第3講 生物材料

1、生 物 材 料一、生物材料的概念一、生物材料的概念 生物材料用于人體組織和器官的診斷、修生物材料用于人體組織和器官的診斷、修復或增進其功能的一類高技術材料，即復或增進其功能的一類高技術材料，即用于取用于取代、修復活組織的天然或人造材料代、修復活組織的天然或人造材料，其作用藥，其作用藥物不可替代。物不可替代。生物材料能執(zhí)行、增進或替換因疾病、損傷等失去的某種功能，而不能恢復缺陷部位。 生物醫(yī)學材料的要求 一般而言，臨床醫(yī)學對生物醫(yī)學材料有以下基本的要求：無毒性，不致癌，不致畸，不引起人體細胞的突變和組織細胞的反應；與人體組織相容性好，不引起中毒、溶血凝血、發(fā)熱和過敏等現象；化學性質穩(wěn)定，抗體液、

2、血液及酶的作用；具有與天然組織相適應的物理機械特性；針對不同的使用目的具有特定的功能。 因此，生物醫(yī)學材料指的是一類具有特殊性能、特種功能，用于人工器官、外科修復、理療康復、診斷、治療疾患，而對人體組織不會產生不良影響的材料。二、生物材料的性能二、生物材料的性能 指生物材料具備或完成某種生物功能時應該具有的一系列性能。 根據用途主要分為:n承受或傳遞負載功能。如人造骨骼、關節(jié)和牙等，占主導地位n控制血液或體液流動功能。如人工瓣膜、血管等n電、光、聲傳導功能。如心臟起博器、人工晶狀體、耳蝸等n填充功能。如整容手術用填充體等1. 生物功能性生物功能性 指生物材料有效和長期在生物體內或體表行使其功能

3、的能力。用于表征生物材料在生物體內與有機體相互作用的生物學行為。 根據材料與生物體接觸部位分為：血液相容性。材料用于心血管系統(tǒng)與血液接觸，主要考察與血液的相互作用與心血管外的組織和器官接觸。主要考察與組織的相互作用，也稱一般生物相容性力學相容性?？疾炝W性能與生物體的一致性2. 生物相容性生物相容性 3. 力學性能 材料要有合適的強度、硬度、韌性、塑性等力學性能以滿足耐磨、耐壓、抗沖擊、抗疲勞、彎曲等醫(yī)用要求。4. 耐生物老化性能 材料在活體內要有較好的化學穩(wěn)定性，能夠長期使用，即在發(fā)揮其醫(yī)療功能的同時要耐生物腐蝕、耐生物老化。5. 成形加工性能 容易成形和加工，價格適中。三、生物材料的分類三

4、、生物材料的分類按材料功能劃分： 1、血液相容性材料 如人工瓣膜、人工氣管、人工心臟、血漿分離膜、血液灌流用吸附劑、細胞培養(yǎng)基材等； 2、軟組織相容性材料 如隱形眼睛片的高分子材料，人工晶狀體、聚硅氧烷、聚氨基酸等，用于人工皮膚、人工氣管、人工食道、人工輸尿管、軟組織修補等領域； 3、硬組織相容性材料 如醫(yī)用金屬、聚乙烯、生物陶瓷等，關節(jié)、牙齒、其它骨骼等； 4、生物降解材料 如甲殼素、聚乳酸等，用于縫合線、藥物載體、粘合劑等； 5、高分子藥物 多肽、胰島素、人工合成疫苗等，用于糖尿病、心血管、癌癥以及炎癥等。按材料來源分類：1、自體材料2、同種異體器官及組織；3、異體器官及組織；4、人工合成

5、材料；5、天然材料根據組成和性質分為： 1、生物醫(yī)用金屬材料 2、醫(yī)用高分子材料 3、醫(yī)用無機非金屬材料 較優(yōu)秀的生物醫(yī)用金屬材料有，醫(yī) 用不銹鋼、鈷基合金、鈦及鈦合金、鎳鈦形狀記憶合金、金銀等貴重金屬、銀汞合金、鉭、鈮等金屬和合金。1. 生物醫(yī)用金屬材料生物醫(yī)用金屬材料 (1) 醫(yī)用不銹鋼醫(yī)用不銹鋼 具有一定的耐腐蝕性和良好的綜合力學性能，且加工工藝簡便，是生物醫(yī)用金屬材料中應用最多，最廣的材料。 常用鋼種有US304、316、316 L、317、317L等。 醫(yī)用不銹鋼植入活體后，可能發(fā)生點蝕，偶爾也產生應力腐蝕和腐蝕疲勞。醫(yī)用不銹鋼臨床前消毒、電解拋光和鈍化處理，可提高耐蝕性。 醫(yī)用不銹

6、鋼在骨外科和齒科中應用較多。 (2) 鈷基合金鈷基合金 鈷基合金人體內一般保持鈍化狀態(tài)，與不銹鋼比較，鈷基合金鈍化膜更穩(wěn)定，耐蝕性更好。在所有醫(yī)用金屬材料中，其耐磨性最好，適合于制造體內承載苛刻的長期植入件。 在整形外科中，用于制造人工髖關節(jié)、膝關節(jié)以及接骨板、骨釘、關節(jié)扣釘和骨針等。在心臟外科中，用于制造人工心臟瓣膜等。(3) 醫(yī)用鈦和鈦合金醫(yī)用鈦和鈦合金 不僅具有良好的力學性能，而且在生理環(huán)境下具有良好的生物相容性。由于其比重小，彈性模量較其他金屬更接近天然骨，故廣泛應用于制造各種能、膝、肘、肩等人造關節(jié)。此外，鈦合金還用于心血管系統(tǒng)。鈦合金耐磨性能不理想，且存在咬合現象，限制了其使用范圍

7、。 圖是鎳鈦形狀記憶合金血管支架Ti-Ni記憶合金血管支架記憶合金血管支架2. 生物醫(yī)用高分子生物醫(yī)用高分子 按應用對象和材料物理性能分為軟組織材料、硬組織材料和生物降解材料。其可滿足人體組織器官的部分要求，因而在醫(yī)學上受到廣泛重視。目前已有數十種高分子材料適用于人體的植入材料。 軟組織材料：故主要用作軟組織，特別是人工臟器的膜和管材。聚乙烯膜、聚四氟乙烯膜、硅橡膠膜和管，可用于制造人工肺、腎、心臟、喉頭、氣管、膽管、角膜。聚酯纖維可用于制造血管、腹膜等。 硬組織材料：丙烯酸高分子(即骨水泥)、聚碳酸醋、超高分子量聚乙烯、聚甲基丙烯酸甲脂（PMMA）、尼龍、硅橡膠等可用于制造人工骨和人工關節(jié)。

8、 降解材料：脂肪族聚醋具有生物降解特性，已用于可接收性手術縫線。3. 生物醫(yī)用無機非金屬材料生物醫(yī)用無機非金屬材料 生物無機材料主要包括生物陶瓷、生物玻璃和醫(yī)用碳素材料。 按植入生物活體內引起的組織與材料反應，生物陶瓷分為: (1)近于惰性的生物陶瓷，如氧化鋁生物陶瓷、氧化鋯生物陶瓷、硼硅酸玻璃； (2)表面活性生物陶瓷，如磷酸鈣基生物陶瓷、生物活性玻璃陶瓷； (3)可吸收性生物陶瓷，如偏磷酸三鈣生物陶瓷、硫酸鈣生物陶瓷。 生物活性玻璃陶瓷植入活體后，能夠與體液發(fā)生化學反應，并在組織表面生成羚基磷灰石層，故可用于人工種植牙根、牙冠、骨充填料和涂層材料。 與自然骨比較，生物活性玻璃陶瓷雖然具有較

9、高的強度，但韌性較差，彈性模量過高，易脆斷，在生理環(huán)境中抗疲勞性能較差，目前還不能直接用于承力較大的人工骨。 醫(yī)用碳素材料：具有接近于自然骨的彈性模量。 醫(yī)用碳素材料疲勞性能最優(yōu)，強度不隨循環(huán)載荷作用而下降。無序堆垛的碳材料耐磨性理想。 醫(yī)用碳素材料在生理環(huán)境中較穩(wěn)定，近于惰性，具有較好的生物相容性，不會引起凝血和溶血反應，特別適合于在生理環(huán)境中使用。 醫(yī)用碳材料已大量用于心血管系統(tǒng)的修復，如人工心臟瓣膜、人工血管。還可作為金屬和聚合物的涂層材料。4. 生物醫(yī)用復合材料生物醫(yī)用復合材料 生物醫(yī)用復合材料是由二種或二種以上不同材料復合而成的。 按基材分為：高分子基、陶瓷基、金屬基等生物醫(yī)用復合材

10、料。 按增強體形態(tài)和性質分為纖維增強、顆粒增強、生物活性物質充填生物醫(yī)用復合材料。 按材料植入體內后引起的組織與材料反應分為：生物惰性、生物活性和可吸收性生物醫(yī)用復合材料。 右為具有活性涂層的鈦合計人工齒示意圖Fig. Schematic diagram of the screw-shaped artificial tooth.n其中鈷合金和聚乙烯組織的假體常用作關節(jié)材料；碳-鈦合成材料是臨床應用良好的人工股骨頭；高分子材料與生物高分子（如酶、抗源、抗體和激素等）結合可以作為生物傳感器。n5. 生物醫(yī)學衍生材料 n 生物衍生材料是經過特殊處理的天然生物組織形成的生物醫(yī)學材料，經過處理的生物衍生

11、材料是無生物活力的材料，但是由于具有類似天然組織的構型和功能，在人體組織的修復和替換中具有重要作用，主要用作皮膚掩膜、血液透析膜、人工心臟瓣膜等。 四、生物材料的生物相容性四、生物材料的生物相容性1. 生物體對生物材料的響應宿主反應生物體對生物材料的響應宿主反應 A: 血液反應血液反應 1 1、血小板血栓；、血小板血栓； 2 2、凝血系統(tǒng)激活；、凝血系統(tǒng)激活； 3 3、纖溶系統(tǒng)激活；、纖溶系統(tǒng)激活； 4 4、溶血反應；、溶血反應； 5 5、白細胞反應；、白細胞反應； 6 6、細胞因子反應；、細胞因子反應； 7 7、蛋白粘附；、蛋白粘附； B: 免疫反應免疫反應 1 1、補體激活；、補體激活；

12、2 2、體液免疫反應、體液免疫反應（抗原抗體反（抗原抗體反應）；應）； 3 3、細胞免疫反、細胞免疫反應。應。 C: 組織反應組織反應 1 1、炎癥反應；、炎癥反應； 2 2、細胞粘附、細胞粘附 3 3、細胞增殖、細胞增殖（異常分化）（異常分化） 4 4、形成蘘膜、形成蘘膜 5 5、細胞質的轉、細胞質的轉變變（1 1）生物學反應）生物學反應（2）生物體對生物反應的變化生物體對生物反應的變化 1.急性全身反應 過敏、毒性、溶血、發(fā)熱、神經麻痹等2. 慢性全身反應 毒性、致畸、免疫、功能障礙等3. 急性局部反應 炎癥、血栓、壞死、排異等4. 慢性局部反應 致癌、鈣化、炎癥、潰瘍等2. 材料在生物體

13、內的響應材料反應材料在生物體內的響應材料反應金屬腐蝕聚合物降解磨損 生物機體作用于生物材料材料反應，其結果可導致材料結構破壞和性質改變而喪失其功能?？煞譃槿缦氯齻€方面：（1）金屬腐蝕）金屬腐蝕 生物體內的腐蝕性環(huán)境：（1）含鹽的溶液是極好的電解質，促進了電化學腐蝕和水解；（2）組織中存在具有催化或迅速破壞外來成分能力的多種分子和細胞。將對生物金屬材料產生腐蝕。 對于生物材料而言多為局部腐蝕，具體包括應力腐蝕開裂、點腐蝕、晶間腐蝕、腐蝕疲勞以及縫隙腐蝕等，導致生物材料整體破壞。雖然金屬材料在生物體內保持惰性狀態(tài)，但仍然可能會有物質溶入生物組織中，并對生物體組織產生毒性反應，造成組織的損害。如不銹

14、鋼中溶出的Cr6生物組織的毒性。（2） 聚合物降解聚合物降解 聚合物在長期使用過程中，由于受到氧、熱、紫外線、機械、水蒸氣、酸堿及微生物等因素作用，逐漸失去彈性，出現裂紋，變硬、變脆或變軟、發(fā)粘、變色等，從而使它的物理機械性能越來越差的現象。 聚合物老化易形成的碎片、顆粒、小分子量單體物質，因此使用它時必須謹慎，對耐久性器件，必須保持一定強度和其它機械性能，老化產物不能對周圍組織有毒害作用。 例如，醫(yī)用縫合線降解時會產生酸性物質，如果量少，很容易被人體中的化學物質中和，如果老化產物較大，則會對周圍組織產生損害。（3） 磨損磨損 人工關節(jié)常用材料為Ti6Al4V，由于表面易氧化生成TiO2，其耐

15、磨性差，植入人體后，磨損磨損造成在關節(jié)周圍組織形成黑褐色稠物，從而引起疼痛。鈦合金人工全髖關節(jié)平均壽命一般都低于10年。 目前，大量的人工髖關節(jié)是由堅硬的金屬或陶瓷的股骨頭與超高分子聚乙烯的髖臼杯組合成，然而它的壽命也不超過25年。長期隨訪資料顯示，假體失敗的主要原因是超高分子聚乙烯磨損顆粒磨損顆粒所造成的界面骨溶解，從而導致假體松動。這種磨損顆粒所導致的異物巨細胞反應，又稱顆粒病，是晚期失敗的最主要原因。 五、生物醫(yī)用材料性能評價五、生物醫(yī)用材料性能評價1. 生物材料機械性能評價生物材料機械性能評價 測試標準 ASTM（the American Society for Testing and

16、 Materials）例如：拉伸強度測試標準 金屬 ASTM E8 橡膠 ASTM D412 剛性塑料 ASTM D638 1、醫(yī)用金屬作為受力期間，在人體內服役，其受力狀態(tài)及其復雜，如人工關節(jié)，每年要承受約3.6106次、且數倍于人體重量的載荷沖擊和磨損。 2、人體骨的力學性能因年齡、部位而異，評價骨和材料的機械性能最重要的指標有：抗拉抗壓強度、屈服強度、彈性模量。疲勞極限和斷裂韌性等；3、對于摩擦部位的材料，一般用硬度反映其耐磨性能。4、彈性模量是生物材料的重要性質之一，過高過低都不行。模量相對與骨過高，在應力作用下，承受應力的金屬和骨將產生不同的應變，在金屬與骨的接觸面會出現相對位移，從

17、而造成界面處松動；長時間下，還會造成應力屏蔽，引起骨組織的功能退化和吸收。過低，變形較大，起不到固定和支撐作用。4.2 生物學評價標準生物學評價標準 生物材料的生物學評價一般按用途、接觸方式、接觸人體部位和接觸時間等劃分，但標準還未完全實現統(tǒng)一，且隨著新一般生物相容材料向智能生物材料（如組織工程材料）轉變，標準還在完善。 目前各國在已基本統(tǒng)一的國際標準化組織提出的生物標準上，保留了各自的特點。目前已有的標準有：1、ISO10993.11992至ISO10993.121992；2、美國ASTM（F74882）標準；3、我國在美國和日本的基礎上，1997年由衛(wèi)生部頒布了我們自己的標準。六、生物材料

18、的應用及發(fā)展六、生物材料的應用及發(fā)展 1提高生物醫(yī)學材料的組織相容性 組織相容性是指材料與活體組織之間相互容納的程度，組織的生物學反應除了全身性的毒性外，更多的是材料周圍組織的局部反應。當材料作為一種異物或抗原與機體接觸時，會引起機體產生一系列防御反應，包括體液和細胞反應及補體活化，臨床表現為過敏性反應特征。這就提示了人們對生物材料致免疫特性研究的必要性。 2醫(yī)學材料的生物功能化和生物智能化 高分子生物材料功能化和智能化的主要途徑，是通過生物大分子或其組合體細胞等在材料表面的固定化。利用細胞學和分子生物學方法可將蛋白質、細胞生長因子、酶及多肽等固定在現有材料的表面，并通過表面修飾構建新一代的分

19、子生物材料，來引發(fā)我們所需的特異生物反應，抑制非特異性反應。 生物材料表面的分子組成和結構強烈影響它所吸附的蛋白的組成和結構，所以其細微變化對材料生物活性的改變是相當巨大的。通過用修飾的方法對材料的表面進行有效的控制?？梢允贡砻娴鞍孜綄拥牡鞍鬃?yōu)閱我坏鞍?；還可以通過控制粘附蛋白，對細胞與生物材料的粘附增殖及分化等一系列反應進行預測和監(jiān)控，使反應由隨機到有序，由非特異性到特異性。 目前，對材料表面進行分子生物學設計的主要方法是將一些有生理功能的物質如蛋白質、多肽、酶和細胞生長因子等固定在材料表面，充當鄰近細胞、基質或可溶性因子的配基或受體，使表面形成一個能與生物活體相適應的過渡層。傳統(tǒng)的生物材

20、料經表面分子設計后，增加了界面相容性，使異物反應減至最小，有效地改變了與組織、細胞結合的能力。 3金屬材料在生物醫(yī)用材料中的應用隨著科學技術的發(fā)展和外科醫(yī)療水平的提高，先后開發(fā)了不銹鋼、鉆合金、工業(yè)純鈦及鈦合金等一系列金屬生物醫(yī)學材料。金屬生物材料必須滿足生物、化學和機械力學等各項性能的要求。鈦和鈦合金的彈性模量最低，與人骨最為接近，有利于降低或消除植入物與人骨界面的應力屏蔽，避免假體松動，降低表面銹蝕。另外鈦金屬強度高、無毒、生物相容性好和抗腐蝕、抗疲勞，因而成為矯形外科、骨骼置換和關節(jié)修復等外科手術中最引人注目的金屬材料。 Ti-6A1-4V合金是最引人注目的金屬植入材料，但是存在耐磨性差

21、和有毒元素擴散的缺陷。故此，人們開始將目光轉向生物適應性優(yōu)良的Zr、Nb、Ta、Pd、Sn等合金化元素，以取代鈦合金中有生物毒性的A1、V等。如，Ti-15Zr-4Nb-2Ta和Ti-12Mo-6Zr-2Fe等合金的生物親和性顯著提高，耐蝕及機械性能也有較大改善；Ti-Ni和CuZnAi等形狀記憶合金由于具有形狀記憶和超彈性雙重功能，在脊椎校正、斷骨固定等方面有特殊的應用。 4. 生物醫(yī)用材料的治療特性增強 生物醫(yī)學材料的發(fā)展不僅局限于作為人體相應器官的假體和代用品，利用多種學科的交叉研制具有治療特性的生物醫(yī)學材料也是未來的重要方向。研究表明，腫瘤部位的神經和血管都不發(fā)達，其血流量僅為正常組織

22、的1%-15%。選擇性殺死癌細胞的溫熱療法沒有副作用但是效率不高，而在腫瘤部位注入或植入陶瓷材料熱種子，在交變磁場作用下通過磁滯加熱可使癌細胞死亡，其定位準確、安全可靠。生物醫(yī)學材料的進展 但是通常鐵磁材料不具備生物活性，加熱后要用外科手術的方法植入或除去，而鐵磁微晶玻璃可以將磁滯與良好的生物相容性結合，即使長期留在人體內也無不良影響。由Fe2O3-CaO-SiO2三元系統(tǒng)即可制得鐵磁微晶玻璃，同時滿足強磁性和良好的生物活性要求。 生物醫(yī)學材料的進展 5具有多種特殊功能生物材料的研制和應用 生物醫(yī)學材料被廣泛地應用于臨床醫(yī)學的其他方面，如膜式人工肺中使用的透氧氣和二氧化碳的材料；用于植入體內降

23、解緩蝕性材料和經過皮膚吸收的液晶緩蝕膜材料；用于口腔醫(yī)學臨床的金屬和陶瓷與用碳纖維增強的復合材料。 生物醫(yī)學材料的前沿分析 迄今為止，被詳細研究過的生物材料已有1OOO多種，醫(yī)學臨床上廣泛使用的也有幾十種，涉及到材料學的各個領域。目前生物醫(yī)學材料研究的重點是在保證安全性的前提下尋找組織相容性更好、耐腐蝕、持久性更好的多用途生物醫(yī)學材料。 生物醫(yī)學材料的前沿分析 Kothari等將玻璃粘連蛋白（vitronec-tion，VN）固定到鈦表面，并利用Westernblotting檢測多克隆抗體數量，發(fā)現固定VN的骨結合界面上有相對多的蛋白存在。由于整合素（Integrin）的v3受體（為經典VN受體）與成骨細胞間的相互識別，為成骨細胞的積聚和其后對骨基質的粘附起到促進作用。由于RGD獨特的生物學特性，RGD早已被固定在聚對苯二甲酸乙二酯、聚四氟乙烯、聚丙烯酰胺、聚氨酯等合成不可降解高分子材料表面上?，F在又在試驗如何固定在生物可降解材料上，同時RGD與球蛋白等生理活性物質結合，也有很好的促細胞粘附能力。 生物醫(yī)學材料的前沿分析 目前，可以通過肝素、尿激酶等的表面固定化提高材料的抗凝血性；通過Fibronectin和Insulin等的固定化增加細胞在材料