王金發(fā)《細(xì)胞生物學(xué)》課件——14.細(xì)胞衰老、死亡與癌變

1、14.細(xì)胞衰老、死亡與癌變14.1 細(xì)胞衰老衰老的概念 現(xiàn)代人類面臨著3種衰老：生理性衰老病理性衰老心理性衰老 衰老(senescing，aging)是機(jī)體在退化時(shí)期生理功能下降和紊亂的綜合表現(xiàn),是不可逆的生命過程。人的衰老與細(xì)胞的衰老相關(guān)聯(lián)。1Hayflick界限 1961年，Hayflick 首次報(bào)道了體外培養(yǎng)的人成纖維細(xì)胞(human fibroblast)具有增殖分裂的極限。他利用來(lái)自胚胎和成體的成纖維細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)胚胎的成纖維細(xì)胞分裂傳代50次后開始衰退和死亡，而來(lái)自成年組織的成纖維細(xì)胞只能培養(yǎng)1530代就開始死亡。2體外培養(yǎng)的年輕和老的人成纖維細(xì)胞的顯微形態(tài)3物種的壽命與體

2、外培養(yǎng)時(shí)細(xì)胞傳代次數(shù)的關(guān)系414.1.3 細(xì)胞衰老的特征細(xì)胞內(nèi)水分減少色素生成和色素顆粒沉積衰老過程中細(xì)胞質(zhì)膜的變化衰老過程中線粒體的變化細(xì)胞核的變化細(xì)胞骨架的變化蛋白質(zhì)合成的變化514.1.4 細(xì)胞衰老的理論衰老的基因程序理論衰老的損傷積累理論細(xì)胞衰老的端粒假說細(xì)胞衰老的線粒體損傷論自由基理論6早老癥兒童與正常兒童的比較7自由基攻擊細(xì)胞的證據(jù)814.2 細(xì)胞死亡14.2.1 多細(xì)胞有機(jī)體中細(xì)胞數(shù)量和 質(zhì)量的控制信號(hào)控制細(xì)胞的增殖RB蛋白對(duì)細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)Cdk抑制蛋白控制細(xì)胞增殖的質(zhì)量9RB蛋白對(duì)細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)1014.2.2 程序性細(xì)胞死亡及其特性程序性細(xì)胞死亡(programmed cel

3、l death,PCD)又稱細(xì)胞凋亡(apoptosis)Apoptosis的概念源自于希臘語(yǔ)，原意是指樹葉或花的自然凋落；細(xì)胞發(fā)生程序性死亡時(shí)，就像樹葉或花的自然凋落一樣，凋亡的細(xì)胞散在于正常組織細(xì)胞中，無(wú)炎癥反響，不遺留疤痕。死亡的細(xì)胞碎片很快被巨噬細(xì)胞或鄰近細(xì)胞去除，不影響其他細(xì)胞的正常功能。11細(xì)胞壞死與程序性細(xì)胞死亡12細(xì)胞壞死與程序性細(xì)胞死亡比較13程序性死亡細(xì)胞的形態(tài)結(jié)構(gòu)變化14程序性死亡細(xì)胞的DNA降解1514.2.3 程序性細(xì)胞死亡的機(jī)理2002年的諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了在器官發(fā)育和程序性細(xì)胞死亡研究領(lǐng)域中做出奠基性奉獻(xiàn)的3位科學(xué)家:英國(guó)的Brenner、Sulston和

4、美國(guó)的Horvitz他們創(chuàng)造性地用線蟲作為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?實(shí)現(xiàn)了對(duì)器官發(fā)育過程中細(xì)胞分裂、分化的原位觀察,完成了細(xì)胞圖譜的繪制,在此根底上發(fā)現(xiàn)并研究了調(diào)控器官發(fā)育程序性細(xì)胞死亡的關(guān)鍵基因及其功能并進(jìn)一步在高等哺乳動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)了相關(guān)功能基因。16雌雄同體的秀麗新小桿線蟲17程序性細(xì)胞死亡相關(guān)基因程序性細(xì)胞死亡遺傳學(xué)相關(guān)基因程序性死亡的遺傳控制程序性死亡抑制基因程序性細(xì)胞死亡的過程死亡激活期死亡執(zhí)行期18 秀麗新小桿線蟲中參與程序性細(xì)胞死亡控制的基因決定死亡的兩個(gè)基因，即ces-1(ces表示CE細(xì)胞存活的調(diào)控基因)和ces-2基因執(zhí)行死亡的4個(gè)基因：ced-3、ced-4、ced-9和egl-1基因。7

5、個(gè)與死亡細(xì)胞被吞噬細(xì)胞所吞噬的基因，即ced-1、ced-2、ced-5、ced-6、ced-7、ced-10和ced-11。死亡細(xì)胞在吞噬體中被降解的基因19ced-3、ced-4、ced-9和egl1-4個(gè)基因構(gòu)成了線蟲執(zhí)行死亡的“死亡機(jī)器(death machinery);ced-3 和ced-4是細(xì)胞殺手;ced-9可抵消ced-3和ced-4 的作用，防止細(xì)胞被殺死，因此是存活因子; 進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)真正的細(xì)胞殺手是ced-3而不是ced-4。20程序性細(xì)胞死亡途徑及相關(guān)基因21動(dòng)物細(xì)胞中蛋白質(zhì)酶解級(jí)聯(lián)系統(tǒng)對(duì)程序性細(xì)胞死亡的介導(dǎo)22天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶自殺性蛋白水解酶是天冬氨

6、酸特異性半胱氨酸蛋白酶(cysteine-containing aspartatespecific protease),簡(jiǎn)稱caspase;caspase-3、6、7和8 在FAS/TNF介導(dǎo)的程序性細(xì)胞死亡途徑中起作用；caspase-9和3 一起參與線粒體中Apaf-I、細(xì)胞色素c介導(dǎo)的程序性細(xì)胞死亡;在人類，已經(jīng)鑒定了10種不同的caspase。23執(zhí)行者caspase在程序性細(xì)胞死亡中的作用24能夠被caspase切割的靶蛋白蛋白激酶核纖層蛋白細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白與DNA修復(fù)相關(guān)的酶類caspase激活的DNase抑制蛋白。25細(xì)胞外信號(hào)對(duì)程序性 細(xì)胞死亡的激發(fā)腫瘤壞死因子 tumor nec

7、rosis factor, TNF細(xì)胞內(nèi)信號(hào)對(duì)程序性細(xì)胞 死亡的激發(fā)26受體介導(dǎo)的程序性細(xì)胞死亡途徑27細(xì)胞內(nèi)源信號(hào)內(nèi)源信號(hào)DNA損傷細(xì)胞質(zhì)中Ca2+ 濃度過高極度氧脅迫產(chǎn)生大量的自由基正控制信號(hào) 促進(jìn)細(xì)胞死亡,如細(xì)胞色素c,凋亡蛋白酶激活因子apoptotic protease-activating factor，Apaf負(fù)控制信號(hào) 抑制細(xì)胞死亡，如哺乳動(dòng)物中的BCL-2和BCL-x蛋白。28細(xì)胞內(nèi)源信號(hào)激發(fā)細(xì)胞程序性死亡29 Regulators and effectors apoptosis 3014.2.4 程序性細(xì)胞死亡的意義動(dòng)物機(jī)體靠對(duì)細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期的正負(fù)控制以及對(duì)程序性細(xì)胞死

8、亡的正負(fù)控制來(lái)維持細(xì)胞總數(shù)的平衡和機(jī)體的生命活力。程序性細(xì)胞死亡在形態(tài)建成中起重要作用。31動(dòng)物細(xì)胞數(shù)量控制的途徑32程序性細(xì)胞死亡在小鼠腳趾形成中的作用33蝌蚪向蛙發(fā)育的變態(tài)反響中程序性細(xì)胞死亡的作用34程序性細(xì)胞死亡對(duì)發(fā)育中神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量的調(diào)節(jié)3514.3 癌細(xì)胞3614.3.1 癌生物學(xué)癌的類群癌(carcinoma)瘤(sarcoma)淋巴瘤(lymphoma)和白血病(leukemia),是由淋巴和血液產(chǎn)生的癌，白血病主要是指癌細(xì)胞已經(jīng)大量進(jìn)入血液中。37癌細(xì)胞的自分泌生長(zhǎng)刺激38癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移3914.3.2 癌的起因： 物理和化學(xué)致癌物化學(xué)致癌物輻射對(duì)癌的誘發(fā)40化學(xué)致癌物4114.3

9、.3 腫瘤發(fā)生遺傳學(xué)癌發(fā)生的進(jìn)程腫瘤抑制基因、癌基因與原癌基因腫瘤抑制基因(tumor suppressor gene)癌基因(oncogene)細(xì)胞癌基因病毒癌基因原癌基因proto-oncogene42結(jié)腸癌和腦瘤惡性轉(zhuǎn)變的多步開展過程43腫瘤抑制基因與原癌基因突變對(duì)細(xì)胞的影響44原癌基因激活成癌基因45病毒癌基因與癌的誘發(fā)細(xì)胞癌基因(cellular oncogene，c-onc) 由細(xì)胞原癌基因突變而來(lái)；病毒癌基因(viral oncogene，v-onc) 大約已經(jīng)鑒定了100多種不同的癌基因， 它們中的大多數(shù)屬于RNA腫瘤病毒基因 組中的基因。46癌基因轉(zhuǎn)化47RNA 腫瘤病毒癌基因起源的假說模型48腫瘤抑制基因與癌變基因是成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤易感基因，RBkb，表達(dá)產(chǎn)物為928個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)，分子質(zhì)量約105kDa，稱為P105-RB。一般認(rèn)為R