血脂治療及其進(jìn)展

1、會(huì)計(jì)學(xué)1血脂治療及其進(jìn)展血脂治療及其進(jìn)展0.951.0061.021.101.101.20204060801000密度密度 (g/ml)直徑直徑 (nm)VLDL510IDLVLDL乳糜乳糜殘粒殘粒HDL3HDL2乳糜乳糜微粒微粒LDLLp(a)分型TCTGHDL-CWHO表型高膽固醇血癥a高甘油三酯血癥、混合型高脂血癥b、 、低高密度脂蛋白血癥戒煙戒煙1950s降壓降壓1960s降膽固醇降膽固醇1970s心肌梗死出血性腦卒中缺血性腦卒中趙冬. 中華流行病學(xué)雜志，2001，22：269-272.王文化.中華流行病學(xué)雜志，2001，23：352-355.中國(guó)缺血性卒中和冠心病流行病學(xué)變遷中國(guó)缺血

2、性卒中和冠心病流行病學(xué)變遷32%26%30%Moran, BMC Public Health 2008;8:394“There is no atherosclerosis without cholesterol”1913 沒(méi)有膽固醇就沒(méi)有動(dòng)脈粥樣硬化沒(méi)有膽固醇就沒(méi)有動(dòng)脈粥樣硬化 膽固醇喂養(yǎng)膽固醇喂養(yǎng)124天天 然后飼料喂養(yǎng)然后飼料喂養(yǎng)101天天膽固醇喂養(yǎng)膽固醇喂養(yǎng)106天天 然后回到飼料喂養(yǎng)然后回到飼料喂養(yǎng)785天天 (超過(guò)兩超過(guò)兩年年!) Anitschkow, N. 1913. Beitr. Pathol. Anat. 56: 379404 炎癥加劇，脂質(zhì)核心增大炎癥加劇，脂質(zhì)核心增大 平

3、滑肌細(xì)胞和纖維組織減少平滑肌細(xì)胞和纖維組織減少 不穩(wěn)定斑塊形成和破裂不穩(wěn)定斑塊形成和破裂 不穩(wěn)定斑塊中的物質(zhì)漏入血不穩(wěn)定斑塊中的物質(zhì)漏入血管腔，引起急性血栓管腔，引起急性血栓不穩(wěn)定斑塊不穩(wěn)定斑塊破裂斑塊破裂斑塊并發(fā)癥并發(fā)癥 LDL-C在動(dòng)脈粥樣硬化起始、進(jìn)展、并發(fā)癥等階段均起重要作用進(jìn)展進(jìn)展 持續(xù)的持續(xù)的LDL進(jìn)入、氧化和進(jìn)入、氧化和內(nèi)皮功能損傷內(nèi)皮功能損傷 泡沫細(xì)胞形成泡沫細(xì)胞形成 平滑肌細(xì)胞增殖和產(chǎn)生纖平滑肌細(xì)胞增殖和產(chǎn)生纖維維 血管炎癥并形成脂質(zhì)核心血管炎癥并形成脂質(zhì)核心 LDL 進(jìn)入動(dòng)脈壁進(jìn)入動(dòng)脈壁 LDL氧化氧化 單核細(xì)胞參與，引發(fā)炎癥單核細(xì)胞參與，引發(fā)炎癥 內(nèi)皮功能降低內(nèi)皮功能降低

4、 起始階段起始階段 內(nèi)膜增厚內(nèi)膜增厚動(dòng)脈粥樣化動(dòng)脈粥樣化的形成的形成正常動(dòng)脈正常動(dòng)脈內(nèi)皮功能不全內(nèi)皮功能不全Libby P. Circulation. 2001;104(3):365-72.7個(gè)國(guó)家男性個(gè)國(guó)家男性TC水平和總死亡率的關(guān)水平和總死亡率的關(guān)系系05101520253035血清血清 TC mmol/L (mg/dL)冠心病死亡率冠心病死亡率 (%)北歐北歐南歐，地中海地區(qū)南歐，地中海地區(qū)美國(guó)美國(guó)塞爾維亞塞爾維亞南歐，內(nèi)陸地區(qū)南歐，內(nèi)陸地區(qū)日本日本2.60(100)3.25(125)3.90(150)4.50(175)5.15(200)5.80(225)6.45(250)7.10(27

5、5)7.75(300)8.40(325)9.05(350)Data are from the Seven Countries Study of 12,467 men from Southern European Countries, the USA and Japan. Verschuren WM et al. JAMA 1995;274:131136.Data from the Shanghai study, conducted in 9021 Chinese people with 813 years follow up.Numbers of deaths from CHD in each

6、 baseline cholesterol group are shown with vertical lines that represent one standard deviation.Chen Z et al. BMJ 1991;303:276282.冠心病死亡相對(duì)危險(xiǎn)性冠心病死亡相對(duì)危險(xiǎn)性平均平均 TC mmol/L (mg/dL)TC mmol/L (mg/dL)0.250.250.500.501.001.002.002.003.63.6(139)(139)9 94 4121218183.83.8(147)(147)4.24.2(162)(162)4.44.4(170)(170)4

7、.04.0(155)(155)4.64.6(178)(178)4.84.8(186)(186) 3.53 (136) 3.53 (136)3.543.544.10 (1374.10 (137158)158)4.114.114.62 (1594.62 (159178)178)4.63 (179)4.63 (179)基線基線 TC TC mmol/L (mg/dL) mmol/L (mg/dL) 4.34.35.335.334.244.245.275.270 02 24 46 68 8 1984-1999 1984-1999 北京人群總膽固醇水平的升高北京人群總膽固醇水平的升高 1984 1999

8、 1984 1999 男性男性 女性女性TC( mmol/L)24%24%Circulation J Critchley, J Liu D Zhao 2004 110:1236-1244- 男性男性 女性女性 年齡年齡 35-44 45-54 55-64 65-74 35-44 45-54 55-64 65-74 -死亡率死亡率(1/100000) 1984 6 31 114 376 1 16 66 226 1999 15 55 168 476 0 23 73 347% 增長(zhǎng)增長(zhǎng) 粗率粗率 154% 76% 47% 27% 0 40% 10% 54% 調(diào)整后調(diào)整后 111% 49% 23% 1

9、6% 0 40% 20% 20%- Circulation J Critchley, J Liu D Zhao 2004 110:1236-12440255075100125150Gotto AM Jr, et al. Gotto AM Jr, et al. Circulation.Circulation. 1990;81:1721-1733. 1990;81:1721-1733.Castelli WP. Castelli WP. Am J Med.Am J Med. 1984;76:4-12. 1984;76:4-12.1010年冠心病死亡率年冠心病死亡率 ( (死亡數(shù)死亡數(shù)/1000)/1

10、000)血清膽固醇血清膽固醇 (mg/dl)(mg/dl)總膽固醇水平減少總膽固醇水平減少1% 冠心病危險(xiǎn)性減少冠心病危險(xiǎn)性減少2%每每10001000人中冠心病發(fā)病數(shù)人中冠心病發(fā)病數(shù)血清膽固醇血清膽固醇 (mg/dl)(mg/dl)Framingham 研究研究 (n=5209)204204205-205-234234235-264235-264265-265-2942942952951501502002002502503003000 050504040303020201010總膽固醇水平升高總膽固醇水平升高1% 冠心病危險(xiǎn)性增加冠心病危險(xiǎn)性增加2%繼發(fā)性或原發(fā)性高脂血癥繼發(fā)性或原發(fā)性高脂血

11、癥n 繼發(fā)性高脂血癥是指由于全身系統(tǒng)性疾病所引起的血脂異常。糖尿病、腎病綜合征、甲狀腺功能減退癥，其他疾病有腎功能衰竭、肝臟疾病等。某些藥物如利尿劑、-受體阻滯劑、糖皮質(zhì)激素等也可引起繼發(fā)性血脂升高n 在排除了繼發(fā)性高脂血癥后, 即可診斷為原發(fā)性高脂血癥血脂檢查的重點(diǎn)對(duì)象血脂檢查的重點(diǎn)對(duì)象n 冠心病、腦血管病或周圍動(dòng)脈粥樣硬化病者n 高血壓、糖尿病、肥胖、吸煙者n 冠心病或動(dòng)脈粥樣硬化病家族史者，尤其是直系親屬中有早發(fā)病或早病死者n 皮膚黃色瘤者n 家族性高脂血癥者n 40歲以上男性和絕經(jīng)期后女性也建議每年進(jìn)行血脂檢查我國(guó)人群的血脂合適水平我國(guó)人群的血脂合適水平TCmmol/LTCmg/dlL

12、DL-Cmmol/LLDL-Cmg/dlHDL-Cmmol/LHDL-Cmg/dlTGmmol/LTGmg/dl合適范圍5.182003.371301.76150邊緣升高5.18-6.19200-2393.37-4.14130-1591.76-2.26150-199升高6.192404.141601.55602.26200降低1.0440n 穩(wěn)定性心絞痛穩(wěn)定性心絞痛n 陳舊性心肌梗死陳舊性心肌梗死n 有客觀證據(jù)的隱匿性心肌梗有客觀證據(jù)的隱匿性心肌梗死或心肌缺血死或心肌缺血n 冠脈介入及冠脈手術(shù)后患者冠脈介入及冠脈手術(shù)后患者n 有臨床表現(xiàn)的冠脈以外動(dòng)脈有臨床表現(xiàn)的冠脈以外動(dòng)脈的粥樣硬化的粥樣硬化

13、n 糖尿病糖尿病n BP140/90mmHg或正在或正在接受降壓藥治療合并接受降壓藥治療合并3項(xiàng)缺項(xiàng)缺血性心血管病危險(xiǎn)因素者血性心血管病危險(xiǎn)因素者冠心病及其等危癥冠心病及其等危癥穩(wěn)定型冠心病穩(wěn)定型冠心病冠心病等危癥冠心病等危癥極高危人群的定義極高危人群的定義缺血性心血管病合并缺血性心血管病合并: n 急性冠脈綜合征急性冠脈綜合征n 糖尿病糖尿病心血管病合并心血管病合并: n 多重危險(xiǎn)因素多重危險(xiǎn)因素(特別是糖尿病特別是糖尿病)n 嚴(yán)重及未得到很好控制的危嚴(yán)重及未得到很好控制的危險(xiǎn)因素險(xiǎn)因素(特別是長(zhǎng)期吸煙特別是長(zhǎng)期吸煙)n 代謝綜合征的多重危險(xiǎn)因素代謝綜合征的多重危險(xiǎn)因素 (特別是特別是TG2

14、00mg/dL+非非HDL-C130mg/dL, 伴有伴有HDL-C40mg/dL)n 急性冠脈綜合征急性冠脈綜合征中國(guó)血脂指南定義中國(guó)血脂指南定義美國(guó)美國(guó)NCEP ATP III定義定義n 高血壓：在我國(guó)人群產(chǎn)生的影響大高血壓：在我國(guó)人群產(chǎn)生的影響大n 吸煙吸煙n 肥胖（肥胖（BMI28kg/m2)n HDL-C45歲歲,女性女性55歲歲n 高高HDL-C血癥血癥(60mg/dL)：保護(hù)性因素：保護(hù)性因素*有臨床表現(xiàn)的冠狀動(dòng)脈以外動(dòng)脈的動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、心血管事件10年 風(fēng)險(xiǎn)20%為冠心病等危癥*急性冠脈綜合征、冠心病合并糖尿病為極高危TC 200-239mg/dlLDL-C 130-1

15、59mg/dlTC240mg/dlLDL-C 160mg/dl無(wú)高血壓且其他危險(xiǎn)因素?cái)?shù)20%)LDL-C level100 -160 -130 -190 -Lower Risk 2 risk factorsModerately High Risk 2 risk factors(10-yr risk 10-20%)Target 160mg/dLTarget 130mg/dL70 -Target 100 mg/dLTNT & PROVE-ITor optional 70 mg/dLModerate Risk 2 risk factors(10-yr risk 100mg/dL時(shí)膽固醇酯能夠流入斑塊

16、時(shí)膽固醇酯能夠流入斑塊1 Nissen SE, et al. N Engl J Med. 2006;354(12):1253-63 . 2 Tardif JC, et al. Circulation. 2004;110(21):3372-7.3 Nissen SE, et al. JAMA 2006;295(13):1556-65. 4 Nissen SE, et al. JAMA. 2004 ;292(18):2217-25. 5 Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291(9):1071-80 . 0 01 12 23 34 45 5頸內(nèi)動(dòng)脈頸內(nèi)動(dòng)脈C CIMTIMT

17、( (mm)mm)0.900.91-1.101.11-1.39 1.40-1.80 1.81心?；蜃渲械南鄬?duì)風(fēng)險(xiǎn)心?；蜃渲械南鄬?duì)風(fēng)險(xiǎn)比值比：比值比：4.22 95%CI: 3.025.91Bots ML, Grobbee DE.Cardiovasc Drugs Ther. 2002;16(4):341-51.Smilde TJ, et al. Lancet. 2001;357(9256):577-81.-0.0310.036-0.04-0.04-0.03-0.03-0.02-0.02-0.01-0.010 00.010.010.020.020.030.030.040.04IMTIMT的變化的變

18、化 ( (mm)mm)阿托伐他汀阿托伐他汀40/80mg/d辛伐他汀辛伐他汀20/40mg/d與基線相比與基線相比:P=0.0001與基線相比與基線相比:P=0.0005n=325名名雜合子高膽固雜合子高膽固醇血癥患者醇血癥患者Crouse JR III, et al. JAMA 2007;297 (12):1344-53.時(shí)間時(shí)間 (年年)頸動(dòng)脈頸動(dòng)脈12個(gè)位置個(gè)位置IMT的變化的變化 (mm)-0.01+0.010.00+0.0221+0.03進(jìn)展進(jìn)展消退消退P=NS(瑞舒伐他汀與零斜率相比瑞舒伐他汀與零斜率相比)安慰劑安慰劑+0.0131 mm/yr (n=252)瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀

19、40 mg-0.0014 mm/yr (n=624)P0.0001 (瑞舒伐他汀與安慰劑相比瑞舒伐他汀與安慰劑相比)安慰劑安慰劑; CIMT的變化的變化 (95% CI)瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 40 mg; CIMT的變化的變化 (95% CI)METEOR研究中所使用的瑞舒伐他汀的劑量為40mg，瑞舒伐他汀40mg未在中國(guó)注冊(cè)，瑞舒伐他汀在中國(guó)的推薦起始劑量為5-10mg， 瑞舒伐他汀目前在中國(guó)的適應(yīng)癥為治療高脂血癥。瑞舒伐他汀在中國(guó)未注冊(cè)逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化及斑塊的適應(yīng)癥。處方瑞舒伐他汀請(qǐng)參考其詳細(xì)處方信息。瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 40mg n=624安慰劑安慰劑 n=252主要主要 CIMT最大

20、值最大值 (所有所有12個(gè)部位個(gè)部位) 次要次要 下列部位的下列部位的CIMT最大值最大值: CCA 頸動(dòng)脈竇頸動(dòng)脈竇 ICA頸總動(dòng)脈頸總動(dòng)脈 CIMT 平均值平均值 -0.01+0.02+0.010.00CIMT 變化情況變化情況, mm/y (95% CI)-0.0014* (-0.0041 0.0014)+0.0131(0.0087 0.0174)-0.0038*(-0.0064 -0.0013)+0.0084(0.0043 0.0124)-0.0040*(-0.0090 0.0010)終點(diǎn)終點(diǎn)+0.0172(0.0094 0.0251)+0.0039*(-0.0009 0.0088)+

21、0.0145(0.0068 0.0221)+0.0004*(-0.0011 0.0019)+0.0088(0.0064 0.0112)CIMT=頸動(dòng)脈內(nèi)膜頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中膜厚度中膜厚度; CCA=頸總動(dòng)脈頸總動(dòng)脈; ICA=頸內(nèi)動(dòng)脈頸內(nèi)動(dòng)脈* 瑞舒伐他汀和安慰劑相比，瑞舒伐他汀和安慰劑相比，P0.001; *瑞舒伐他汀和安慰劑相比，瑞舒伐他汀和安慰劑相比，P=0.02Crouse JR III, et al. JAMA 2007;297 (12):1344-53.METEOR研究中所使用的瑞舒伐他汀的劑量為40mg，瑞舒伐他汀40mg未在中國(guó)注冊(cè)，瑞舒伐他汀在中國(guó)的推薦起始劑量為5-10mg，

22、瑞舒伐他汀目前在中國(guó)的適應(yīng)癥為治療高脂血癥。瑞舒伐他汀在中國(guó)未注冊(cè)逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化及斑塊的適應(yīng)癥。處方瑞舒伐他汀請(qǐng)參考其詳細(xì)處方信息。2007 年年 11 月月 8 日日 由于由于METEOR研究的結(jié)論，研究的結(jié)論，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了瑞舒伐他汀新的適應(yīng)證：批準(zhǔn)了瑞舒伐他汀新的適應(yīng)證：延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291(9):1071-80P P0.020.02斑塊體積變化斑塊體積變化 (TAV)%(TAV)%與基線相比，P=0.001與基線相比，P=0.98-0.4-0.42.72.7-1-10 01 12 23 3阿托伐他汀阿托

23、伐他汀80mg/80mg/d dN=253N=253普伐他汀普伐他汀4040mg/mg/d dN=249N=249斑塊破裂斑塊破裂/血栓形成血栓形成正常血管正常血管脂質(zhì)沉積脂質(zhì)沉積動(dòng)脈粥樣動(dòng)脈粥樣斑塊進(jìn)展斑塊進(jìn)展Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291(9):1071-80 . 瑞舒伐他汀尚未在中國(guó)取得逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的適應(yīng)癥Takayma T, et al. Circ J. 2009;73(11):2110-7.患者患者 (n200)2075 歲歲CHD, 等待行等待行CAG/PCI未接受他汀未接受他汀: LDL-C 3.6 mmol/L 或或 TC 5.7 mm

24、ol/L接受他汀治療接受他汀治療: LDL-C 2.6 mmol/L 或或 TC 4.7 mmol/L訪視訪視:周周:18 合格合格 0 0瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 2.520 mg 7 28 8 32 9 36 10 40 11 44 12 48 13 52 14 56 15 60 16 64 17 68 18 72 19 76 6 24 5 20 4 16 3 12 2 8 1 4IVUS/CAG脂質(zhì)脂質(zhì)/hsCRPIVUS/CAG脂質(zhì)脂質(zhì)hsCRP脂質(zhì)脂質(zhì)脂質(zhì)脂質(zhì)脂質(zhì)脂質(zhì)hsCRP脂質(zhì)脂質(zhì)脂質(zhì)脂質(zhì)CHD=冠心病; CAG=冠狀血管造影; PCI=經(jīng)皮冠狀介入治療; LDL-C=低密度脂蛋白膽

25、固醇; TC=總膽固醇; IVUS=血管內(nèi)超聲; hsCRP=高敏C反應(yīng)蛋白所有訪視均評(píng)價(jià)耐受性所有訪視均評(píng)價(jià)耐受性瑞舒伐他汀尚未在中國(guó)取得逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的適應(yīng)癥Takayma T, et al. Circ J. 2009;73(11):2110-7.自基線變化的百分比自基線變化的百分比 (%)斑塊體積斑塊體積-5.1%*7.3%*0.8%#管腔體積管腔體積血管體積血管體積*P0.0001, #P0.4673瑞舒伐他汀的瑞舒伐他汀的平均日治療劑量平均日治療劑量=16.9mg 瑞舒伐他汀尚未在中國(guó)取得逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的適應(yīng)癥Takayma T, et al. Circ J. 2009;

26、73(11):2110-7.女性，女性，53歲歲 IVUS的變化的變化基基 線線 76周周 瑞舒伐他汀尚未在中國(guó)取得逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的適應(yīng)癥Takayma T, et al. Circ J. 2009;73(11):2110-7.瑞舒伐他汀尚未在中國(guó)取得逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的適應(yīng)癥Takayma T, et al. Circ J. 2009;73(11):2110-7.0 0200200400400600600MenMenWomenWomen1980200051%49%/100,000N Engl J Med 2007 June 7;356:2388Better Drug，Better H

27、ealth良藥讓生命更健康Better City，Better Life城市讓生活更美好Reducing LDL-C：Lower is better 4.34.35.335.334.244.245.275.270 02 24 46 68 8 1984-1999 1984-1999 北京人群總膽固醇水平的升高北京人群總膽固醇水平的升高 1984 1999 1984 1999 男性男性 女性女性TC( mmol/L)24%24%Circulation J Critchley, J Liu D Zhao 2004 110:1236-1244 針對(duì)特定的高危患者群，使他汀應(yīng)用范圍針對(duì)特定的高?；颊呷海顾?yīng)用范圍更廣泛更廣泛 ACS，老年人，糖尿病，高血壓，老年人，糖尿病，高血壓 不僅僅與安慰劑對(duì)照不僅僅與安慰劑對(duì)照 與常規(guī)治療或活性藥物對(duì)照與常規(guī)治療或活性藥物對(duì)照 早期研究與安慰劑相比，證實(shí)他汀可降低死早期研究與安慰劑相比，證實(shí)他汀可降低死亡率和心血管事件發(fā)生率亡率和心血管事件發(fā)生率19944S 1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT LL