腫瘤個體化治療與檢測

1、會計學(xué)1腫瘤個體化治療與檢測腫瘤個體化治療與檢測西妥昔單抗與帕尼單抗西妥昔單抗與帕尼單抗療效預(yù)測療效預(yù)測臨床研究處在的臨床研究處在的EGFR類靶向藥物：類靶向藥物：H447、MDX210（雙能雙能EGFR抗體，嵌合抗體，嵌合CD64抗體）。目前由超過抗體）。目前由超過20種種EGFR抗體藥抗體藥物正在研發(fā)中；小分子靶向治療藥物物正在研發(fā)中；小分子靶向治療藥物:吉非替尼、埃羅替尼和依馬替尼分別作用于吉非替尼、埃羅替尼和依馬替尼分別作用于EGFR和和c-KIT受體。受體。腫瘤靶向性治療藥物作用機制腫瘤靶向性治療藥物作用機制1113當(dāng)KRAS和BRAF基因發(fā)生突變后，其編碼生成的蛋白產(chǎn)物無需接受上游

2、信號蛋白的活化便始終處于激活狀態(tài)，從而啟動下游細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，引起細胞增值。J Clin Onoclogy 26(3):1374-9, 2008 A.A.無進展生存期無進展生存期B.B.總體生存期總體生存期西妥昔治療組間療效比較西妥昔治療組間療效比較KRAS基因突變患者不建議使用西妥昔單抗基因突變患者不建議使用西妥昔單抗/帕尼單抗帕尼單抗v KRAS基因突變的患者，使用西妥昔單抗療效降低基因突變的患者，使用西妥昔單抗療效降低/無效無效15N Engl J Med 359;17 October 23, 2008A:Mutation KRASB:Wild-type KRASOverall Sur

3、vival(%)Months after RandomizationMonths after RandomizationOverall Survival(%)西妥昔治療與對照支持療法療效比較西妥昔治療與對照支持療法療效比較KRAS基因突變患者不建議使用西妥昔單抗基因突變患者不建議使用西妥昔單抗/帕尼單抗帕尼單抗v 西妥昔單抗，僅在西妥昔單抗，僅在KRAS基因野生型患者中改善總生存率基因野生型患者中改善總生存率16 p基因突變位點，發(fā)生在12，13，61號密碼子上pKRAS基因突變96%發(fā)生在12、13號密碼子上 p最主要形式：12號密碼子G12A-甘氨酸突變成天門冬氨酸 GGT GGC GT

4、12號密碼子 13號密碼子 G/c/t/a G/c/t/aT G/c/t/a G/c/t/aC GT 12號密碼子 13號密碼子KRAS基因突變的種類基因突變的種類39%61%WTMutationInsufficient material0%KRAS基因突變的比率分析基因突變的比率分析18Peter L.J.de Keizer et al.Cancer,2010;70(21):8526-8536. BRAF 野生型(n=143)BRAF 突變型(n=153)藥物藥物項目名稱項目名稱基因型基因型預(yù)測內(nèi)容預(yù)測內(nèi)容指示關(guān)系指示關(guān)系送檢標(biāo)本送檢標(biāo)本西妥昔單抗帕尼單抗KRAS多態(tài)性(12、13、61號外

5、顯子)不突變療效可用組織/穿刺樣本突變不可用BRAF多態(tài)性不突變療效可用組織/穿刺樣本突變不可用藥物涉及基因檢測：藥物涉及基因檢測：2個基因，個基因，4個位點個位點吉非替尼與厄洛替尼吉非替尼與厄洛替尼療效預(yù)測療效預(yù)測HNNNOOClFNO易瑞沙特羅凱NHNNOOOORKRErlotinibGefitinibLigandEGFREGFLigandRRK酪氨酸激酶磷酸化被抑制酪氨酸激酶磷酸化被抑制抑制腫瘤細胞生長、轉(zhuǎn)移和血管生成，促凋亡抑制腫瘤細胞生長、轉(zhuǎn)移和血管生成，促凋亡v EGFR的基因突變與吉非替尼和厄洛替尼的療效密切相關(guān)的基因突變與吉非替尼和厄洛替尼的療效密切相關(guān)23Lynch TJ,

6、et al. N Engl J Med. 2004;350(21):2129-2139v EGFR基因突變主要發(fā)生在酪氨酸激酶域基因突變主要發(fā)生在酪氨酸激酶域n 85%96%的突變發(fā)生在第19(缺失突變)號外顯子和第21號(L858R-亮氨酸精氨酸)外顯子的突變，少部分發(fā)生在20號外顯子，極少部分發(fā)生在18號外顯子n 與EGFR-TKI反應(yīng)活性相關(guān)EGFR基因突變基因突變24EXON 18EXON 19EXON 20EXON 21EXON 22 EXON 23 EXON 24G719X 3%Del E746-750 23% Del E746-751 ins S 13%Del E746-753

7、ins S 14%L858R 39%L861Q 1%S768I 1%Exon20 ins 5%T790M 1%EGFR基因突變總比率基因突變總比率19外顯子突變占外顯子突變占50%，21外顯子突變占外顯子突變占40%，20號外顯子占號外顯子占7%，18號外顯子突變只占號外顯子突變只占3%。25B.B.總生存時間總生存時間Han et al. J Clin Oncology 23(11),2006EGFR基因突變患者可用吉非替尼基因突變患者可用吉非替尼/厄洛替尼厄洛替尼A.A.無進展生存時間無進展生存時間v EGFR基因突變基因突變NSCLC患者對吉非替尼患者對吉非替尼/厄洛替尼療效更好厄洛替尼

8、療效更好n 該試驗中檢測EGFR突變(19號外顯子Glu746-Ala750 缺失;21號外顯子Leu858Arg)突變型突變型野生型野生型突變型突變型野生型野生型26突變者突變者1年和年和18個月存活率者為個月存活率者為90%和和80%，而野生型分別為，而野生型分別為60%和和40% Survival(%)MutationWild-typeEGFR基因突變患者可用吉非替尼基因突變患者可用吉非替尼/厄洛替尼厄洛替尼v EGFR基因突變患者，使用吉非替尼療效好基因突變患者，使用吉非替尼療效好在有在有EGFR敏感基因突變敏感基因突變NSCLC腺癌患者亞組中，吉非替尼的進展風(fēng)腺癌患者亞組中，吉非替尼

9、的進展風(fēng) 險較化療顯著降低險較化療顯著降低52%。Mok TS, et al. N Engl J Med. 2009;361(10):947-957EGFR基因突變患者可用吉非替尼基因突變患者可用吉非替尼/厄洛替尼厄洛替尼v EGFR基因突變，可預(yù)測吉非替尼一線用藥的療效基因突變，可預(yù)測吉非替尼一線用藥的療效Gefitinib(n=132)Carboplatin/paclitaxel(n=129)P0.001Gefitinib(n=91)Carboplatin/paclitaxel(n=85)P0.00152%吉非替尼組吉非替尼組(n=132) 卡鉑組卡鉑組=129)P0.001吉非替尼組吉非

10、替尼組(n=91)卡鉑組卡鉑組(n=85)P0.00152%28v 當(dāng)當(dāng)KRAS基因發(fā)生突變基因發(fā)生突變后，其編碼生成的蛋白后，其編碼生成的蛋白產(chǎn)物無需接受上游信號產(chǎn)物無需接受上游信號蛋白的活化便始終處于蛋白的活化便始終處于激活狀態(tài)，從而啟動下激活狀態(tài)，從而啟動下游細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，游細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，引起細胞增值。引起細胞增值。v KRAS基因突變與吉非替尼和厄洛替尼的療效密切相關(guān)基因突變與吉非替尼和厄洛替尼的療效密切相關(guān)Gregory J.Riely L et al,Proc Am Thorac Soc Vol 6.p 201-205,2009研究表明，研究表明，Kras基因突變的非小細胞

11、肺癌患者，使用基因突變的非小細胞肺癌患者，使用EGFR-TKIs 治療的療效不佳。治療的療效不佳。 v 在新推出的在新推出的2010年第年第2版也指出版也指出KRAS基因突變狀態(tài)是肺基因突變狀態(tài)是肺癌患者生存的預(yù)后指標(biāo)之一，也是癌患者生存的預(yù)后指標(biāo)之一，也是EGFR酪氨酸激酶抑制酪氨酸激酶抑制劑療效的預(yù)測指標(biāo)。劑療效的預(yù)測指標(biāo)。 藥物藥物項目名稱項目名稱基因型基因型預(yù)測內(nèi)容預(yù)測內(nèi)容指示關(guān)系指示關(guān)系送檢標(biāo)本送檢標(biāo)本吉非替尼厄洛替尼EGFR多態(tài)性(18、19、20、21號外顯子)不突變療效不可用組織/穿刺樣本突變可用KRAS多態(tài)性(12、13、61號外顯子)不突變療效可用組織/穿刺樣本突變不可用J

12、ournal of Clinical Oncology, Vol 19, No 23 (December 1), 2001: pp 4298-4304Shirota 等采用等采用RT-PCR 法檢測了含奧沙利鉑法檢測了含奧沙利鉑方案化療的晚期結(jié)直腸方案化療的晚期結(jié)直腸癌組織中癌組織中ERCC1-mRNA 的表達的表達，發(fā)現(xiàn)：，發(fā)現(xiàn)：低表達患者的低表達患者的OS 為為10.2個月，而高表達患者個月，而高表達患者OS 為為1.9個月個月( P 0 001) 。一項基于表達水平設(shè)計給藥方案的多中心隨機期臨床試驗中受試者（期NSCLC）被隨機分為試驗組和對照組，試驗組ERCC1低表達患者給予多西紫杉醇

13、順鉑，高表達患者給予多西紫杉醇吉西他濱，對照組則全部給予多西紫杉醇順鉑。結(jié)果試驗組的反應(yīng)率明顯高于對照組；平均腫瘤無進展生存期試驗組高于對照組其中，低表達組為6.7月，高表達組為4.8月。中位生存期低表達組為10.4月，高表達組為9.5月。年生存率低表達組為，高表達組為。，（）：昨天和今天昨天和今天一種模式用于所有一種模式用于所有患者患者 部分患者無效部分患者無效反復(fù)嘗試，直至死亡反復(fù)嘗試，直至死亡明天和明天和后天后天個體化治療個體化治療 最適合的初次化療最適合的初次化療優(yōu)化治療方案優(yōu)化治療方案提高反應(yīng)率提高反應(yīng)率降低毒副降低毒副展望展望？更多的生物標(biāo)記物的發(fā)更多的生物標(biāo)記物的發(fā)現(xiàn)現(xiàn)關(guān)關(guān) 注注通過我們的共同努力，讓腫通過我們的共同努力，讓腫瘤治療更近一步！瘤治療更近一步！引領(lǐng)精準(zhǔn)醫(yī)療及個體化用藥潮流先鋒感謝大家45當(dāng)KRAS和BRAF基因發(fā)生突變后，其編碼生成的蛋白產(chǎn)物無需接受上游信號蛋白的活化便始終處于激活狀態(tài)，從而啟動下游細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，引起細胞增值。46Peter L.J.de K