共有的某些非特異性、高度保守的分子結(jié)構(gòu)，可被固有免疫細(xì)胞所識(shí)別。如：LPS、LTA、細(xì)菌DNA、病毒RNA/DNA。1.病原相關(guān)分子模

2、式以及模式識(shí)別受體的定義2.模式識(shí)別受體的結(jié)構(gòu)及定位3.模式識(shí)別受體的分類及其配體4.模式識(shí)別受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路5.模式識(shí)別受體的激活與急慢性炎癥之間的關(guān)系6.模式識(shí)別受體的未來(lái)TLRTLR受體與它們的配體受體與它們的配體TLRs也可以識(shí)別內(nèi)源性配體，如HMGB1，死的RNA，熱休克蛋白等。細(xì)胞內(nèi)模式識(shí)別受體-Toll-Toll樣受體 (TLR3/7/8/9)(TLR3/7/8/9)（3 3，7,97,9在內(nèi)質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上）網(wǎng)膜上） -NOD -NOD樣受體-RIG-1-RIG-1樣受體細(xì)胞表面模式識(shí)別受體 Toll Toll樣受體 (TLR 1/2/4/5/6/10)(TLR 1/2/4/5

3、/6/10) TLR2 TLR2主要識(shí)別細(xì)菌和支原體的脂蛋白。TLR2識(shí)別他的配體通過(guò)形成含有TLR1和TLR6的異質(zhì)二聚體。1/2和6/2復(fù)合體識(shí)別不同的配體。在巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞中刺激TLR2配體，如甘油三酯和脂蛋白，能誘導(dǎo)各種促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生（I型干擾素除外）。 TLR2在病毒感染的單核細(xì)胞中能誘導(dǎo)I型干擾素的產(chǎn)生，表明TLR2對(duì)不同配體的細(xì)胞反應(yīng)的不同取決于細(xì)胞類型。 配體：脂蛋白 配體來(lái)源：革蘭陽(yáng)性菌，病毒，真菌 定位：細(xì)胞表面 TLR10TLR10TLR10與TLR1和TLR6相關(guān)，原因是它們的序列相似。TLR10的配體和配體來(lái)源尚不明確。 TLR4識(shí)別高度保守病原相關(guān)分子模式

4、，啟動(dòng)一系列免疫反應(yīng)，如抵抗病原體感染，增加分泌炎性細(xì)胞因子等，引發(fā)了一系列針對(duì)病原體的特異性免疫反應(yīng)。現(xiàn)在證明的TLR4配體主要有：革蘭氏陰性菌分泌的脂多糖。TLR4介導(dǎo)免疫應(yīng)答的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑可以分為兩種，一種是通過(guò)MyD88依賴性的，另一種不依賴于MyD88 。 TLR5識(shí)別細(xì)菌鞭毛蛋白。作為對(duì)鞭毛蛋白的反應(yīng)，LPDCs（腸道樹突狀細(xì)胞）誘導(dǎo)B細(xì)胞分化為IgA的漿細(xì)胞和觸發(fā)T細(xì)胞分化為Th17和Th1細(xì)胞。 TLR 11 表達(dá)于小鼠，不在人體表達(dá)，與人的TLR5有很高的同源性。 配體：鞭毛蛋白 配體來(lái)源：細(xì)菌 定位：細(xì)胞表面TLR5 and TLR11TLR5 and TLR11 TLR3

5、 Toll樣受體3(TLR3)作為病毒雙鏈RNA識(shí)別受體在機(jī)體抗病毒天然免疫中發(fā)揮十分重要的作用，激活后誘導(dǎo)炎性因子和細(xì)胞因子的表達(dá)。TLR3識(shí)別配體后通過(guò)含TIR結(jié)構(gòu)域的轉(zhuǎn)接蛋白(TRIF)途徑活化轉(zhuǎn)錄因子NF-B和干擾素調(diào)節(jié)因子3( IRF3),誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞釋放炎癥因子并介導(dǎo)炎癥反應(yīng),同時(shí)誘導(dǎo)I型干擾素的釋放,介導(dǎo)免疫反應(yīng)。 配體：雙鏈RNA,人工合成的dsRNA類似物PolyI:C 配體來(lái)源：病毒 定位：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)TLR7/8 老鼠的TLR7以及人的TLR7/TLR8識(shí)別病毒的單鏈RNA（ssRNA） TLR9則主要介導(dǎo)病毒或細(xì)菌的未甲基化CpG的DNA。人pDCs(漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞）中大

6、量表達(dá)TLR7/9。漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞是樹突狀細(xì)胞的一個(gè)重要亞群，因其在病毒刺激下能夠產(chǎn)生大量的IFN-，發(fā)揮直接的抗病毒活性，pDC在連接固有免疫應(yīng)答和獲得性免疫應(yīng)答中發(fā)揮著重要的作用。 pDC表達(dá)Toll樣受體和9，并且通過(guò)TLR7和TLR9對(duì)病毒核酸進(jìn)行識(shí)別，激活下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，進(jìn)而引起pDC表型及功能的改變，發(fā)揮其免疫活性，產(chǎn)生大量的1型干擾素。pDC中的TLR7/9信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的變化將直接影響pDC的功能。 配體：非甲基化的DNA 配體來(lái)源：細(xì)菌和病毒 定位;內(nèi)質(zhì)網(wǎng)MyD88依賴型信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路TRIF依賴型信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路MyD88 依賴性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的基本過(guò)程是：配體與其他輔助因子作

7、用下形成配體與輔助因子復(fù)合體，與細(xì)胞膜上的受體TLR4結(jié)合，從而使TLR4胞內(nèi)段招募特異接頭蛋白MyD88,在信號(hào)介導(dǎo)分子腫瘤壞死因子相關(guān)因子6(TRAF6)的作用下激活I(lǐng)KKs復(fù)合體，使NF-B復(fù)合體磷酸化釋放NF-B入核，誘導(dǎo)下游一系列特異基因的表達(dá)MyD88依賴型信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路組成：配體:LPS,Lipoprotein受體:TLR接頭蛋白：MyD88（TLR3除外）蛋白激酶：IRAK轉(zhuǎn)錄因子：NF-BMyD88 包括DD（N端死亡結(jié)構(gòu)域）和C端TIR兩個(gè)結(jié)構(gòu)域IRAK4激活I(lǐng)RAK家族其他成員，IRAK1，IRAK2 TLR家族成員(TLR3除外)誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)都經(jīng)過(guò)一條經(jīng)典的信號(hào)通路，該

8、通路起始于TLRs的一段胞內(nèi)保守序列Toll/IL-1受體同源區(qū)(Toll/IL-1receptorhomologousregion，TIR)TIR可激活胞內(nèi)的信號(hào)介質(zhì)白介素1受體相關(guān)蛋白激酶(IL-1Rassociatedkinase，IRAK)腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6(TNFR-associatedfactor6,TRAF-6)、促分裂原活化蛋白激酶(mitogenactivatedproteinkinase，MAPK) ，進(jìn)而激活核因子NF-KB，誘導(dǎo)炎癥因子的表達(dá)TLRs信號(hào)通路上的許多接頭蛋白都具有TIR結(jié)構(gòu)域TLR4介導(dǎo)免疫應(yīng)答的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑可以分為兩種，一種是通過(guò)MyD88依賴

9、性的，另一種不依賴于MyD88而是TRIF（激活需要TRAM）配體:LPS,Lipoprotein受體:TLR接頭蛋白：TRIF蛋白激酶：TBK轉(zhuǎn)錄因子：NF-BMyD88信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路主要存在于TLR3和TLR4通路中，TLR3可以直接連接TRIF，TLR4則通過(guò)TRAM作為橋梁連接TRIF。RLR受體分類視黃酸誘導(dǎo)基因蛋白I（retinoic acid-inducible gene I，RIG-IRIG-I）黑色素瘤分化相關(guān)基因5（MDA5MDA5）遺傳學(xué)和生理實(shí)驗(yàn)室蛋白2（LGP2LGP2）RLR受體結(jié)構(gòu):兩個(gè)N端CARD結(jié)構(gòu)域（capase活化和招募結(jié)構(gòu)域）（LGP2沒有此結(jié)構(gòu)域）,中央

10、結(jié)構(gòu)域,C端RD結(jié)構(gòu)域(抑制結(jié)構(gòu)域）。C端結(jié)構(gòu)域參與雙鏈RNA的結(jié)合。 LGP2和RIG-I的C-末端結(jié)構(gòu)域有一個(gè)RNA結(jié)合環(huán)。MDA5的 C-末端結(jié)構(gòu)域也有一個(gè)大的基本面，但是比較平滑，因此MDA5的RNA結(jié)合活性比RIG-I和MDA5低。RLR受體定位：細(xì)胞質(zhì)中配體：病毒識(shí)別雙鏈RNA 可以被RIG-I識(shí)別的病毒主要有副黏病毒科，如新城疫病毒、仙臺(tái)病毒、呼吸道合胞病毒、流感病毒。 MDA5主要識(shí)別小RNA病毒科如EMCV；以及冠狀病毒，如鼠肝炎病毒。RIG-I和MDA5還都可以識(shí)別登革熱病毒、新尼羅河病毒以及呼腸孤病毒 。 RIG-I識(shí)別小于1kb的雙鏈RNA以及5端帶有三磷酸基團(tuán)的RNA

11、（包括單鏈和雙鏈RNA）。 含有5端三磷酸的雙鏈RNA被RIG-I識(shí)別后可以顯著促進(jìn)I型干擾素的產(chǎn)生?；瘜W(xué)合成的單鏈RNA不能被RIG-I識(shí)別，所以RIG-I的激活需要雙鏈RNA. 5端三磷酸尾巴并不是RIG-I識(shí)別的必要條件。MDA5主要識(shí)別大于2kb的雙鏈RNA比如poly(I:C)。模式識(shí)別受體中的RIG-I樣受體是細(xì)胞質(zhì)中一類RNA解旋酶，它們可以結(jié)合病原相關(guān)分子模式識(shí)別非自身的病毒RNA。被感染的細(xì)胞中，這種相互作用可以通過(guò)觸發(fā)RLRs以及下游信號(hào)分子的活化，最終導(dǎo)致I型干擾素的產(chǎn)生和炎性因子的產(chǎn)生，細(xì)胞做出抗病毒免疫應(yīng)答。RLRsRLRs的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)RIG-I可以被E3泛素

12、化酶調(diào)節(jié)，TRIM25（tripartite motif containing 25）作為一個(gè)泛素連接酶可以與RIG-I結(jié)合，對(duì)其CARD結(jié)構(gòu)域的K172賴氨酸殘基進(jìn)行K63連接的泛素化修飾，促進(jìn)RIG-I與MAVS的結(jié)合和信號(hào)通路的活化。LGP2在MDA5和RIG-I的病毒識(shí)別過(guò)程中起著正向調(diào)控作用細(xì)胞質(zhì)DNA的識(shí)別對(duì)DNA病毒感染后1型干擾素的產(chǎn)生非常重要。外源的和內(nèi)源的DNA可以通過(guò)胞內(nèi)的DNA感受器來(lái)啟動(dòng)免疫應(yīng)答。聚合酶3對(duì)IFN-的產(chǎn)生非常重要。胞質(zhì)中的DNA首先在RNA聚合酶3的作用下, 通過(guò)RIGI途徑來(lái)啟動(dòng)免疫應(yīng)答。RNA聚合酶還可以介導(dǎo)啟動(dòng)子非依賴的Poly(dA：dT)的轉(zhuǎn)

13、錄。研究表明RNA聚合酶3是胞質(zhì)dsDNA識(shí)別受體HMGB具有與DNA結(jié)合的能力，DAI能夠感知胞質(zhì)DNA并能夠調(diào)節(jié)I型干擾素的應(yīng)答宿主抗宿主抗DNADNA病毒信號(hào)通路中，病毒信號(hào)通路中，STINGSTING引起下游引起下游TBK1TBK1激活激活DNA受體識(shí)別DNA后，將信號(hào)傳遞到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上一個(gè)節(jié)點(diǎn)分子STING NOD2蛋白由3個(gè)不同的功能結(jié)構(gòu)域組成:N端2個(gè)胱天蛋白酶募集區(qū)域（CARD）能夠募集下游效應(yīng)信號(hào)分子，中央的核苷酸結(jié)合區(qū)（NOD）和C端富含亮氨酸的重復(fù)序列。 NOD2定位于胞漿，通過(guò)C端LRR域識(shí)別MDP配體參與胞內(nèi)菌的識(shí)別并誘導(dǎo)炎癥反應(yīng) NOD2信號(hào)通路的正調(diào)控：NOD2信號(hào)途

14、徑的下游效應(yīng)分子NF-B對(duì)其具有正調(diào)控作用 NOD2信號(hào)通路的負(fù)調(diào)控： NOD2的下游效應(yīng)分子，可負(fù)向調(diào)控NOD2依賴的IL的分泌 正常生理狀態(tài)下，機(jī)體存在著多種PRRsRs的調(diào)控機(jī)制，以維持免疫反應(yīng)的平衡；機(jī)體既能適度活化TLRTLR信號(hào)通路清除病原體，又防止TLRTLR信號(hào)過(guò)度活化，以免發(fā)生過(guò)強(qiáng)的免疫反應(yīng)，造成內(nèi)毒素休克和自身免疫性疾病(系統(tǒng)性紅斑狼瘡）等。 免疫細(xì)胞存在多層次的針對(duì)不同靶點(diǎn)的負(fù)向調(diào)控因子，可對(duì)TLRTLR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的的開啟和傳導(dǎo)起到調(diào)控作用。 （TLR7和TLR9參與自身免疫反應(yīng)） 自體核酸與HMGB1、RNP、抗菌肽和抗體的核酸-蛋白質(zhì)復(fù)合物促進(jìn)TLR7和TLR9誘導(dǎo)I型

15、干擾素的產(chǎn)生。通過(guò)這些受體的免疫復(fù)合物的識(shí)別導(dǎo)致自身反應(yīng)性B細(xì)胞的激活以及I型干擾素的生產(chǎn)，從而加劇了自身免疫性疾病的原因。綜合這些數(shù)據(jù)表明，核酸與TLRs作用引起的反應(yīng)是由內(nèi)源性蛋白引起。PRRs的正反饋機(jī)制參與I型干擾素和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，與自身免疫性疾病的發(fā)作有關(guān)。 PPRs參與各種炎癥反應(yīng)和自身免疫疾病。TLR信號(hào)通路激活后導(dǎo)致急性炎癥發(fā)生。 NOD2在腸道免疫中具有重要作用，其基因突變會(huì)引起克隆氏病,這些突變會(huì)干擾NOD2識(shí)別配體的能力。（自噬相關(guān)基因ATG16L1基因突變也牽連的敏感性克羅恩病。）A20蛋白負(fù)調(diào)控TLR2和NOD1/NOD2下游NF-B的活性，缺少A20蛋白，小鼠會(huì)發(fā)生多種器官免疫紊亂導(dǎo)致死亡。TLR的另一種負(fù)調(diào)控因子是TANK，在TLR信號(hào)通路中起著非常重要的作用。