抗心律失常藥物的致心律失常作用_李廣平

1、抗心律失常藥物的致心律失常作用李廣平天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心臟科天津心臟病學(xué)研究所2021-01-11 哈爾濱抗心律失常藥物的根本分類Vaugham-Williams抗心律失常藥物分類法 I 類藥 具有局麻作用的膜抑制劑 II 類藥 -腎上腺素能受體阻滯劑 III類藥 延長(zhǎng)動(dòng)作電位復(fù)極的藥物 IV類藥 鈣離子通道阻滯劑致心律失常作用的定義致心律失常作用，致心律失常事件或致心律失常一般是指抗心律失常藥物使病人的心律失常惡化或出現(xiàn)新的心律失常。但實(shí)際上，確定臨床的致心律失常作用并不是容易的事情，因?yàn)楹茈y把疾病本身造成的心律失常和藥物造成的致心律失常截然分開，特別是臨床上有些心律失常本身即是隨著疾病的

2、開展而不斷變化的。根據(jù)定義，抗心律失常藥物的致心律失常作用分成兩個(gè)范圍，其一是原先存在的心律失常加重，二是出現(xiàn)新的心律失常 。抗心律失常藥物的致心律失常作用 抗心律失常藥物治療心律失常的同時(shí)，具有致心律失常作用arrhthmogenic effect， proarrhythmia。發(fā)現(xiàn)抗心律失常藥的致心律失常作用始于60年代，但早在100多年以前人們就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了洋地黃的致心律失常的作用。盡管致心律失常作用使用的其他名稱較多，可仍然以抗心律失常藥物的致心律失常作用一詞為普遍接受。 抗心律失常藥物致心律失常作用的機(jī)制沖動(dòng)傳導(dǎo)的異常路徑負(fù)性肌力作用可能促成致心律失常作用對(duì)心律失常起源的作用和對(duì)正常沖

3、動(dòng)起源的影響對(duì)心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的抑制作用 對(duì)自主神經(jīng)的影響其它影響的表現(xiàn)抗心律失常藥物導(dǎo)致心律失常的診斷抗心律失常藥物致心律失常的診斷并不容易，必須仔細(xì)綜合分析病人的臨床發(fā)病特點(diǎn)與應(yīng)用抗心律失常藥物之間的關(guān)系。據(jù)報(bào)告，由抗心律失常藥物引起的快速心律失常惡化占515，其發(fā)生率與不用的藥物有關(guān)。由雙異丙吡胺、奎尼丁和普魯卡因酰胺引起的致命性心律失常，如尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過(guò)速，其發(fā)生率缺乏23，由氟卡胺誘發(fā)的嚴(yán)重室性心律失常比慢心律和室安卡因高，有持續(xù)性室速和器質(zhì)性心臟病史的病人較正常心臟、無(wú)持續(xù)性室速史者的致心律失常發(fā)生率高 。診斷藥物引起的致心律失常所根據(jù)的條件原有心動(dòng)過(guò)速發(fā)作更為頻繁，持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)

4、室性早搏較原先增加4倍，成對(duì)或連發(fā)的室早以及短陣室速平均每小時(shí)增加10倍首次出現(xiàn)持續(xù)性室性心動(dòng)過(guò)速原有過(guò)緩性心律失常的間歇延長(zhǎng)或心動(dòng)過(guò)速等快速性心律失常的頻率加快，頻率加快至少要表現(xiàn)為平均周期縮短10非持續(xù)性室性心動(dòng)過(guò)速變?yōu)槌掷m(xù)性室速出現(xiàn)多形性VT或TDP，或VT的QRS波加寬室上性心動(dòng)過(guò)速伴傳導(dǎo)阻滯出現(xiàn)致命性心律失常原有傳導(dǎo)阻滯的加重或新出現(xiàn)傳導(dǎo)阻滯心臟停搏致心律失常作用的發(fā)生率 很難籠統(tǒng)地說(shuō)明抗心律失常藥物的致心律失常發(fā)生率，有報(bào)告認(rèn)為是510%。不同藥物的發(fā)生率并不相同，用藥過(guò)程中的不同時(shí)期的發(fā)生率也不相同，必須針對(duì)每一種藥物的不同服藥階段進(jìn)行仔細(xì)的觀察。 一般觀察致心律失常作用是分成急

5、性藥物試驗(yàn)期和維持治療期進(jìn)行，不同的藥物其觀察方法略有不同。根據(jù)Horowitz和Podrid的研究每種藥物的致心律失常發(fā)生率有所不同，可能與病例選擇和藥物劑量差異有關(guān) 抗心律失常藥物致心律失常作用發(fā)生率Ia 奎尼丁 15 普魯卡因酰胺 9 雙異丙吡胺 6Ib 英卡胺 15 室安卡因 8 美西律 7 聯(lián)合 奎尼丁美西律 9 普魯卡因酰胺美西律 13 普魯卡因酰胺胺碘達(dá)隆 4 其它 8-受體阻滯劑和胺碘酮目前認(rèn)為是最少引起快速性致心律失常作用的藥物，但世界上從來(lái)沒(méi)有絕對(duì)真理 Ic 普羅帕酮 8 氟卡胺 12 氯卡胺 8 莫雷西嗪 11III 胺碘達(dá)隆 6“伊步立特2mg轉(zhuǎn)復(fù)房撲時(shí)誘發(fā)長(zhǎng)QT和Td

6、p奎尼丁導(dǎo)致的尖端扭轉(zhuǎn)型室速抗心律失常藥物致心律失常作用的臨床類型1致心律失常的臨床類型：復(fù)雜多樣據(jù)報(bào)告，抗心律失常藥幾乎可以導(dǎo)致各種心律失常，按Bigger，David和Sahar三氏總結(jié)的心律失常類型，分成過(guò)緩型和過(guò)快型兩大型 抗心律失常藥物致心律失常作用的臨床類型21. 過(guò)緩性心律失常 a.竇性心動(dòng)過(guò)緩 竇性心動(dòng)過(guò)緩加重 竇房傳導(dǎo)阻滯 竇性停搏 b.房室傳導(dǎo)阻滯 房室結(jié)阻滯 希蒲系統(tǒng)阻滯 室內(nèi)阻滯2. 快速性心律失常 a.室上性心動(dòng)過(guò)速 房性心動(dòng)過(guò)速伴有阻滯 陣發(fā)性交界性心動(dòng)過(guò)速 b.室性心律失常 QT間期延長(zhǎng)的TDP 多形性VT/單形性室速 自發(fā)的持續(xù)性VT c.新發(fā)生或加重的VT 室

7、性早搏次數(shù)增加4倍 重復(fù)心室反響增加10倍 非抗心律失常藥物的致心律失常作用抗心律失常藥分類以外的抗心律失常藥: 腺苷、洋地黃、安他唑啉、阿托品、異丙基腎上腺素、鉀鎂鹽、黃連素、中藥制劑、牛黃酸、。 關(guān)注其致心律失常作用非抗心律失常藥物的致心律失常作用： 抗腫瘤藥物、西米替丁、抗抑郁藥、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、奎諾酮類抗生素、利尿劑、茶堿類藥物、。普尼拉明心可定，雙苯丙胺誘發(fā)的多形性VT 1例慢性呼衰、肺心病患者，持續(xù)服地高辛死亡肥厚型梗阻性心肌病應(yīng)用西米替丁誘發(fā)的單形性室速1例急性腦堵塞伴低血鉀(2.9mM)發(fā)生無(wú)休止VT20余次電擊/日。QT延長(zhǎng)，室早，短長(zhǎng)短周期誘發(fā)多形性VT。治療：起搏補(bǔ)鉀B

8、etalocICD大規(guī)模心律失常治療試驗(yàn)的啟示 抗心律失?？梢钥刂菩穆墒С５陌l(fā)生，從而使降低病死率，這曾經(jīng)是普遍被臨床醫(yī)生接受的觀點(diǎn)但是，一些大規(guī)模的有關(guān)抗心律失常藥物的臨床和藥理學(xué)觀察所得出的結(jié)論卻使人難以置信，使抗心律失常藥的應(yīng)用出現(xiàn)了新的課題。 臨床醫(yī)師希望能夠通過(guò)應(yīng)用抗心律失常藥物使急性心肌堵塞患者的室性心律失常長(zhǎng)期有效地得到控制，從而使病人的病死率降低，但是以往的一些研究結(jié)論卻不一致，有些報(bào)告提供的數(shù)字顯示，有些長(zhǎng)期應(yīng)用抗心律失常藥物的病人并不因此而降低病死率。 大規(guī)模心律失常治療試驗(yàn)的啟示CAST，即心律失常抑制試驗(yàn)cardiae arrhythmiasuppression tri

9、al，是一個(gè)有很多醫(yī)院參加的多種藥物同時(shí)進(jìn)行的有撫慰劑作對(duì)照的長(zhǎng)期性試驗(yàn)，該試驗(yàn)包括心律失常先導(dǎo)研究CAPS和心律失常抑制試驗(yàn)CAST。CAPS始于1983年，該試驗(yàn)對(duì)英卡胺Encainide、氟卡胺Flecainde、乙嗎噻嗪Moricizine和丙米嗪imipramine，試驗(yàn)于1986年結(jié)束時(shí)共對(duì)502例患者進(jìn)行了觀察和研究，共歷時(shí)3年時(shí)間，得出了有大量重要臨床價(jià)值的結(jié)論。在CAPS試驗(yàn)完成以后，進(jìn)行了CAST研究。 大規(guī)模心律失常治療試驗(yàn)的啟示歷時(shí)3年的CAPS研究結(jié)果認(rèn)為，英卡胺、氟卡胺和乙嗎噻嗪可將急性心肌堵塞以后的室性早搏受到抑制，使室性早搏減少70以上，并且使非持續(xù)性室速減少9

10、0以上，藥物應(yīng)和期間的副反響發(fā)生率與對(duì)照組并無(wú)顯著性差異，心律失常性病死率僅為 4.5隨后開始了CAST1986研究，也歷時(shí)3年，至1989年初結(jié)束時(shí)共對(duì)2309例病人進(jìn)行了觀察，得出了中期試驗(yàn)結(jié)果。CAST中期顯示，英卡胺和氟卡胺治療組病死率比對(duì)照組高7.7比3，與預(yù)想的實(shí)驗(yàn)結(jié)果相反，終止了英卡胺和氟卡胺的治療試驗(yàn)。但繼續(xù)進(jìn)行了乙嗎噻嗪的治療試驗(yàn)。大規(guī)模心律失常治療試驗(yàn)的啟示2年以后，乙嗎噻嗪的觀察結(jié)果與英卡胺和氟卡胺相似，使CAST沒(méi)有按方案完成而提前終止CAST研究給心臟病醫(yī)師以重要啟示，提醒醫(yī)生重新審慎地應(yīng)用抗心律失常藥物，充分考慮抗心律失常藥的致心律失常作用。對(duì)應(yīng)用抗心律失常藥物的治

11、療指征也應(yīng)有新的調(diào)整，應(yīng)該有析的調(diào)整，應(yīng)該放棄對(duì)常規(guī)給予病人抗心律失常藥進(jìn)行預(yù)防性治療，特別是長(zhǎng)期預(yù)防性治療用藥。大規(guī)模心律失常治療試驗(yàn)的啟示對(duì)于具有明顯致心律失常作用的藥物，如CAST試驗(yàn)中應(yīng)用的英卡胺、氟卡胺、乙嗎噻嗪等限于治療惡性室性心律失常，并且應(yīng)該十分慎重，其它c(diǎn)類藥物如心律平等也應(yīng)慎重對(duì)待。多數(shù)研究都認(rèn)為，-阻滯劑具有許多意想不到的優(yōu)點(diǎn)，可以降低心肌堵塞以后患者病死率和猝死的危險(xiǎn)性，可以作為治療和預(yù)防良性或惡性心律失常的首選用藥。 大規(guī)模心律失常治療試驗(yàn)的啟示Buxton等報(bào)告的多中心非持續(xù)性心動(dòng)過(guò)速試驗(yàn)MUSTT對(duì)動(dòng)態(tài)心電圖、程序電刺激、心室晚電位的臨床應(yīng)用價(jià)值進(jìn)行了總結(jié)分析，對(duì)

12、一些已完成的臨床研究和抗心律失常藥物應(yīng)用、臨床治療等問(wèn)題進(jìn)行了回憶，在冠心病患者電生理檢查和治療預(yù)后的認(rèn)識(shí)上提出了一些有價(jià)值的觀點(diǎn)。動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè)非持續(xù)性室性心動(dòng)過(guò)速的抗心律失常藥治療可能有益，但是因?yàn)樾穆墒С５陌l(fā)生時(shí)間有很大的變異，所以有時(shí)靠動(dòng)態(tài)心電圖的陰性結(jié)果會(huì)判斷失誤。大規(guī)模心律失常治療試驗(yàn)的啟示信息疊加心電圖晚電位預(yù)示心律失常事件的價(jià)值有限，不能作為指導(dǎo)心律失常藥物治療的指標(biāo)。應(yīng)用期前刺激程序研究可誘發(fā)的室性心動(dòng)過(guò)速的陽(yáng)性預(yù)測(cè)價(jià)值只有 12.533，陰性預(yù)測(cè)價(jià)值為90?？烧T發(fā)持續(xù)性室性心動(dòng)過(guò)速的病人，絕大多數(shù)發(fā)生臨床心律失常事件者射血分?jǐn)?shù)0.40 大規(guī)模心律失常治療試驗(yàn)的啟示七種抗心律

13、失常藥物治療室性心動(dòng)過(guò)速的比較ESVEM試驗(yàn)中選用比較了丙米嗪、美西律、比哌醇、普魯卡因酰胺、普羅帕酮、奎尼丁和索他洛爾的療效?；颊唠S機(jī)接受電生理檢查和動(dòng)態(tài)心電圖檢查結(jié)合運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)測(cè)定七種抗心律失常藥物的治療效果。結(jié)果顯示，索他洛爾較其他六種抗心律失常藥物能更有效地預(yù)防死亡和心律失常復(fù)發(fā)，索他洛爾治療組心律失常復(fù)發(fā)率下降57P0.001, 死亡率下降50P=0.004。如果選擇抗心律失常藥物預(yù)防室性心動(dòng)過(guò)速?gòu)?fù)發(fā)的話，索他洛爾治療是一種較為合理的方案。ESVEM試驗(yàn)的重要性目前可能因?yàn)樵絹?lái)越多的非藥物治療手段的應(yīng)用而受到限制。大規(guī)模心律失常治療試驗(yàn)的啟示加拿大胺碘酮治療心肌堵塞后心律失常試驗(yàn)CAM

14、IAT試驗(yàn)是1990年開始在加拿大21個(gè)臨床中心進(jìn)行的，篩選心肌堵塞后645天的病人，至1994年入選1202例病人。CAMIAT試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在有室性期前收縮或室性心動(dòng)過(guò)速的心肌堵塞存活者應(yīng)用胺碘酮顯著降低了心律失常死亡率和室顫的發(fā)生率48.5P=0.016，降低心源性死亡率27.1，降低全因死亡率21.2 大規(guī)模心律失常治療試驗(yàn)的啟示歐洲心肌堵塞后胺碘酮試驗(yàn)EMIAT試驗(yàn)是1990年開始在歐洲15個(gè)國(guó)家的75個(gè)中心進(jìn)行的試驗(yàn)，共計(jì)入選了射血分?jǐn)?shù)40的心肌堵塞后521天的患者1486例。EMIAT試驗(yàn)結(jié)果顯示，應(yīng)用胺碘酮2年后的統(tǒng)計(jì)可以使心律失常死亡的危險(xiǎn)減少35P=0.052，在射血分?jǐn)?shù)4

15、0的患者應(yīng)用胺碘酮治療組可以顯著降低心臟停搏和心律失常死亡P=0.049。由CAMIAT和EMIAT試驗(yàn)結(jié)果看，長(zhǎng)期應(yīng)用胺碘酮預(yù)防和治療沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯的致心律失常作用，小劑量胺碘酮仍具良好的抗心律失常作用。 大規(guī)模心律失常治療試驗(yàn)的啟示心衰后心律失常胺碘酮治療研究GESICA研究入選了516例慢性充血性心衰的患者，入選病例的射血分?jǐn)?shù)35。結(jié)果顯示，胺碘酮治療顯著降低總的死亡率危險(xiǎn) 28，降低總死亡率及心衰住院危險(xiǎn)31，降低因心衰惡化導(dǎo)致的死亡危險(xiǎn)23，減少猝死危險(xiǎn)27，并且改善至少一個(gè)級(jí)別的心功能。因此認(rèn)為低劑量的胺碘酮可以顯著改善心衰患者的心功能，降低死亡率和死亡率，并且與有無(wú)室性心律失常無(wú)關(guān)

16、 大規(guī)模心律失常治療試驗(yàn)的啟示心肌堵塞后胺碘酮對(duì)死亡率的影響PILOT研究入選患者613例，隨訪1年，觀察心源性死亡和嚴(yán)重心律失常發(fā)生率。研究結(jié)果顯示，胺碘酮能夠顯著降低心源性死亡率和心律失常的發(fā)生率。心肌堵塞后抗心律失常與存活率研究BASIS的目的是評(píng)價(jià)抗心律失常治療對(duì)心肌堵塞伴有無(wú)病癥的復(fù)雜室性心律失?；颊咚劳雎实挠绊憽ASIS研究中入選了312例24小時(shí)心電圖顯示具有LOWN分級(jí)34b級(jí)心律失常的心肌堵塞患者。研究結(jié)果顯示，胺碘酮明顯降低總死亡率61，顯著降低心律失常事件發(fā)生率66。 大規(guī)模心律失常治療試驗(yàn)的啟示心臟停搏存活者中隨機(jī)抗心律失常藥物治療研究CASCADE研究入選228例，

17、目的是評(píng)價(jià)常規(guī)抗心律失常藥物和胺碘酮治療對(duì)非住院的室顫存活者的療效，入選的病人均為非Q波梗死的室顫復(fù)發(fā)的高危病人。心源性、復(fù)發(fā)性室顫或暈厥性休克的存活率2年后為75胺碘酮組82，常規(guī)治療組52，4年后為5966vs52，6年后為4653vs 40，P=0.007。心源性和持續(xù)性室性心律失常的存活率2年后為65胺碘酮組為78，常規(guī)治療組為52，4年后為4352vs36，6年后為3041vs 20，P=0.001。 大規(guī)模心律失常治療試驗(yàn)的啟示胺碘酮試驗(yàn)匯總分析小組Amiodarone Trial Meta-Analysis Investigators，ATMA)報(bào)告了13個(gè)關(guān)于近期心肌梗死或充血

18、性心衰預(yù)防性應(yīng)用胺碘達(dá)隆的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，所有的試驗(yàn)均沒(méi)有顯示死亡率降低到達(dá)20。匯總后分析發(fā)現(xiàn)，共有8個(gè)心肌梗死后試驗(yàn)和5個(gè)心力衰竭試驗(yàn)，9個(gè)試驗(yàn)是是雙盲和撫慰劑對(duì)照的，4個(gè)試驗(yàn)是安碘達(dá)隆和常規(guī)治療比照的?？偣踩脒x的病人是6553例，78入選到心肌梗死后安碘達(dá)隆試驗(yàn)中，22入選心力衰竭試驗(yàn)中。所有的6553例病人中89有過(guò)心肌梗死，平均左室射血分?jǐn)?shù)為31，平均室早的發(fā)生頻度為每小時(shí)18個(gè)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)總體的死亡率減低 13P=0.03，心律失常和心臟性猝死減少了29P=0.0003。心律失常和心臟性猝死的危險(xiǎn)在安碘達(dá)隆治療組和對(duì)照組分別是4.1和10.7?？剐穆墒СＫ幬锼滦穆墒С５闹委煂?duì)策1對(duì)抗

19、心律失常藥物的致心律失常作用有足夠認(rèn)識(shí)對(duì)每種抗心律失常藥物有足夠的了解，并在臨床用藥實(shí)踐中認(rèn)真觀察去除誘發(fā)其致心律失常作用的因素是十分重要的，如電解質(zhì)紊亂低鉀、低鎂血癥，心肌缺血等等對(duì)患者肝、腎功能的狀況和參與藥物代謝過(guò)程的器官或系統(tǒng)的病變應(yīng)當(dāng)有足夠的了解，并據(jù)此選擇適宜的藥物和合理的劑量以減少藥物過(guò)量或蓄積造成的致心律失常作用抗心律失常藥物所致心律失常的治療對(duì)策2對(duì)病人原發(fā)疾病也應(yīng)該予以正確的治療和處理充分考慮到抗心律失常作用的藥物，同時(shí)防止濫用抗心律失常藥物的傾向疑心或確定有抗心律失常藥物導(dǎo)致的心律失常，大多數(shù)情況下，需要停物，待藥物作用消除以后，其致心律失常作用也將消失對(duì)一些致心律失常作

20、用，必要時(shí)也可以用些對(duì)癥治療，但對(duì)抗心律失常藥物造成的快速性心律失常那么應(yīng)十分慎重在必要時(shí)，可以進(jìn)行電復(fù)律或除顫或行臨時(shí)心臟起搏 重視ICD/CRT/CRT-DICD 二級(jí)預(yù)防： CIDS，AVID，CASH， 一級(jí)預(yù)防： MADIT I，MADT II，MUSTT， SCD-HeFT，COMPANION DEFINITE，DINAMITCRT/CRT-D ACC/AHA/HRS 2021年ICD治療適應(yīng)證指南非可逆性原因引起的室顫或血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的持續(xù)室速所致的心臟驟停伴有器質(zhì)性心臟病的自發(fā)的持續(xù)性室性心動(dòng)過(guò)速，無(wú)論血流動(dòng)力學(xué)是否穩(wěn)定原因不明的暈厥，在心電生理檢查時(shí)能誘發(fā)有血流動(dòng)力學(xué)顯著臨床表現(xiàn)的持續(xù)室速或室顫IIIaIIbIIIIIIaIIbIIIIIIaIIbIIIIIaIIbIIIIIIaIIbIIIIIIaIIbIIIIIIaIIbIIIIIaIIbIIIABIIIaIIbIIIIIIaIIbIIIIIIaIIbIIIIIaIIbIIIB心肌