新指南新啟示PPT學(xué)習(xí)教案

1、會(huì)計(jì)學(xué)1新指南新啟示新指南新啟示女性骨質(zhì)疏松發(fā)病原因女性骨質(zhì)疏松發(fā)病原因 男性骨質(zhì)疏松發(fā)病原因男性骨質(zhì)疏松發(fā)病原因GC是繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的首要原因，GIOP在所有骨質(zhì)疏松中占第三位，僅次于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松和老年性骨質(zhì)疏松糖皮質(zhì)激素是繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的首要原因糖皮質(zhì)激素是繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的首要原因HANSEN L B, VONDRACEK S F. Prevention and treatment ofnonpostmenopausal osteoporosis J. Am J Health Syst Pharm,2004, 61(24): 2637-2654.其它原因其它原因原發(fā)性原發(fā)性口服類(lèi)固

2、口服類(lèi)固醇激素醇激素性腺功能低下性腺功能低下腫瘤腫瘤嗜酒嗜酒第1頁(yè)/共53頁(yè)n始用于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎僅幾年），研究人員報(bào)道了外源性糖皮質(zhì)激素對(duì)骨骼的不良影響 Cushing H. Bull Johns Hopkins Hosp 1932, 50:13795. Curtis PH, et al. JAMA 1954, 156:4679. 第2頁(yè)/共53頁(yè)第3頁(yè)/共53頁(yè)JENNIFER M. GROSSMAN, et al. Arthritis Care & Research,2010;62(11):1515-1526S. Lekamwasam, et al. Osteoporos Int

3、, published online 21 March 2012第4頁(yè)/共53頁(yè)第5頁(yè)/共53頁(yè)van Staa TP, et al. Osteoporos Int, 2002,13:77787.Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.Boling EB. Clinical Therapeutics, 2004.26(1):1-14. 多項(xiàng)縱向研究顯示：糖皮質(zhì)激素在治療數(shù)星期后骨量開(kāi)始流失，最初數(shù)月骨量流失迅速，1年后流失率達(dá)到5-15% 長(zhǎng)期接受糖皮質(zhì)激素治療（1年以上）的患者骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率高達(dá)30-50%1020mg/天腰

4、椎BMD流失(%)1210864200369121518212427303336(月)第6頁(yè)/共53頁(yè)GC使用者BMD正常百分比髖部GC累計(jì)劑量GC累計(jì)劑量脊椎吳琨，王國(guó)春，周惠瓊。中日友好醫(yī)院學(xué)報(bào)。20lO；24(5):307-310van Staa TP, Leufkens HG, Cooper C. Osteoporos Int. 2002;13(10):777-87.第7頁(yè)/共53頁(yè)糖皮質(zhì)激素通過(guò)多個(gè)途徑引起骨量的流失糖皮質(zhì)激素通過(guò)多個(gè)途徑引起骨量的流失李雪瓊，沈蕓. 中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志. 2011,4(3)第8頁(yè)/共53頁(yè) 腸鈣吸收 尿鈣排泄負(fù)鈣平衡繼發(fā)性甲旁亢（ iPTH

5、）骨鈣丟失Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致腸鈣吸收降低、尿鈣排泄增加以及血清甲狀旁腺激素升高，導(dǎo)致骨量丟失糖皮質(zhì)激素第9頁(yè)/共53頁(yè)TRPV6（腸鈣離子內(nèi)流通道）表達(dá)下調(diào)TRPV5（腎鈣離子重吸收通道）表達(dá)下調(diào)細(xì)胞內(nèi)鈣結(jié)合蛋白CaBpD9K mRNA水平下降PMCA1b（腎小管上皮細(xì)胞鈣轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）表達(dá)下調(diào)鈣吸收減少，血鈣降低 PTH骨吸收降低，骨質(zhì)疏松Kidney int,2004,66:1082-1089中華實(shí)驗(yàn)外科雜志. 2008,25:1178-1180第10頁(yè)/共53頁(yè)降鈣素可明顯減少破骨細(xì)

6、胞活躍的皺折緣，增加破骨細(xì)胞膜電位使其孤立，從而抑制破骨細(xì)胞活性，GC使甲狀腺分泌降鈣素減少，最終導(dǎo)致骨質(zhì)疏松Osteoporos Int, 2007,18:1319-1328第11頁(yè)/共53頁(yè)Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.Hansen LB, et al. Am J Health-Syst Pharm. 2004, 61:2637-56.張秀珍. 主編 上?？萍冀逃霭嫔? 2003。 P61. 性激素是骨代謝的重要調(diào)節(jié)因素，性腺機(jī)能減退與骨質(zhì)疏松的形成密切相關(guān)糖皮質(zhì)激素可降低垂體促性腺激素水平和抑制腎上腺雄激素的合

7、成 促黃體生成素（LH）促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH） 雌二醇 睪酮雄烯二酮 睪酮 雌酮糖皮質(zhì)激素第12頁(yè)/共53頁(yè)糖皮質(zhì)激素抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸，抑制ACTH并使腎上腺皮質(zhì)萎縮，使血循環(huán)中雄烷二酮和雌激素水平降低，進(jìn)而導(dǎo)致骨吸收增加，影響細(xì)胞外間質(zhì)形成和鈣鹽的沉積Hum Genet,2010,127:249-285中國(guó)中醫(yī)骨傷科雜志，2005,13:23-27第13頁(yè)/共53頁(yè)Endocrinol,2008,197:1-10糖皮質(zhì)激素通過(guò)IGF-1（胰島素樣生長(zhǎng)因子），激活GSK3（糖原合成激酶3b）等誘導(dǎo)肌纖維蛋白分解，引起特別是骨盆肌肉的肌力下降，達(dá)60%接受糖皮質(zhì)激素治療的患者會(huì)出

8、現(xiàn)這種情況，關(guān)節(jié)肌力與全身骨密度和腰椎骨密度顯著相關(guān)第14頁(yè)/共53頁(yè)Weinstein RS. N Engl J Med. 2011;365(1):62-70.第15頁(yè)/共53頁(yè)Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.糖皮質(zhì)激素成骨細(xì)胞 增殖 分化 凋亡 基質(zhì)形成 骨鈣素 BMP-2 Cbfa1 Bcl-2 Bax 膠原 I -1整合素 膠原酶 3BMP-2：骨形態(tài)形成蛋白-2Cbfa1： 核心結(jié)合因子Bcl-2： B細(xì)胞白血病/淋巴瘤-2凋亡調(diào)節(jié)因子Bax： Bcl-2相關(guān)X蛋白糖皮質(zhì)激素通過(guò)對(duì)成骨細(xì)胞功能及生命周期的作用，

9、影響骨骼的形成骨形成骨吸收骨量丟失第16頁(yè)/共53頁(yè)Krishnan, V. et al. J. Clin. Invest. 2006;116:1202-1209糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致骨形成減少的主要機(jī)制糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致骨形成減少的主要機(jī)制 通過(guò)對(duì)抗Wnt/-catenin信號(hào)通路，保持糖原合成酶激酶3（GSK-3）處在活性狀態(tài)，達(dá)到抑制成骨細(xì)胞分化； 通過(guò)活化CCAAT擴(kuò)增結(jié)合蛋白家族核因子及激活過(guò)氧化物酶體活性增殖2（PPAR2），減少骨髓間質(zhì)細(xì)胞向成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化而誘導(dǎo)骨髓間質(zhì)細(xì)胞向脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化； 皮質(zhì)激素抑制胰島素樣生長(zhǎng)因子，從而抑制成熟成骨細(xì)胞功能，促進(jìn)成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞的凋亡；第17頁(yè)/共53頁(yè)A

10、lesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.糖皮質(zhì)激素破骨細(xì)胞 細(xì)胞聚集 分化 骨骼表面結(jié)合能力骨形成骨吸收骨量丟失第18頁(yè)/共53頁(yè)Krishnan, V. et al. J. Clin. Invest. 2006;116:1202-1209糖皮質(zhì)激素影響糖皮質(zhì)激素影響RANKL/OPG通路，通路，促進(jìn)破骨細(xì)胞的表達(dá)促進(jìn)破骨細(xì)胞的表達(dá)GC促進(jìn)RANKL的表達(dá)，抑制OPG的表達(dá)GC激素使RANKL（核因子（核因子 B受體活化因子配體）受體活化因子配體）活性增加;補(bǔ)骨素（OPG）水平的下降（抑制RANKL的作用）;破骨細(xì)胞凋亡減少，骨吸

11、收明顯增加；第19頁(yè)/共53頁(yè)第20頁(yè)/共53頁(yè)糖皮質(zhì)激素通過(guò)骨微觀網(wǎng)使骨細(xì)胞數(shù)目減少，造成骨的流失Osteoporos,Int,2009,20:S239-240第21頁(yè)/共53頁(yè)骨質(zhì)疏松骨質(zhì)疏松 嚴(yán)重骨質(zhì)疏松嚴(yán)重骨質(zhì)疏松 正常正常Courtesy Dr. A. Boyde第22頁(yè)/共53頁(yè)Silva MJ, Gibson LJ. Bone. 1997;21:191-910%10%骨密度的丟失骨密度的丟失10% 10% 骨密度的丟失骨密度的丟失骨小梁變細(xì)骨小梁變細(xì)水平骨小梁的喪失水平骨小梁的喪失 20% 20% 強(qiáng)度降低強(qiáng)度降低 70% 70% 強(qiáng)度降低強(qiáng)度降低正常的骨小梁正常的骨小梁第23頁(yè)

12、/共53頁(yè)正常正常. 異常異常第24頁(yè)/共53頁(yè)11332244NormalWith Glucocorticoids osteoclastosteoblastManolagas SC. JBMR. 1999;14:1063骨吸收 骨形成骨丟失骨丟失第25頁(yè)/共53頁(yè)Robert S. Weinstein, Glucocorticoids, osteocytes, and skeletal fragility: The role of bone vascularity. Bone 46 (2010) 564570早期增加成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞凋亡降低血管生成相關(guān)因子的合成減少骨骨陷窩小管系統(tǒng)的血供早期

13、增加骨折風(fēng)險(xiǎn)骨形成下降、破骨細(xì)胞活躍骨容量的丟失進(jìn)一步增加骨折風(fēng)險(xiǎn)第26頁(yè)/共53頁(yè)至在骨密度下降之前？第27頁(yè)/共53頁(yè)第28頁(yè)/共53頁(yè)JENNIFER M. GROSSMAN, et al. Arthritis Care & Research,2010;62(11):1515-1526S. Lekamwasam, et al. Osteoporos Int, published online 21 March 2012第29頁(yè)/共53頁(yè)第30頁(yè)/共53頁(yè)分級(jí)分級(jí)證據(jù)證據(jù)A多中心 RCTs or a meta-analysisB單中心 RCT or 非隨機(jī)研究C專(zhuān)家建議共識(shí) or

14、病例報(bào)道.JENNIFER M. GROSSMAN, et al. Arthritis Care & Research,2010;62(11):1515-1526第31頁(yè)/共53頁(yè)S. Lekamwasam, et al. Osteoporos Int, published online 21 March 2012第32頁(yè)/共53頁(yè)對(duì)長(zhǎng)期（6個(gè)月）使用糖皮質(zhì)激素的患者：僅強(qiáng)調(diào)要檢測(cè)BMD未推薦進(jìn)行骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Glucocorticoid-Induced Osteoporosis.

15、Arthritis Rheum 2001;44:1496503這樣的評(píng)估是否足夠？第33頁(yè)/共53頁(yè)Angeli A, et al. Bone, 2006, 39:253-9.551例絕經(jīng)后婦女，服用糖皮質(zhì)激素至少6個(gè)月，累積劑量1350mg第34頁(yè)/共53頁(yè)1、Kanis JA, Johansson H, Oden A, Johnell O, de LC, Melton III LJ et al. J Bone Miner Res 2004; 19(6):893-9.第35頁(yè)/共53頁(yè)劑量：劑量： 7.5mg/dT. P. van Staa, et al. Osteoporos Int (2

16、002) 13:777787椎體外骨折風(fēng)險(xiǎn)椎體外骨折風(fēng)險(xiǎn)椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)第36頁(yè)/共53頁(yè)Steinbuch M, Youket TE, Cohen S. Osteoporos Int. 2004;15:323-8.第37頁(yè)/共53頁(yè)JENNIFER M. GROSSMAN, et al. Arthritis Care & Research,2010;62(11):1515-1526所有的劑量使用3個(gè)月或預(yù)期使用3個(gè)月（證據(jù)水平（證據(jù)水平 C級(jí)）級(jí)）第38頁(yè)/共53頁(yè)基本條件基本條件年齡性別體重身高骨折風(fēng)險(xiǎn)因子骨折風(fēng)險(xiǎn)因子 父母髖骨骨折史是否吸煙服用激素量是否患類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是否

17、存在繼發(fā)性骨質(zhì)疏松每日飲酒量股骨頸骨密度綜合評(píng)估，計(jì)算出骨折相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)綜合評(píng)估，計(jì)算出骨折相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)Grossman JM, Gordon R, Ranganath VK, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2010;62(11):1515-26. 第39頁(yè)/共53頁(yè)第40頁(yè)/共53頁(yè)白人婦女白人婦女年齡（年）非洲婦女非洲婦女年齡（年）白人男性白人男性非洲男性非洲男性年齡（年）年齡（年）低危：FRAX20% 10年骨折風(fēng)險(xiǎn)中危：FRAX 10-20% 10年骨折風(fēng)險(xiǎn)接受糖皮質(zhì)激素治療的絕經(jīng)后婦女與50歲男性骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表 采用年齡、性別、種族、T分以及糖皮質(zhì)

18、激素使用進(jìn)行計(jì)算，此次評(píng)估未涉及其他危險(xiǎn)因子Grossman JM, Gordon R, Ranganath VK, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2010;62(11):1515-26. 第41頁(yè)/共53頁(yè)FRAX中不考慮不考慮糖皮質(zhì)激素使用的劑量和療程FRAX以2.5-7.5mg/d為標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算10年骨折風(fēng)險(xiǎn)， 對(duì)于高劑量和低劑量患者，結(jié)果可能會(huì)低估或高估低估或高估S. Lekamwasam, et al. Osteoporos Int, published online 21 March 2012第42頁(yè)/共53頁(yè)1、Jean-Pierre De

19、vogelaer ,Stefan Goemaere Steven Boonen ,Jean-Jacques Body Jean-Marc Kaufman ,Jean-Yves Reginster Serge Rozenberg ,Yves Boutsen. Osteoporos Int (2006) 17: 8192、Sambrook PN (2005) Ann Rheum Dis 64:176178 24. 第43頁(yè)/共53頁(yè)對(duì)初始或持續(xù)糖皮質(zhì)激素治療患者的建議和危險(xiǎn)評(píng)估判斷患者危險(xiǎn)等級(jí)低危低危若GC7.5mg/d:不推薦藥物治療若GC7.5mg/d:推薦阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽、唑來(lái)膦酸中危

20、中危若GC7.5mg/d:阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽若GC7.5mg/d:推薦阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽、唑來(lái)膦酸高危高危若GC1個(gè)月:推薦阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽、唑來(lái)膦酸、特里帕特持續(xù)GC治療患者的監(jiān)測(cè)American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Glucocorticoid-Induced Osteoporosis. Arthritis Rheum. 2001;44(7):1496-503.Grossman JM, Gordon R, Ranganath VK, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2

21、010;62(11):1515-26. 第44頁(yè)/共53頁(yè)對(duì)初始或持續(xù)糖皮質(zhì)激素治療患者的建議和危險(xiǎn)評(píng)估使用使用GC1-3個(gè)月個(gè)月若潑尼松5mg/d:阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽或或若潑尼松7.5mg/d:唑來(lái)膦酸持續(xù)GC治療患者的監(jiān)測(cè)無(wú)頻發(fā)脆性骨折頻發(fā)脆性骨折推薦證據(jù)不充分女性(無(wú)懷孕可能)或男性50歲女性(有懷孕可能)使用使用GC3個(gè)月個(gè)月阿侖膦酸鹽或或利塞膦酸鹽或或唑來(lái)膦酸或或特里帕特使用使用GC13個(gè)月個(gè)月未達(dá)成共識(shí)使用使用GC3個(gè)月個(gè)月若潑尼松7.5mg/d：阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽、特里帕特若潑尼松 7.5mg/d:未達(dá)成共識(shí)American College of Rheumatology

22、 Ad Hoc Committee on Glucocorticoid-Induced Osteoporosis. Arthritis Rheum. 2001;44(7):1496-503.Grossman JM, Gordon R, Ranganath VK, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2010;62(11):1515-26. 第45頁(yè)/共53頁(yè)絕經(jīng)后婦女或絕經(jīng)后婦女或50歲男性歲男性絕經(jīng)前婦女或絕經(jīng)前婦女或50歲男性歲男性S. Lekamwasam, et al. Osteoporos Int, published online 21 March 2012第46頁(yè)/共53頁(yè)患者接受患者接受任何劑量或療程任何劑量或療程(無(wú)需無(wú)需3個(gè)月個(gè)月)的的GC治療，均推薦補(bǔ)充治療，均推薦補(bǔ)充鈣鈣(1200-1500mg/天天)和維生素和維生素D。（證據(jù)水平（證據(jù)水平A級(jí)）級(jí)）Grossman JM, Gordon R, Ranganath VK, et al. Arthriti