病毒性肝病的炎癥再認識與保肝藥物的合理應用-2014-4-3

1、病毒性肝病的炎癥再認識與保肝藥物的合理應用主要內(nèi)容病毒性肝病的炎癥再認識保肝藥物的合理應用甘草酸制劑的合理應用1232全球約20億人患CHB，中國占1/4全球約有20億人曾感染乙型肝炎病毒( HBV)，約3.5億人為慢性HBV感染我國現(xiàn)有的慢性HBV感染者約9300萬人，其中慢性乙型肝炎患者約2000萬例1CDC/NCHS, National Vital Statistics System, Mortality2慢性乙型肝炎指南2010版3肝癌在癌癥死亡人數(shù)占死因第二1981-2011年30年間，統(tǒng)計香港地區(qū)成人癌癥死亡原因前十位DOH, .ph4我國是肝炎大國，病毒性肝

2、炎死亡率占首位據(jù)我國衛(wèi)生部發(fā)布傳染病報告發(fā)病死亡率顯示：其中約120萬人為病毒性肝炎，占全國首位中國疾病預防控制中心, 5HBV肝臟炎癥進展導致肝硬化肝癌1Adapted from EASL Consensus Statement.J Hepatol 2003;39(s1):s3-252王寶恩 肝纖維化研究的幾點意見 第十六次全國中西醫(yī)結(jié)合肝病學術(shù)會議 2007 8.17 HBV5年發(fā)生率12-25%5年發(fā)生率6-15%肝衰竭5年發(fā)生率20-30%肝硬化正常肝臟肝纖維化肝癌6肝臟炎癥存在的檢查方法ALT、AST、TBil、GGT、白蛋白、球蛋白、膽堿酯酶、ALP肝組織活檢評估患者肝臟損害程度的

3、金標準，包括炎癥分級與纖維化分期兩個方面生化學肝臟組織學l 肝臟炎癥的明確診斷依賴于血清生化和組織學檢查的組合，實驗室檢查常被用于臨床預測肝炎活動Chenong jy,et al.Liver Int.2011;31(9):1352-1358.PT及PTA、肝炎病毒學指標、腫瘤標志物、影像學等都是判定肝臟炎癥是否存在的檢測方法?？捎糜诟窝谆颊吒闻K纖維化程度評估Fibroscan7ALT水平與肝硬化、肝癌發(fā)生率密切相關(guān)臺灣REVEAL-HBV試驗顯示： 隨著年齡的增長，ALT水平越高，罹患肝癌、肝硬化的概率越高Chien-Jen C,and Hwai-I Y. J.Gastroenterology

4、 and Hepatology.2011;26:628638血清ALT能較客觀反映肝臟炎癥嚴重程度及肝病的疾病進展N27808抗炎保肝治療在病毒性肝病治療中不容忽視單純抗病毒治療，部分患者肝臟炎癥控制不理想某些肝病患者不能進行抗病毒治療，需要進行對癥治療病毒性肝病治療中，抗病毒治療無法解決所有問題，抗炎保肝治療不容忽視長期聯(lián)用或單用抗炎保肝治療可影響遠期終點事件發(fā)生率9HBeAg陰性慢乙肝抗病毒治療后ALT復常率不理想AASLD CHB guideline 2007:507-539.60-7010-2060-79ALT復常率(%)普通干擾素5MU/天或10MU注射/周，拉米夫定100mg/天,

5、48-52周，阿德福韋10mg/d,48周，恩替卡韋0.5mg/d,48周，替諾夫韋600mg/d,52周，聚乙二醇干擾素180mcg/w,48周，聚乙二醇干擾素+拉米夫定180mcg/w+100mg,48周普通干擾素 拉米夫定 安慰劑 阿德福韋 安慰劑 恩替卡韋 替諾夫韋 聚乙二醇干擾素 聚乙二醇干擾素+拉米夫定對照組NA10HBeAg陽性慢乙肝抗病毒治療后ALT復常率不理想AASLD CHB guideline 2007:507-539.普通干擾素 拉米夫定 安慰劑 阿德福韋 安慰劑 恩替卡韋 替諾夫韋 聚乙二醇干擾素 聚乙二醇干擾素+拉米夫定ALT復常率(%)41-757-24普通干擾素

6、5MU/天或10MU注射/周，拉米夫定100mg/天,48-52周，阿德福韋10mg/d,48周，恩替卡韋0.5mg/d,48周，替諾夫韋600mg/d,52周，聚乙二醇干擾素180mcg/w,48周，聚乙二醇干擾素+拉米夫定180mcg/w+100mg,48周HBeAg陽性慢性乙型肝炎初治患者的抗病毒治療應答肝臟炎癥持續(xù)存在，并不因抗病毒治療而消失11無法進行抗病毒治療的慢性肝炎患者1王宇明.抗炎保肝藥物的作用機制及地位J.中華肝臟病雜志,2011,19(1):76-77.2閔曉春 陸倫根.慢性病毒性肝炎治療意義J.中國處方藥,2009, (1):82-83.12Journal of Vir

7、al Hepatitis, 2012, 19, 537546抗病毒無效CHC患者長期抗炎保肝治療效果理想患者資料：374例（5X:3X:對照組=122:124:128)；基因I型：73.1%基線ALT: 76.849.0 IU/L 炎癥評分: 7.62.5 纖維化評分: 3.11.8ALT波動情況13日本，1249例IFN治療HCV病例回顧性分析篩選：ALT2ULN患者346例；244例采用甘草酸苷（SNMC）；102例未采用NMC13.3%26.0%P=0.021021.5%35.5%K Ikeda, et al. Digest Dis Sci, 2006, 51(3): 603-609.結(jié)

8、論：SNMC能夠降低肝癌發(fā)生率（危險系數(shù)=0.49 ， 95CI, 0.27-0.86，P = 0.014 )甘草酸制劑聯(lián)合抗病毒藥物降低肝癌發(fā)生率Hepatocellular Carcinogenesis rate14單用抗炎保肝藥物長期治療CHB肝硬化發(fā)生率低長期隨訪的臨床結(jié)果顯示：252例CHB患者發(fā)展為肝硬化者29例(11.5%)1995年-1998年期間252例首次接受抗炎治療并長期維持治療的慢性乙型肝炎住院患者回顧性隊列研究，其中HBeAg陽性患者146例，HBeAg陰性患者106例。ALT升高時給予靜脈輸注復方甘草酸苷(120mg/d)和谷胱甘肽(1.2g/d)/硫普羅寧(0.3

9、g/d)治療，肝功能將至1.5ULN或政策后，改口服復方甘草酸苷(150mg/d)和/水飛薊素(210mg/d)治療，維持肝功能正常1-3個月停藥，再次出現(xiàn)ALT升高時，繼續(xù)上述方案，觀察隨訪內(nèi)容童光東,等.中華肝臟病雜志.2011;19(9):701-703.肝硬化累積發(fā)生率(%)觀察時間(年)肝硬化發(fā)生率(%)15小結(jié)中國是病毒性肝炎大國，發(fā)病率高、死亡率高。肝臟炎癥是疾病進展的主要病理學基礎(chǔ)，貫穿疾病進展的各個階段病毒性肝病治療中，抗病毒治療無法解決所有問題，抗炎保肝治療不容忽視單純抗病毒治療，部分患者肝臟炎癥控制不理想某些肝病患者不能進行抗病毒治療，需要進行對癥治療長期聯(lián)用或單用抗炎保

10、肝治療可影響遠期終點事件發(fā)生率16主要內(nèi)容病毒性肝病的炎癥再認識保肝藥物的合理應用甘草酸制劑的合理應用12317指南對抗炎保肝的推薦意見2010 中華醫(yī)學會感染病學分會慢性乙型肝炎防治指南18共識對抗炎保肝的推薦意見中華醫(yī)學會感染病學分會,肝臟炎癥及其防治專家共識.中華肝臟病雜志.2014:22(1):95-104.19共識對抗炎保肝的推薦意見中華醫(yī)學會感染病學分會,肝臟炎癥及其防治專家共識.中華肝臟病雜志.2014:22(1):95-104.用藥療程20共識對抗炎保肝的推薦意見中華醫(yī)學會感染病學分會, 肝臟炎癥及其防治專家共識. 中華肝臟病雜志.2014:22(1):95-104.21抗炎保

11、肝藥物介紹中華醫(yī)學會感染病學分會,肝臟炎癥及其防治專家共識.中華肝臟病雜志.2014:22(1):95-104.22各類保肝藥物作用靶點其他損傷物質(zhì)，如ROSPLC：磷脂酶C DAG：二酰基甘油 PKC：蛋白激酶C MAPK：絲裂原活化蛋白激酶；cPLA2：胞漿型磷脂酶A2脂質(zhì)神經(jīng)酰胺甘草酸制劑磷脂酰膽堿抗氧化劑1David H.et al. TOXICOLOGICAL SCIENCES. 2010 ;115(2):307321 2李敏,等.中國藥理學通報.2004;20(4):361-3653Xinsheng Gu.et al. Expert Rev Mol Med. 2013;14: e4

12、.23甘草酸作為多個指南明確推薦的保肝藥物肝臟炎癥及其防治專家共識2013甘草酸慢性乙型肝炎中醫(yī)診療專家共識2012急性藥物性肝損傷診治建議(草案)2007非酒精性脂肪性肝病診療指南2010慢性乙型肝炎聯(lián)合治療專家共識2011慢性乙型肝炎防治指南2010酒精性肝病診療指南201024主要內(nèi)容病毒性肝病的炎癥再認識保肝藥物的合理應用甘草酸制劑的合理應用12325甘草酸發(fā)展歷程復方甘草酸苷最新一最新一代口服代口服最新一最新一代針劑代針劑26最新一代口服甘草酸制劑：天晴甘平強效抗炎&修復肝細胞膜 雙重獲益271茹仁萍,吳錫銘.甘草酸及其脂質(zhì)配位體的生物利用度與抗肝損害作用的比較 浙江醫(yī)學 2001

13、8(23) 4662 劉方,等.藥物磷脂復合物研究進展 國外醫(yī)藥-合成藥、生化藥、制劑分冊 1996 5（17）300天晴甘平由甘草酸+磷脂組成，雙重獲益28天晴甘平是生物利用度最高的口服甘草酸制劑1張秋峰,陳曉輝,畢開順,等.甘草酸差向異構(gòu)體在大鼠體內(nèi)的藥動學研究J.中南藥學,2010,8(5):350-353.3茹仁萍,吳錫銘.18-甘草酸及其脂質(zhì)配位體的生物利用度與抗肝損害作用的比較J.浙江醫(yī)學,2001,23(8):466-468.gh/ ml天晴甘平生物利用度為甘草酸二銨的4.87倍-甘草酸比-甘草酸的生物利用度高注：灌胃給予甘草酸差向異構(gòu)體后的大鼠體內(nèi)平均血藥濃度-時間29天晴甘平

14、長期治療持續(xù)降低病毒性肝炎ALT2005-2006年在全國71家醫(yī)院收治2396例慢性肝炎并伴有ALT升高在正常值上限1.5-8.0倍患者，給予甘草酸二銨腸溶膠囊(甘平)150mg，每日3次口服，觀察治療前、治療1個月、2個月、3個月和停藥后2周患者的癥狀、及常規(guī)生化指標張瓊?cè)A,等.中華傳染病雜志.2007;25(3):175-176.U/L30mol/L天晴甘平對2396例慢性肝炎患者TBil、DBil和A/G的影響與治療前比較：*P0.01甘草酸二銨腸溶膠囊治療慢性肝炎2396例J.中華傳染病雜志,2007,25(3):175-176.天晴甘平長期治療持續(xù)降改善肝臟生化指標31天晴甘平改善

15、慢乙肝患者酶學指標、生活質(zhì)量楊汝磊.甘草酸二銨腸溶膠囊治療慢性乙型肝炎臨床分析J.中國醫(yī)藥指南,2008,6(4):180.*與復苷組比較：*P0.052006年1O月2007年5月收治77例慢性乙型肝炎患者，治療組以甘草酸二銨腸溶膠囊口服，150m g，3次B，連續(xù)8周。對照組以美能片口服，100m g，3次日。連續(xù)服藥8周后觀察： 治療前后消化道癥狀： 納差、乏力、腹脹、肝區(qū)痛。 實驗室檢查：治療前后肝功能：ALT、AST、TBil、TBA。32在CNKI中以“復方甘草酸苷片/膠囊+肝”為主題，搜索2014年3月以前的所有文獻，與臨床治療有關(guān)并談到不良反應有23篇，1128例使用復方甘草酸苷，46例發(fā)生不良反應，不良反應發(fā)生率為4.08%!張瓊?cè)A,施光峰,李謙,等.甘草酸二銨腸溶膠囊治療慢性肝炎2396例J.中華傳染病雜志,2007,25(3):175-176.天晴甘平安全性高適合長期應用33天晴甘平對恩替卡韋可能有協(xié)同增效作用Accumulation of ETV in LO2 cells(ng / mg protein)Accumulation of ETV in HepG2 cells(ng / mg protein)細胞試驗證明：甘草酸二銨在HepG2和LO2肝細胞中，均能不同程度的增加恩替卡韋在細胞內(nèi)的攝取量，統(tǒng)計學分析具有顯著性差異，存在一定的