低血糖對(duì)2型糖尿病患者的影響

1、1低血糖及其對(duì)低血糖及其對(duì)2型糖尿病患者的影響型糖尿病患者的影響北京同仁醫(yī)院內(nèi)分泌科楊毅2內(nèi)容內(nèi)容 低血糖的定義及其癥狀低血糖的定義及其癥狀 2型糖尿病患者中低血糖的發(fā)病率型糖尿病患者中低血糖的發(fā)病率 低血糖是低血糖是2型糖尿病患者型糖尿病患者通過(guò)充分的血糖控制后通過(guò)充分的血糖控制后達(dá)到達(dá)到陽(yáng)性結(jié)果的障礙陽(yáng)性結(jié)果的障礙 基于腸促胰島基于腸促胰島激激素的治療素的治療方法方法為為充分控制充分控制血糖血糖并并降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)提供新選擇降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)提供新選擇3美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)對(duì)低血糖的定義美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)對(duì)低血糖的定義 低血糖有如下癥狀特征 血糖水平低 神經(jīng)低血糖癥狀和/或神經(jīng)癥狀 攝入碳水化合物后癥狀緩

2、解 所有具有潛在危害的異常低血糖都稱之為低血糖癥 對(duì)于使用促胰島素分泌劑或胰島素治療的患者，血糖水平3.9 mmol/L(70mg/dL)為低血糖American Diabetes Association. Diabetes Care. 2005;28(5):12451249.4低血糖的癥狀低血糖的癥狀神經(jīng)癥狀神經(jīng)癥狀1,2神經(jīng)低血糖癥狀神經(jīng)低血糖癥狀1,2 腎上腺素能癥狀心悸震顫焦慮/覺醒 類膽堿樣癥狀出汗饑餓感感覺異常 認(rèn)知障礙 行為改變 精神運(yùn)動(dòng)異常 抽搐 昏迷1型和型和2型糖尿病控制不佳，型糖尿病控制不佳，1型糖尿病血糖的嚴(yán)格控制以及老齡是影型糖尿病血糖的嚴(yán)格控制以及老齡是影響血糖閾值

3、的因素響血糖閾值的因素2,31. Cryer PE. J Clin Invest. 2007;117(4):868870.2. Cryer PE. Diabetes Care. 2003;26(6):19021912.3. Meneilly GS et al. J Clin Endocrinol Metab. 1994;78(6):13411348.5 5低血糖的發(fā)病率低血糖的發(fā)病率 1993-2005年間因低血糖急診年間因低血糖急診a的總?cè)藬?shù)達(dá)的總?cè)藬?shù)達(dá)5百萬(wàn)百萬(wàn)1 25%的患者入院的患者入院 72%的患者第一診斷為低血糖的患者第一診斷為低血糖 其中大約其中大約44%的病例發(fā)生于的病例發(fā)生于

4、65歲以上的老人歲以上的老人 老年患者不容易出現(xiàn)癥狀性低血糖老年患者不容易出現(xiàn)癥狀性低血糖2a患者為1、2型糖尿病. ICD-9 診斷編碼: 251.0 (低血糖昏迷), 251.1 (其他指定的低血糖), 251.2 (低血糖, 非特定), 270.3 (亮氨酸誘導(dǎo)的低血糖), 775.0 (糖尿病母親出生嬰兒低血糖), and 775.6 (新生兒低血糖). ICD-9 編碼 250.8 還包括(有其他特定表現(xiàn)的糖尿病) , 但除以下聯(lián)合診斷編碼以外: 259.8, 272.7, 681.xx, 682.xx, 686.9x, 707.xx, 709.3, 730.0730.2, 和 73

5、1.8.1. Ginde AA et al. Diabetes Care. 2008;31:511513.2. Matyka K et al. Diabetes Care. 1997;20(2):135141.62型糖尿病患者低血糖癥狀的發(fā)病率型糖尿病患者低血糖癥狀的發(fā)病率1. Reproduced with permission of Springer Verlag. Lundkvist J et al. Eur J Health Econom. 2005;6(3):197202. Permission conveyed through Copyright Clearance Center,

6、 Inc.2. Asia RECAP-DM Study Group. 7th IDF Western Pacific Region Congress, Wellington, New Zealand. Poster No. P45.3. lvarez Guisasola F et al. Diabetes Obes Metab. 2008;10(suppl 1):2532.自發(fā)報(bào)告發(fā)生自發(fā)報(bào)告發(fā)生低血糖事件的患者低血糖事件的患者, %亞洲和歐洲其他研究中應(yīng)用口服制劑治療2型糖尿病的患者自發(fā)報(bào)告低血糖的發(fā)生率結(jié)果相似2,3任何胰島素任何胰島素(n=133)僅用口服制劑僅用口服制劑(n=176)所

7、有患者所有患者(N=309)0102030405060最近最近1月內(nèi)低血糖癥狀的發(fā)生率月內(nèi)低血糖癥狀的發(fā)生率1 71型和型和2型糖尿病的低血糖發(fā)病率與病程相關(guān)型糖尿病的低血糖發(fā)病率與病程相關(guān)1. Reproduced with permission of Springer Verlag. UK Hypoglycemia Study Group. Diabetologia. 2007;50(6):11401147. Permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc.2. NIDDK 2007. Available at htt

8、p://dm/pubs/statistics/. Accessed December 12, 2008.(n=46)(n=54)(n=103)(n=85)(n=75)由于2型糖尿病患者占所有診斷為成人糖尿病的90%95%2，故低血糖事件在2型糖尿病患者中發(fā)生的絕對(duì)數(shù)比1型糖尿病患者更多。至少發(fā)生1次嚴(yán)重低血糖的比例10.00.81.0磺脲類治療5 年胰島素治療15 年胰島素治療2型糖尿病1型糖尿病82型糖尿病低血糖的危害型糖尿病低血糖的危害 2型糖尿病患者發(fā)生低血糖與使用胰島素和磺酰脲類藥物有關(guān)1 嚴(yán)重低血糖容易引起臨床重視，但輕到

9、中度低血糖可能是無(wú)癥狀的并且可能會(huì)被漏報(bào)2,3 即使是無(wú)癥狀的低血糖也對(duì)患者有危害4 老年患者比年輕患者發(fā)生低血糖相關(guān)事件的幾率更高51. Asian-Pacific Type 2 Diabetes Policy Group. 4th Edition. 2005;158. 2. Chico A et al. Diabetes Care. 2003;26(4):11531157. 3. Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee. Can J Diabetes. 2008;32(suppl

10、 1):S62S64. 4. California Healthcare Foundation. J Am Ger Soc. 2003;51(5, suppl):S265S280.5. Matyka K et al. Diabetes Care. 1997;20(2):135141.9無(wú)癥狀性低血糖可能被漏報(bào)無(wú)癥狀性低血糖可能被漏報(bào) 在連續(xù)血糖監(jiān)控的糖尿病人中，超過(guò)50%出現(xiàn)過(guò)無(wú)癥狀性低血糖(未識(shí)別出)1 其他研究者也有類似發(fā)現(xiàn)2,31. Copyright 2003 American Diabetes Association. Chico A et al. Diabetes Care. 20

11、03;26(4):11531157. Reprinted with permission from the American Diabetes Association. 2. Weber KK et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2007;115(8):491494. 3. Zick R et al. Diab Technol Ther. 2007;9(6):483492.0 0252550507575100100所有糖尿病患者1型糖尿病患者患者比例, %2型糖尿病患者55.755.762.562.546.646.6發(fā)生1次未識(shí)別的低血糖事件的患者, %n

12、=70n=70n=40n=40n=30n=3010嚴(yán)重低血糖的影響和并發(fā)癥嚴(yán)重低血糖的影響和并發(fā)癥血糖水平血糖水平102030405060708090100110123456mg/dLmmol/L1. Landstedt-Hallin L et al. J Intern Med. 1999;246:299307.2. Cryer PE. J Clin Invest. 2007;117(4):868870.增加心律失常風(fēng)險(xiǎn)1進(jìn)行性神經(jīng)低血糖癥2延長(zhǎng)心臟復(fù)極化 QTc 和 QTd 猝死 認(rèn)知受損 行為異常 抽搐 昏迷 腦死亡11嚴(yán)重并持續(xù)的低血糖增加死亡率嚴(yán)重并持續(xù)的低血糖增加死亡率 葡萄糖為大腦

13、的代謝功能所必需1 由于大腦自己不能合成葡萄糖，腦組織需要依靠糖循環(huán)提供能量1 當(dāng)動(dòng)脈中葡萄糖水平下降, 血液到大腦的葡萄糖傳輸將變慢，從而使腦組織的代謝受限，甚至腦死亡1 低血糖導(dǎo)致6%-10%的1型糖尿病患者死亡2,3 致命性的低血糖并不僅限于1型糖尿病4 致命的磺酰脲類相關(guān)性低血糖也有報(bào)道.51. Cryer PE et al. Diabetes Care. 2003;26(6):19021912.2. DCCT/EDIC Study Research Group. N Engl J Med. 2007;356:18421852.3. Skrivarhaug T et al. Diabe

14、tologia. 2006;49:298305.4. Cryer PE. J Clin Invest. 2006;116(6):14701473.5. Shorr RI et al. Arch Intern Med. 1997;157:16811686.12嚴(yán)重的低血糖可能導(dǎo)致嚴(yán)重的低血糖可能導(dǎo)致2型糖尿病患者型糖尿病患者QT間期延長(zhǎng)間期延長(zhǎng)P=NSP=0.0003NS=無(wú)顯著差異.13名聯(lián)用胰島素和格列本脲的2型糖尿病患者參與低血糖鉗夾試驗(yàn); 有8名參加了正常血糖試驗(yàn). 目的是為了在至少60分鐘的試驗(yàn)中得到穩(wěn)定的低血糖2.5 and 3.0 mmol/L (45 and 54 mg/dL).

15、Landstedt-Hallin L et al. J Intern Med. 1999;246:299307.正常血糖鉗夾(n=8)低血糖鉗夾(n=13) 低血糖鉗夾后QT間期顯著延長(zhǎng) 增加心律失常風(fēng)險(xiǎn)0360370380390400410420430440450平均QT間期, ms基線 (t=0)鉗夾后 (t=150 min)13CGMS 以及 Holter 監(jiān)測(cè)異?？偘l(fā)生胸痛/絞痛的發(fā)作ECG發(fā)生異常低血糖5410a6a有癥狀2610a4a無(wú)癥狀282血糖正常無(wú)快速變化N/A00高血糖5910血糖快速變化(100 mg/dL/h)509a2aP0.01 與血糖量正常和高血糖相比.胸痛和胸

16、痛和ECG異常的發(fā)生率增加可能與低異常的發(fā)生率增加可能與低血糖有關(guān)血糖有關(guān)a 參與試驗(yàn)的2型糖尿病患者(n=19; 平均年齡, 5816歲), 經(jīng)常性低血糖史, 平均HbA1c為7.1%, 并伴有冠心病(曾心肌梗死, 冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)或血管成形術(shù)).ECG=心電圖; CGMS=連續(xù)血糖監(jiān)控系統(tǒng).Desouza C et al. Diabetes Care. 2003;26 (5):14851489. Permission requested.14臨床中的低血糖臨床中的低血糖 15152型糖尿病低血糖的危險(xiǎn)因素和后果型糖尿病低血糖的危險(xiǎn)因素和后果 危險(xiǎn)因素1 使用促胰島素分泌劑和胰島素治療 節(jié)食或

17、不規(guī)律飲食 高齡 糖尿病患病時(shí)間 對(duì)低血糖的感知受損 后果2,3 血糖控制不理想 其他健康問(wèn)題1. Amiel SA et al. Diabet Med. 2008;25(3):245254.2. Landstedt-Hallin L et al. J Intern Med. 1999;246(3):299307.3. Cryer PE. J Clin Invest. 2007;117(4):868870.1616患者對(duì)低血糖風(fēng)險(xiǎn)的擔(dān)心患者對(duì)低血糖風(fēng)險(xiǎn)的擔(dān)心:2003年亞洲糖尿病控制現(xiàn)狀調(diào)查研究年亞洲糖尿病控制現(xiàn)狀調(diào)查研究 15,549名糖尿病患者接受調(diào)查 96%為2型糖尿病，4%為1型糖尿病

18、 結(jié)果顯示，54%的受訪者全部或大部分時(shí)間都在擔(dān)心發(fā)生低血糖Mohamed M. Curr Med Res Opin. 2008;24(2):507514.1717治療依從性下降與低血糖癥狀有關(guān)治療依從性下降與低血糖癥狀有關(guān) lvarez Guisasola FA et al. Diab Obes Metab. 2008;10 (suppl 1):2532.(n=652)(n=1045)P=0.0075P 2天天（4030）（）（256）（）（56） （ 24）有低血糖的天數(shù) 0天天 1天天 2天天 2天天（2402） （137） （31） （ 12）第一年死亡分?jǐn)?shù)第一年死亡分?jǐn)?shù)相對(duì)于期望住院

19、時(shí)間的改變相對(duì)于期望住院時(shí)間的改變(天天)23低血糖可能抵消低血糖可能抵消2型糖尿病患者控制血糖型糖尿病患者控制血糖獲得的受益獲得的受益 10251例2型糖尿病患者中的隨機(jī)、多中心臨床試驗(yàn) 該臨床試驗(yàn)研究強(qiáng)化血糖控制、對(duì)升高的HDL-膽固醇和降低的甘油三酯進(jìn)行治療以及強(qiáng)化血壓控制對(duì)主要心血管事件的影響 研究第1年，強(qiáng)化治療組和標(biāo)準(zhǔn)治療組糖化血紅蛋白穩(wěn)定的中位水平分別為6.4%和7.5%。但是發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化治療組的死亡率更高，導(dǎo)致平均隨訪3.5年后中止強(qiáng)化治療Accord Study Group NEJM 2008 358 24 2545 研究：控制糖尿病中心血管風(fēng)險(xiǎn)行動(dòng) (ACCORD)24ACCO

20、RD:低血糖低血糖研究第1年，強(qiáng)化治療組和標(biāo)準(zhǔn)治療組糖化血紅蛋白穩(wěn)定的中位水平分別為6.4%和7.5%。但是發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化治療組的死亡率更高，導(dǎo)致平均隨訪3.5年后中止強(qiáng)化治療（強(qiáng)化治療組和標(biāo)準(zhǔn)治療組的死亡率分別為5.0%和4.0%，P=0.04）。ACCORD：治療對(duì)血糖控制的影響：治療對(duì)血糖控制的影響ACCORD：治療對(duì)：治療對(duì)全因死亡率全因死亡率的影響的影響HbA1c(%)時(shí)間(年)時(shí)間(年)強(qiáng)化治療強(qiáng)化治療標(biāo)準(zhǔn)治療標(biāo)準(zhǔn)治療發(fā)生事件的患者(%)25ACCORD: 低血糖低血糖 強(qiáng)化治療和標(biāo)準(zhǔn)治療的年發(fā)生率分別為 3.3% 和1.1% 低血糖的確認(rèn)方法：每日測(cè)定血糖，每次隨訪專門問(wèn)卷，但沒有系統(tǒng)

21、記錄或分析血糖水平26ACCORD: 低血糖低血糖Bloomgarden Z Glucose Control in Diabetes-A Tale of Three Studies Diab Care 2008 31 9 1913低血糖和治療相互作用顯著低血糖和治療相互作用顯著死亡率（%/年）無(wú)嚴(yán)重低血糖患者（N=9546）嚴(yán)重低血糖發(fā)生1次的患者（N=705）27指南：指南：HbA1c達(dá)標(biāo)即在無(wú)低血糖發(fā)生的情況下達(dá)標(biāo)即在無(wú)低血糖發(fā)生的情況下盡可能使血糖接近正常盡可能使血糖接近正常 美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(2008) 流行病學(xué)研究顯示，HbA1c從7%降到正常范圍將使患者受益更多(盡管從絕對(duì)值上看有些

22、小)。因此對(duì)于患者而言，達(dá)標(biāo)就是盡可能的使HbA1c接近正常值(6%)而無(wú)明顯的低血糖發(fā)生aa有嚴(yán)重低血糖、預(yù)期壽命有限、微血管或大血管并發(fā)癥晚期、多種并發(fā)疾病或長(zhǎng)期糖尿病病史的患者，基本目標(biāo)很難實(shí)現(xiàn)，建議較少考慮嚴(yán)格的HbA1c目標(biāo)。這些狀況的患者應(yīng)由個(gè)體化健康護(hù)理小組制定特定的目標(biāo)。2,31. ADA. Diabetes Care. 2008;31(suppl 1):S12S54. 2. Skyler JS et al. Diabetes Care. 2009;32(1):187192.3. Joint statement from ACC, ADA and AHA revises rec

23、ommendations for glycemic targets for some patients press release. December 17, 2008. 28指南：指南：HbA1c達(dá)標(biāo)即在無(wú)低血糖發(fā)生的情況下達(dá)標(biāo)即在無(wú)低血糖發(fā)生的情況下盡可能使血糖接近正常盡可能使血糖接近正常 國(guó)際糖尿病聯(lián)盟國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(2005)生活方式和教育咨詢方面的支持，以及逐步調(diào)整劑量治療可以使糖尿病患者的HbA1c達(dá)到DCCT驗(yàn)證的低于6.5% (可行并期望的), 或更低水平有時(shí)提高胰島素或磺酰脲磺酰脲類的治療目標(biāo)可能會(huì)增加低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，特別是對(duì)于那些有其他身體或精神疾病的患者選擇低成本的藥物

24、，但應(yīng)注意低血糖問(wèn)題，包括腎損害IDF 2005 Clinical Guidelines Task Force. /home/index.cfm?node=1457. Accessed December 12, 2008.29OAD=口服降糖藥.Adapted from Del Prato S et al. Int J Clin Pract. 2005;59(11):13451355. Copyright 2005. Adapted with permission of Blackwell Publishing Ltd.已公布的方案已公布的方案更早更積極的干預(yù)

25、將更早更積極的干預(yù)將增加患者血糖達(dá)標(biāo)的機(jī)會(huì)增加患者血糖達(dá)標(biāo)的機(jī)會(huì)HbA1c 目標(biāo)目標(biāo) 患者平均患者平均HbA1c 糖尿病病程發(fā)展糖尿病病程發(fā)展OAD 單獨(dú)治療單獨(dú)治療飲食和鍛煉飲食和鍛煉OAD聯(lián)用聯(lián)用OAD 增加劑量增加劑量OAD + 每日多次每日多次胰島素胰島素注射注射OAD + 基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)胰島素傳統(tǒng)治療步驟的達(dá)標(biāo)情況傳統(tǒng)治療步驟的達(dá)標(biāo)情況盡早積極治療的達(dá)標(biāo)情況盡早積極治療的達(dá)標(biāo)情況67891030口服降糖藥的主要作用部位分類口服降糖藥的主要作用部位分類141. Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology.,10th ed.

26、 Philadelphia: WB Saunders; 2003:14271483.2. DeFronzo RA. Ann Intern Med. 1999;131(4):281303. 3. Inzucchi SE. JAMA. 2002;287(3):360372.4. Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100.血糖水平血糖水平TZD二甲雙胍SUDPP4抑制劑葡萄糖依賴性-葡萄糖苷酶抑制劑31二甲雙胍，磺脲類其他降糖藥：二甲雙胍，磺脲類其他降糖藥：匯總后的低血糖風(fēng)險(xiǎn)匯總后的低血糖風(fēng)險(xiǎn)Bolen et al. Ann Inter

27、n Med 2007;147:386加權(quán)絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)差藥物1治療危害更小藥物1治療危害更大匯總效力(95%)研究(納入患者數(shù))32二甲雙胍、磺脲類藥物、其它降糖藥物：二甲雙胍、磺脲類藥物、其它降糖藥物：低血糖風(fēng)險(xiǎn)低血糖風(fēng)險(xiǎn)Bodmer et al. Diabetes Care 2008;31:208633與二甲雙胍或噻唑烷二酮類相比與二甲雙胍或噻唑烷二酮類相比服用磺酰脲服用磺酰脲(格列本脲格列本脲)的患者低血糖事件發(fā)生率更多的患者低血糖事件發(fā)生率更多ADOPT=糖尿病終點(diǎn)進(jìn)展試驗(yàn); TZD=噻唑烷二酮類.aP0.01 治療組與羅格列酮組之間比較1. Kahn SE et al. N Engl J

28、Med. 2006;355(23):24272443.2. Bolen S et al. Ann Intern Med. 2007;147(6):386-399.ADOPT (新發(fā)糖尿病的患者新發(fā)糖尿病的患者)1TZD(羅格列酮羅格列酮)二甲雙胍二甲雙胍磺脲類磺脲類 (格列本脲格列本脲)9.838.7a11.6患者自發(fā)報(bào)告的低血糖事件患者自發(fā)報(bào)告的低血糖事件, %其他研究也表明，與使用二甲雙胍或者其他研究也表明，與使用二甲雙胍或者TZD治療相比，使用磺酰脲類的治療相比，使用磺酰脲類的2型型糖尿病患者發(fā)生的低血糖事件更多糖尿病患者發(fā)生的低血糖事件更多2342型糖尿病患者中型糖尿病患者中GLP-1

29、的作用依賴于葡萄糖的作用依賴于葡萄糖Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36:741-744.*P .05安慰劑GLP-1分鐘胰島素胰高血糖素空腹血糖250150525020010050403020100mU/L20151006012018024015.012.510.07.55.020015010050Infusion*mmol/Lmg/dLpmol/Lpmol/L當(dāng)血糖達(dá)到正常值時(shí)當(dāng)血糖達(dá)到正常值時(shí)效應(yīng)減弱效應(yīng)減弱n = 1035血糖刺激的胰島素分泌示意圖血糖刺激的胰島素分泌示意圖胰島素胰島素Hinke SA et al. J Physiol. 2004

30、;558:369380.Henquin JC. Diabetes. 2000;49:1751-1760.Henquin JC. Diabetes. 2004;53:S48-S58.GLP-1GIPGlut 2血糖血糖ATP丙酮酸TCAK+鉀離子通道 Ca2+i觸發(fā) cAMPATPAC放大+胰腺細(xì)胞GK鈣離子通道SUR+GK =葡萄糖激酶 SUR =硫脲受體 DPP-4抑制劑抑制劑的的作用機(jī)作用機(jī)制制 腸促胰島素GLP-1和GIP由腸道全天釋放，進(jìn)餐可使其水平增加通過(guò)抑制通過(guò)抑制DPP-4DPP-4增加活性腸促胰島素的濃度，從而增加并延長(zhǎng)該類激素的作用時(shí)間增加活性腸促胰島素的濃度，從而增加并延長(zhǎng)該類激素的作用時(shí)間活性腸促胰島活性腸促胰島激激素素GLP-1GLP-1和和 GIPGIP釋放釋放 空腹或餐后血糖攝入食物攝入食物 胰高血糖素胰高血糖素(GLP-1) 肝臟葡萄糖生成腸道腸道DPP-4 酶酶無(wú)無(wú)活性活性GLP-1X西格列汀西格列汀(DPP-4 (DPP-4 抑制劑抑制劑) ) 胰島素胰島素(GLP-1 (GLP-1 和和 GIP)GIP)葡萄糖葡萄糖依賴性依賴性葡萄糖葡萄糖依賴性依賴性胰腺無(wú)無(wú)活性活性GIP 細(xì)胞細(xì)胞 細(xì)胞細(xì)胞外周組織葡萄糖攝取3637單獨(dú)服用二甲雙胍血糖控制單獨(dú)服用二甲雙胍血糖控制不佳不佳的的2型糖尿病患者加型糖尿病患者加服格列吡嗪和西服格列吡嗪和西格格列汀的