無菌api后包裝處理、制劑的物料轉(zhuǎn)運與保證暨系統(tǒng)粉體工程

1、東莞原科技實業(yè)目錄：（一）、無菌原料藥的后處理技術(shù)1、原料藥工藝流程簡介2、物料密閉3、物料密閉轉(zhuǎn)運4、物料密閉混合5、無菌分裝（二）、無菌制劑的無菌轉(zhuǎn)運1、無菌膠塞密閉轉(zhuǎn)運2、老式凍干機半加塞以后進凍干機的轉(zhuǎn)運（三）、性、毒性物料的處理方式（一）、無菌原料藥的后處理技術(shù)一、原料藥工藝流程簡介1、原料藥定義所謂原料藥,是指專門供給藥品制劑生產(chǎn)所用的化學(xué)物質(zhì)。原料藥在ICH Q7A（衛(wèi)生）中的完善定義：旨在用于藥品制造中的任何一種物質(zhì)或物質(zhì)的混合物，而且在用于制藥時，成為藥品的一種活性成分。此種物質(zhì)在疾病的，治療，癥狀緩解，處理或疾病的預(yù)防中有藥理活性或其他直接作用，或者能影響機體的功 能或結(jié)構(gòu)

2、。指用于生產(chǎn)各類制劑的原料藥物，是制劑中的有效成份；2、無菌原料藥的定義：無菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查項目的制劑和原料藥，包括無菌制劑和無菌原料藥。無菌藥品按生產(chǎn)工藝可分為兩類：采用最終滅菌工藝的為最終滅菌產(chǎn)品；部分或全部工序采用無菌生產(chǎn)工藝的為非最終滅菌產(chǎn)品；大部分原料藥不耐熱,無法最終滅菌，需要部分或全部工序采用無菌生產(chǎn)工藝；無菌原料藥其中不含任何活性的微生物,如霉菌、細菌、等；反之，沒有以上嚴(yán)格要求就是非無菌原料藥3、無菌原料藥生產(chǎn)工藝流程簡介根據(jù)生產(chǎn)工藝的不同, 無菌原料藥主要分為：溶媒結(jié)晶型、冷凍干燥型和噴霧干燥型三種。其中溶媒結(jié)晶是最為常見的一種無菌原料藥生產(chǎn)工藝，下面以

3、溶媒結(jié)晶型生產(chǎn)工藝進行介紹：溶媒結(jié)晶型無菌原料藥主要生產(chǎn)流程：溶解除菌過濾結(jié)晶分 離分裝混 合干 燥洗 滌從以上的生產(chǎn)工藝流程，可以把它分為兩種形態(tài)：液態(tài)和固態(tài)；在分離之前， 物料處于液體形態(tài)，在這個階段的生產(chǎn)過程都在密閉容器和密閉管道中完成；分離之后，剩下的物料為固體形態(tài)；目前生產(chǎn)這種溶媒結(jié)晶型無菌原料藥，結(jié)晶后的物料有兩種方式進行分離干燥：1、結(jié)晶后的固液混合通過管道輸送，進入三合一（過濾、洗滌、干燥）設(shè)備；這種設(shè)備集成了固液分離、濾餅洗滌、干燥等三個功能于一體，從三合一出來的物料，往往就直接去到后面的設(shè)備；2、結(jié)晶后的固液混合通過管道輸送，進入離心機，在離心機進行固液分離，剩下的固體物料

4、，直接進入到干燥機進行干燥；常用的干燥機：單錐干燥機、雙錐干燥機；物料干燥完成到后面的包裝，這個階段的生產(chǎn)流程中，有部分工序，物料是處于狀態(tài)；尤其是最后的分裝；主要介紹的是，無菌原料藥干燥完成以后處理；物料干燥完成以后到最后的分裝，中間通常需要經(jīng)過和混合兩個工藝；二、物料密閉根據(jù)物料特性，選擇設(shè)備，常用的設(shè)備有：錘式機和錐式整粒機；如下圖所示：錘式粉碎機錐式整粒機選擇工藝的時候，需要考慮：1、干燥機出來的物料如何進入機，機粉碎出來的物料如何進入到下道工序的設(shè)備？2、設(shè)備和設(shè)備之間如何連接，連接處是否有點，點如何防護？3、設(shè)備如何菌？、滅菌？連接部分如何、滅新版GMP當(dāng)中，明確提出，在無菌生產(chǎn)工

5、藝當(dāng)中，所有與產(chǎn)品直接接觸部分必須要可和滅菌；點必須在B級背景的A級層流產(chǎn)品直接保護下完成；所以，在工藝制定和設(shè)備選型的時候，需要考慮滿足新版GMP法規(guī)的前提下來做設(shè)計；三、物料密閉轉(zhuǎn)運目前對于物料輸送轉(zhuǎn)運，設(shè)備之間的連接，常用的方式有：1、通過真空輸送系統(tǒng)方式上料；2、通過周轉(zhuǎn)料倉方式轉(zhuǎn)移；3、通過重力方式落料（上下高度差）；1、真空輸送系統(tǒng)真空輸送系統(tǒng)，是利用真空作用，通過密閉管道把物料從一個容器吸送到另一個容器；輸送管道系統(tǒng)為密閉式；選擇真空輸送方式來輸送物料，需要考慮物料本身的特性，是否適合采用真空輸送；對于性不好的物料，采用真空輸送的時候，容易出現(xiàn)堵塞的現(xiàn)象，對于無菌原料藥來說，在輸

6、送過程中，如果出現(xiàn)輸送管道堵塞，將會對整批物造成影響；真空輸送系統(tǒng)的好處，比如：1、真空輸送系統(tǒng)為密閉管道輸送系統(tǒng)，它可以保護物料在不被的環(huán)境下輸送，保護產(chǎn)品的無菌，同時又能保證粉塵不外益擴散，對環(huán)境保護有一定的好處；2、自動化程度高，有效減少無菌工序，越減少人工操作（或物料被污染的概率；的勞動力；同時，對于接觸），就越能降低采用真空輸送系統(tǒng)的時候，應(yīng)該需要對整個系統(tǒng)進行風(fēng)險識別和風(fēng)險評估；風(fēng)險分析：1、系統(tǒng)本身運行是否對無菌工藝產(chǎn)生污染？2、系統(tǒng)的日常使用；比如，系統(tǒng)的和滅菌；3、系統(tǒng)在使用過程是否可實現(xiàn)中間過程控制；4、系統(tǒng)使用過程中，是否具備應(yīng)急措施？5、系統(tǒng)管道如何防止氣體倒流，對接產(chǎn)

7、品造成污染？風(fēng)險控制：1、真空輸送系統(tǒng)是利用抽真空方式，使管道與外界之間形成壓力差，通流來對物料的輸送；由于系統(tǒng)管道是處于負(fù)壓狀態(tài)，對管道的密閉有一定的要求，為了防止 管道外界的流氣進入系統(tǒng)管道，對物料造成污染；所以，管道的連接處必須做好密封處理；管道連接的方式通常采用卡箍的形式連接，保證密閉性的同時，又方便拆裝；真空輸送系統(tǒng)屬于氣力輸送，需要在物料的前端設(shè)有補氣閥，補氣閥的前端必須設(shè)有高效過濾器（過濾精度 0.22m）或者接通無菌空氣；2、整個系統(tǒng)管道，跟物料直接接觸部分應(yīng)該做到可實現(xiàn)滅菌，CIP、SIP末端應(yīng)該設(shè)有取樣閥，和溫度傳感器，壓力傳感器等監(jiān)測儀器；管道系統(tǒng)中，通常采用316L硬管

8、或衛(wèi)生級軟管，選擇軟管時，軟管應(yīng)該能耐高溫，耐壓力，同時有一定的耐磨性；3、連接真空源的管道應(yīng)該設(shè)有防止氣流倒罐的裝置，比如單向止回閥；真空源管道與物料輸送管道之間的過濾器材質(zhì)應(yīng)該金屬材質(zhì)或者耐高溫的衛(wèi)生級材質(zhì)；通常真空管道過濾器采用316L不銹鋼材質(zhì)；由于過濾器的本身結(jié)構(gòu)，真空管道過濾芯通常選擇離線，然后滅菌，真空管道過濾器與料倉連接處上方盡可能設(shè)有層流保護；管道過濾器必須設(shè)有脈沖反吹機構(gòu)，這樣可以有效防止過濾器堵塞；從安全和可靠性的角度考慮，真空管道過濾器盡可能的放在單向止回閥的后面或放在潔凈區(qū)的外面，這樣可以減少對過濾器和滅菌工序；但是，這樣的做法， 管道過濾器反吹出來的物料只能當(dāng)污粉（

9、廢料）處理；管道過濾器必須設(shè)有脈沖反吹機構(gòu)和積灰斗，積灰斗上面設(shè)塞；閥；這樣可以有效防止過濾器堵4、真空管道連接真空源管道應(yīng)該連接一條備用真空源，防止真空泵出現(xiàn)故障時可以互換；5、真空上料料倉必須設(shè)有高、低料位感應(yīng)器，可實時監(jiān)測上料料倉內(nèi)部的實際儲存物料情況。6、對于無菌藥品用的機，盡可能采用可以實現(xiàn)和滅菌的功能，可以避免離線、滅菌以后，重新組裝時，可能造成的二次污染；7、針對兩個固定式，相互連接的設(shè)備，盡可能把兩個設(shè)備一起進行料料倉一起和和滅菌；比如，滅菌；如果是機和真空上機跟干燥機和直接連接下料，可以把干燥機和滅菌；一起進行2、周轉(zhuǎn)料倉方式轉(zhuǎn)運；采用周轉(zhuǎn)料倉的形式轉(zhuǎn)運物料，相當(dāng)于采用密閉容

10、器轉(zhuǎn)移；密閉料倉轉(zhuǎn)移的方式，可適用大部分無菌物料的轉(zhuǎn)移；物料在轉(zhuǎn)移過程，處在密閉的容器中，可以有效避免物料于外界環(huán)境，避免轉(zhuǎn)運過程被污染；那么，采用周轉(zhuǎn)料倉形式轉(zhuǎn)移物料應(yīng)該注意哪些問題：1、對接方式，周轉(zhuǎn)料倉如何跟其它設(shè)備進行無菌對接？2、滅菌方式，采用怎樣的方式滅菌？對接處如何滅菌？采用周轉(zhuǎn)料倉的形式跟上下游的設(shè)備對接， 慮料倉和設(shè)備對接的方式；常用對接方式有：、/密閉對接；、水平層流保護下對接；需要考（1）、/密閉對接方式通常主閥安裝于料倉進料口，從閥安裝于需對接的設(shè)備上；周轉(zhuǎn)料倉需要配備可升降機構(gòu)，方便主動閥和閥原接，同時，主閥上配備主從閥導(dǎo)向裝置，在主閥上配備導(dǎo)向的套管與從閥上的導(dǎo)向錐

11、體一起完成主從閥的對接工作。如下圖所示：在選擇/閥時，一定要特別注意密封圈的材質(zhì)；因為蒸氣滅菌的溫度是121；由于熱脹冷縮的原理，密封圈反復(fù)使用以后，密封圈尺寸尺寸發(fā)生變化，導(dǎo)致密封不嚴(yán)或者密封圈變形，導(dǎo)致主閥和從閥打不開等現(xiàn)象；同時，密封圈變形可能出現(xiàn)滅菌以后，連接處可能會殘留水份，對物料造成污染；所以，在選擇使用/閥時，需要全面分析和評估；（2）、水平層流保護對接料倉與設(shè)備對接的時候，采用快卡式軟連接，連接件滅菌以后，通過層流車轉(zhuǎn)運，最后在水平層流的保護下進行人工組裝對接；料倉和設(shè)備單獨滅菌；這種對接方式，對操作的依賴比較高，因為組件連接件時，如果動作用幅度比較大的話，可能會對滅菌后的部件

12、造成二次污染；以上兩種對接方式，料倉上面應(yīng)該裝呼吸閥）；同時，需要配備自動料倉跟設(shè)備的對接下料；排氣閥（無菌級別機（帶翻轉(zhuǎn)功能），方便3、重力方式落料（上下高度差）通過重力的方式下料通常應(yīng)用于上、下樓層之間物料的轉(zhuǎn)運或是具備一定上、下高度差；物料依靠自身的重力，在密閉管道內(nèi)，由上至下落料，達到物料的轉(zhuǎn)移；采用這種方式轉(zhuǎn)移物料應(yīng)該注意幾個問題：1、料管與水平面的夾角（銳角）；如果料管安裝與水平面的夾角過?。ㄐ∮谖锪闲葜菇牵?；下料過程中，可能會出現(xiàn)物料堵塞造成下料；同時，下料管應(yīng)該設(shè)有防止物料架橋，以及物料粘壁的裝置；比如，在下料管上面加裝氣動振動器等裝置；2、采用重力方式落料（上下高度差），下料

13、管應(yīng)該與上游設(shè)備和下游設(shè)備一起、滅菌，盡量避免分開滅菌，因為分開滅菌可能會出現(xiàn)連接處滅菌不徹底；四、物料密閉混合原料藥在分裝之前，大部分的物料都需要進行混合，以便達到均勻性一致的物料，尤其是多組份的原料藥，必須混合；原料藥混合通常采用的混合設(shè)備有：混合機、雙錐混合機；選擇哪種方式給混合機上料，需要根據(jù)物料的實際特性， 廠房構(gòu)造，風(fēng)險評估等多個 方面考慮；式混合機、單錐1、混合機：混合機是利用機把料倉到一定高度以后，利用懸臂夾緊定料倉，然后沿水平中心軸做360度旋轉(zhuǎn)，對物料進行混合；混合完成以后，機立柱沿垂直中心軸旋轉(zhuǎn)180度，與分裝機對接，進行下料；對于這種式混合機，混合料斗內(nèi)部需要設(shè)導(dǎo)流板；

14、混合料倉的裝料系數(shù)為0.6-0.7，混合效果比較好；由于此種混合機為單立柱式，所以，混合料倉的體積不能太大，一般是800L以內(nèi)；對于多組份物料的混合，一般采用這種類型的混合機，方便投料的同時，混合效果也比效好；混合料倉可以進行滅菌或離線滅菌，滅菌可以做蒸氣滅菌；離線滅菌可以做蒸氣滅菌，同時也可以做干熱滅菌；單錐混合機單錐混合機是一個固定式的錐體，利用錐體內(nèi)部攪拌槳進行攪拌混合，通常單錐混合機會帶干燥功能；由于單錐的體積可以設(shè)計成比較大，所以，單錐的一個混合批次的物料量比較大，對于單批次生產(chǎn)量較大的料工藝可以選擇使用這種混合機，混合機裝料系數(shù)為0.5-0.6；單錐混合機的混合效果一般；單錐混合機

15、的上料方式一般采用真空輸送系統(tǒng)或重力垂直落料方式；混合好以后的物料，直接通過重力垂直落料的方式，把物料轉(zhuǎn)移到分裝機的緩存料斗；單錐混合宜用于單組件物料的混合，對于顆粒度均勻的物料，可以采用真空輸送系統(tǒng)上料；單錐設(shè)計成耐壓型，可以進行和滅菌；滅菌的時候，應(yīng)該跟分裝機一起滅菌；如下圖所示：單錐混合機雙錐混合機3、雙錐混合機如上圖所示：雙錐筒體沿兩邊懸臂的水平中心軸做360度翻轉(zhuǎn)，物料在 筒體內(nèi)做相互切換，達到混合的目的，筒體內(nèi)部可以設(shè)計 導(dǎo)流板；整體混合效果比較好；通常雙錐筒會帶有干燥功 能；雙錐筒體由兩邊的懸臂固定，做翻轉(zhuǎn)運動，結(jié)構(gòu)堅固，所以，筒體的體積可以設(shè)計成比較大，混合批次的物料量 比較大

16、，對于單批次生產(chǎn)量較大的料工藝可以選擇使用這 種混合機，混合機裝料系數(shù)為0.5-0.6；雙錐混合機的上料方式一般采用真空輸送系統(tǒng)方式；混合好以后的物料，采用周轉(zhuǎn)料桶對接雙錐下料口，然后轉(zhuǎn)移到分裝，或者采用真空輸送系統(tǒng)把物料輸送到分裝機的儲存料斗；雙錐混合宜用于單組件物料的混合，對于顆粒度均勻的物料，可以采用真空輸送系統(tǒng)上料；雙錐設(shè)計成耐壓型，可以進行和滅菌；五、無菌分裝無菌原料藥的無菌生產(chǎn)工藝中，分裝是物料的主要工要求，新版GMP的明確提出，點必須在B級背景的A級層流保在工藝制定和設(shè)備選型的時候，需的前提下來做設(shè)計；系統(tǒng)為RABS系統(tǒng)（限制性進出序，對于無菌工藝的對于無菌產(chǎn)品的直接護下完成；所

17、以， 要考慮滿足新版GMP目前常用的無菌分裝屏障）；RABS系統(tǒng)（限制性進出屏障）分為：ORABS系統(tǒng)（開放式限制性進出屏障）和CRABS系統(tǒng)（密閉式限制性進出屏障）；那么，應(yīng)該如何選擇無菌分裝系統(tǒng)的類型呢：首先，要做風(fēng)險分析和風(fēng)險識別：1、物料直接點就是分裝工位，那么，分裝工位將是最高污染風(fēng)險區(qū)；2、物料分裝的容器和容器內(nèi)蓋，是跟物料直接觸部分，也是影響無菌藥品的關(guān)鍵，容器和容器內(nèi)蓋、外蓋滅菌以后如何無菌傳遞到3、物料分裝后容器的系統(tǒng)內(nèi)部；如何處理；新版GMP中提出：軋蓋會產(chǎn)生大量微粒，應(yīng)當(dāng)設(shè)置單獨的軋蓋區(qū)域并設(shè)置適當(dāng)?shù)某轱L(fēng)裝置。不單獨設(shè)置軋蓋區(qū)域的，應(yīng)當(dāng)能夠證明軋蓋操作對產(chǎn)品質(zhì)量沒有不利影

18、響；從以上的風(fēng)險分析和風(fēng)險識別中，得出：分裝工位為直接點，視為最高污染風(fēng)險區(qū)，其次是包裝容器和容器密封件滅菌后的無菌轉(zhuǎn)移；最后容器的軋蓋產(chǎn)塵是否對產(chǎn)品的質(zhì)量有影響？在做工藝設(shè)計和設(shè)備造型的時候，應(yīng)該圍繞以上幾個方面來進行設(shè)計；以下介紹無菌藝；如下圖所示：系統(tǒng)是如何實現(xiàn)分裝到軋蓋整個過程的無菌工無菌分裝系統(tǒng)設(shè)計為四個工位段，每人工位段單獨隔開，每個段之間開設(shè)鋁聽傳遞門；四個工位段分別是：進瓶緩沖段、分裝稱量段、緩沖過度段、軋蓋段；進瓶緩沖段主要目的是跟鋁聽滅菌轉(zhuǎn)運車對接，鋁聽從層流車傳遞進入系統(tǒng)；那么系統(tǒng)是如何實現(xiàn)無菌工藝操作？在無菌分裝系統(tǒng)設(shè)計的時候應(yīng)該注意哪些細節(jié)？1、系統(tǒng)安裝于B級環(huán)境，器

19、采風(fēng)的時候應(yīng)該從B級背景采風(fēng)；2、系統(tǒng)的各個工位段應(yīng)該采用單獨變頻控制的A級送風(fēng)，通過調(diào)節(jié)頻率調(diào)節(jié)送風(fēng)風(fēng)速的大小，來實現(xiàn)各個工位段之間的壓差梯度；根據(jù)污染風(fēng)險的高低來設(shè)置壓差梯度，分裝段的相對于左右兩邊的緩沖段的壓差應(yīng)該高出5-10PA；分裝完成以后的緩沖段相對于軋蓋段的壓差應(yīng)該高出5-10PA；器內(nèi)部A級環(huán)境相對于背景B級環(huán)境的壓差要高10-15PA；3、系統(tǒng)四周應(yīng)該是采用鋼化玻璃或不銹鋼材質(zhì)與背景環(huán)境有效的開；操作面設(shè)有可開門，操作面配備相對應(yīng)的手套箱，操作只能通過手套箱來對隔離系統(tǒng)內(nèi)部操作；常生產(chǎn)的時候，門應(yīng)該配備開門裝置，在正門應(yīng)該是打開，如果必須打開門操作處理的，系統(tǒng)應(yīng)該具備自凈提示

20、功能；4、系統(tǒng)進鋁聽緩沖段應(yīng)該配備與層流轉(zhuǎn)運車對接門，方便層流車內(nèi)部滅菌后的鋁聽傳遞進入器內(nèi)部；5、系統(tǒng)分裝段，應(yīng)該配備塵埃粒子監(jiān)測器和浮游菌取樣器，實時監(jiān)測分裝段內(nèi)部的塵埃粒子；6、分裝工位應(yīng)該配備局部捕塵裝置，能夠有效捕捉分裝時產(chǎn)生粉塵，捕塵罩連接管道應(yīng)該設(shè)有單向止回閥，防止空氣倒流到器內(nèi)部；7、分裝段配備電子秤傳感器，應(yīng)該配備可自動升降機構(gòu)，實現(xiàn)電子秤和鋁聽自動跟分裝機下料口對接；8、分裝段內(nèi)部應(yīng)該預(yù)留鋁聽內(nèi)蓋及密封圈存放位置，鋁聽分裝完成以后應(yīng)該立即蓋上內(nèi)部和密封圈；9、系統(tǒng)內(nèi)部各個工位段之間的鋁聽傳遞門應(yīng)該是自動開關(guān)，無需人工在器內(nèi)部干預(yù)；10、應(yīng)該是304不銹鋼滾筒式，方器內(nèi)部鋁聽

21、傳遞便鋁聽的傳遞，同時盡量減少摩擦；11、根據(jù)新版GMP的要求：軋蓋會產(chǎn)生大量微粒，應(yīng)當(dāng)設(shè)置單獨的軋蓋區(qū)域并設(shè)置適當(dāng)?shù)某轱L(fēng)裝置。不單獨設(shè)置軋蓋區(qū)域的，應(yīng)當(dāng)能夠證明軋蓋操作對產(chǎn)品質(zhì)量沒有不利影響；所以，如果軋蓋段放于分裝間，軋蓋段下部排風(fēng)應(yīng)該設(shè)有捕塵過濾裝置；12、系統(tǒng)內(nèi)部各個工位段下部應(yīng)該密封起，排風(fēng)從下部兩測排風(fēng)；13、軋蓋段配備自動軋蓋機，分裝出瓶緩沖段內(nèi)部應(yīng)該預(yù)留鋁聽外蓋存放位置，鋁聽蓋上外蓋以后，傳遞到軋蓋間進行軋蓋；14、接到系統(tǒng)內(nèi)部的壓縮空氣應(yīng)該是通過處理過的無菌壓縮空氣；15、系統(tǒng)各個工位段送風(fēng)層流罩應(yīng)該都是獨立的變頻器控制；層流罩應(yīng)該配備PAO注入孔及檢測孔；配備高效過濾器兩端

22、壓差表；高效過濾器0.3m，99.995%；16、系統(tǒng)每個工位段配備風(fēng)速傳感器，實時監(jiān)控層流送風(fēng)風(fēng)速；17、分裝機分裝給料控制應(yīng)該跟電子秤傳感器連接成閉合回路，應(yīng)該可以實現(xiàn)自動分裝計量，分裝精度千分之一；18、系統(tǒng)內(nèi)部各個工位段之間的鋁聽傳遞門，相鄰的兩個傳遞門應(yīng)該設(shè)有互鎖功能，相鄰的兩個傳遞門不能同時開啟；19、內(nèi)部滾筒應(yīng)該可方便拆卸，方便；20、分裝機應(yīng)該可以實現(xiàn)和滅菌；21、在分裝段的電子秤傳感器應(yīng)該考慮方便電子秤去皮操作（電子秤歸零）；22、鋁聽內(nèi)蓋和密封圈滅菌以后，存放在器內(nèi)部的A級環(huán)境下，應(yīng)該做相應(yīng)的測試實驗，滅菌后的包材放在A級環(huán)境下可以存放多長時間。23、分裝機給料方式的選擇，

23、需要根據(jù)物料實際特性來選擇，目前常用的給料方式有：振動給料方式和螺桿給料方式；對于振動以后容易結(jié)團的物料不宜采用振動給料方式；以上是無菌系統(tǒng)應(yīng)該具備的基本功能；系統(tǒng)的選擇應(yīng)該根據(jù)物料實際特性來進行選擇；針對無菌原料藥ORABS無菌分裝系統(tǒng)，目前常用的類型有：分裝系統(tǒng)；ORABS/CRABS混合型無菌分裝系統(tǒng)；1、ORABS無菌分裝系統(tǒng)主要應(yīng)用于普通的無菌原料藥；對工作ORABS做為器內(nèi)部溫濕沒有特殊要求的；在選擇分裝系統(tǒng)的時候，應(yīng)該注意分裝工位的局部捕塵罩的捕塵效果，能夠有效的捕捉分裝時產(chǎn)生的粉塵；如果捕塵效果不好，可能會導(dǎo)致粉塵從分裝段下部排到背景間，造成背景間的污染；同時，應(yīng)該考慮到軋蓋段

24、，因為軋蓋的時候，會產(chǎn)生鋁屑，如果軋蓋段放分裝間，就必須在軋蓋段下部做捕塵過濾裝置，保證軋蓋操作對產(chǎn)品質(zhì)量沒有不利影響；2、ORABS/CRABS混合型無菌分裝系統(tǒng)主要應(yīng)用于隔離器內(nèi)部溫濕度有要求，或者是帶致敏性、刺激性的（對人體有微量）無菌原料藥的分裝，對于這種情況，會考慮到分裝段做成CRABS形式；這樣可以在器內(nèi)部進行控制溫濕度，不需要對接整個背景房間控制溫濕度；同樣，對于帶致敏性、刺激性的（對 CRABS（密閉式限制性進出粉塵擴散到背景房間；有微量）原料藥，做成屏障），可以有效的防止ORABS/CRABS混合型無菌分裝系統(tǒng)通常設(shè)計成：進瓶緩沖段設(shè)計為ORABS、分裝段設(shè)計為CRABS、緩

25、沖過度段設(shè)計為ORABS、軋蓋段設(shè)計為CRABS；以上所講的主要是針對鋁聽的分裝，如果分裝容器是無菌PE袋形式的，應(yīng)該考慮哪些情況？對于采用無菌PE袋分裝的形式，題；考慮PE袋的開袋，因為在應(yīng)該考慮PE袋分裝以后的問器內(nèi)部，通過手套箱操作，打開PE袋是一件比較 輔助打開PE袋；的事情，應(yīng)該考慮在器內(nèi)部設(shè)置一個開袋裝置來PE袋的用熱一般采用熱合的方式，在器內(nèi)部配置熱機，在使器內(nèi)溫度機的時候，應(yīng)該考慮熱產(chǎn)生的熱量是否會對產(chǎn)生影響，對產(chǎn)品的質(zhì)量是否有不利影響；上述主要是針對普通的無菌原料藥的后包裝處理方案；如果針對于具有性的原料藥的處理，應(yīng)該采用具有OEB等級的性，具體器（Isolator）；關(guān)于O

26、EB等級的相應(yīng)的介紹；器（Isolator）第三部分做（二）、無菌制劑的無菌轉(zhuǎn)運第一部分主要講的是無菌原料藥的后處理方式，接下來我們來介紹一下無菌制劑相關(guān)的無菌轉(zhuǎn)運工藝；無菌制劑包括好幾種劑型；水針劑、粉針劑、凍干粉針劑；下面主要以凍干粉針劑的無菌轉(zhuǎn)運做相應(yīng)的介紹；凍干粉針劑的無菌轉(zhuǎn)運主要有：1、膠塞滅菌好的轉(zhuǎn)運；2、針對老式凍干機半加塞以后進凍干機的轉(zhuǎn)運；1、膠塞滅菌好的轉(zhuǎn)運根據(jù)新版GMP規(guī)定，對于直接跟物料接觸的包材質(zhì)，滅菌以后應(yīng)該在密閉或A級層流保護轉(zhuǎn)移；對于膠塞滅菌以后的轉(zhuǎn)運方式有：1、采用無菌PE袋密閉轉(zhuǎn)運；2、密閉料桶轉(zhuǎn)運；1、無菌PE袋密閉轉(zhuǎn)運：、滅菌一體機）出來以后，在A級層膠

27、塞通過機（流保護下，用無菌PE袋包裝，然后通過層流車轉(zhuǎn)運到罐裝對接，然后把PE袋間，在罐裝間與斗進膠塞緩沖傳遞到緩沖 把膠塞倒入到，在緩沖斗；內(nèi)自凈，再通過手套箱操作，此種轉(zhuǎn)運方法簡單，但是，需要干預(yù)太多，同時，PE袋在轉(zhuǎn)運過程如果出現(xiàn)破袋，很難被發(fā)現(xiàn)；在無菌工藝中，應(yīng)該盡量避免人工過多的干預(yù)；所以，此方式轉(zhuǎn)運膠塞存在一定的風(fēng)險；2、密閉料桶轉(zhuǎn)運；密閉料桶轉(zhuǎn)運有兩種方式轉(zhuǎn)運；（1）、密閉料桶采用/對接，通過機自動料桶，跟罐裝機的斗上方的密閉管道對接，通過振動給料的方式給斗加膠塞；如下圖所：此種方式轉(zhuǎn)運膠塞可以減少人工干預(yù)，密閉化程高，可以有效降低膠塞被污染的風(fēng)險，同時下膠塞管道可實現(xiàn)滅菌，料桶

28、可以實現(xiàn)滅菌；（2）、密閉料桶在ORABS里面對接膠塞機下料；在ORABS內(nèi)部通過手套相操作蓋好料桶，然后轉(zhuǎn)運到罐裝間，在分裝間斗緩沖段進行自凈，自凈完成以后，在ORABS內(nèi)部通過手套箱操作，把料桶跟振動下料管對接；：這種方式同樣可以減少人為干預(yù)和減少膠塞點，同樣可以降低滅菌后膠塞被污染的風(fēng)險；此種方式應(yīng)用于罐裝間空間比較小，同時造價成本也比較低；2、針對老式凍干機半加塞以后進凍干機的轉(zhuǎn)運對于老式凍干機（開大門式），無法采用凍干機自動進出料系統(tǒng)進出凍干機，如果直接通過人工把凍干盤端進凍干機，無菌藥品被污染的風(fēng)險太大，不符合新版GMP要求；所以，只能通過層流車轉(zhuǎn)運的方式，把罐裝后半壓塞后西林瓶轉(zhuǎn)

29、運到凍干機；由于凍干機內(nèi)部每個板層的高度不一樣，所以層流車的必須做成可升降式，方便層流車內(nèi)部跟凍干機和罐裝機出料對接；同時層流車必須做成可水平滑動，這樣才可以跟凍干機板層實現(xiàn)無縫對接；在做此類層流轉(zhuǎn)運車設(shè)計的時候，應(yīng)該考慮盡可能的減少人為的干預(yù)，降低無菌藥品被污染的風(fēng)險；可以把自動升降功能，自動水平滑動對接功能，自動推框等功能集成到一起，這樣可以減少人工去對接板層和推框進凍干機；可以降低無菌藥品在轉(zhuǎn)運過程被污染的風(fēng)險；可以根據(jù)凍干機的寬度設(shè)計層流車的大?。槐M量避免半壓塞后西林瓶轉(zhuǎn)運到凍干機過程中受到污染；如下圖所示：（三）、性、毒性物料的處理方式性、高毒性物料、抗腫瘤藥物等具有OEL（職針對業(yè)

30、限值）要求的物料處理，其重點是保護操作和周圍環(huán)境不被和污染；新版GMP規(guī)定，對于性、高毒性物料的處理，應(yīng)該設(shè)置單獨的排風(fēng)系統(tǒng)，排風(fēng)系統(tǒng)尾氣要進行特殊的處理，再做最的排放，單獨的房間應(yīng)該與其他房間和走廊形成一定的負(fù)壓，防止性、高毒性物料、抗腫瘤藥物等粉塵擴散，對其他房間造成污染；目前常用的方式有：1、操作身穿防護服，戴防毒面具，在獨立的房間，對所的物料進行操作處理；這些主要是從操作人的人身安全防護措施的考慮；2、采用生物安全式器，該器內(nèi)部相對于外部呈一定的負(fù)壓，物料于器內(nèi)部，操作通過手套箱對；器內(nèi)部進行操作；實現(xiàn)人和物料的有效對于生物安全式器應(yīng)該具備以下功能：（1）、器內(nèi)部有單獨的送風(fēng)系統(tǒng)和排風(fēng)系統(tǒng)，送風(fēng)氣流應(yīng)該能有效的把操作區(qū)產(chǎn)生的粉塵往下壓，然后從排風(fēng)口排出；送風(fēng)面應(yīng)該覆蓋整個操作面，器內(nèi)部不能存在氣流死角；排風(fēng)口連接捕塵過濾器（粗效過濾器