MRSA感染的現狀和抗菌藥物治療未來的進展

1、MRSA 感染的現狀和抗菌藥物治療未來的進展S. aureusPenicillin-resistantS. aureusMethicillin-resistantS. aureus (MRSA)mecAPenicillinMethicillinVancomycin-resistantenterococcus (VRE)vanAVanB,VanCVancomycin (glycopeptide)-Intermediate-ResistantS. Aureus （VISA、GISA）Vancomycin-ResistantS. Aureus（VRSA）mecAvanA、B、CVancomycin1

2、9401950s1990s19962002一、MRSA 的流行概況金葡菌耐藥通史1960s時間菌株 萬古霉素MIC地點病例相關報道1996年VISA8mg/L3mg/L日本術后傷口感染JAC 1997; 40: 135-136.Lancet 1997; 350: 1670-1673.1997年VISA8mg/L美國腹膜炎CDC MMWR 1997; 46：765-619982002VISA8 16mg/L法國，南非，巴西，日本，泰國，韓國2002年VRSA128mg/L32mg/L美國糖尿病，慢性腎衰，慢性足潰瘍.慢性足潰瘍可能有骨髓炎CDC MMWR 2002; 51（26）：565-7;

3、CDC MMWR 2002; 51(40): 902-3.有關 VISA與 VRSA 的一些全球性信息2007全國細菌耐藥監(jiān)測網臨床分離細菌的數量本年度共收集臨床分離 108137 株細菌的藥敏監(jiān)測結果， 其中：革蘭陽性菌33278株， 占 30.8%革蘭陰性菌74859株， 占 69.2%陽性球菌構成比浙醫(yī)二院微生物檢測中心提供院內肺炎分離菌株構成比(%)一項自，對562例院內肺炎患者分離918株致病菌的監(jiān)測結果顯示金黃色葡萄球菌占院內肺炎分離菌株第二位n=171n=148n=148n=132n=81胡必杰等.中華結核和呼吸雜志.2005;28(2):112-116全國平均Mohnarin

4、20062007浙醫(yī)二院微生物檢測中心提供不同病房中的MRSA的檢出率（19952006 25374株金葡菌 MRSA檢出率65.3%）檢出率（%）MRSA 在中國，上海Wang et al. J. Clin. Microbiol. 2006萬古霉素對金黃色葡萄球菌的MIC值呈逐年上升趨勢萬古霉素、替考拉寧對 MRSA 的 MIC 分布（全國耐藥監(jiān)測）2005（402株）2006（473株）Mohnarin 20062007VSSA MIC 2 ug/mlVISA MIC 4 8 ug/mlVRSA MIC 16 ug/ml耐藥機制為* 細胞壁增厚 萬古霉素難于進入細胞壁 * 細胞壁中肽聚糖減

5、少 萬古霉素與細胞壁親和力下降 萬古霉素治療MRSA肺炎的臨床失敗率和病死率始終較高 （30%50%）hVISA二、MRSA 感染現狀主要感染住院患者，幾乎都是通過手身體接觸傳播的，通常感染那些年紀較大、病情較嚴重、皮膚有傷口（例如褥瘡）或有導管通到體內（如導尿管）的人，健康人很少會被感染。MRSA已成為醫(yī)院感染中的嚴重問題，是手術切口感染、創(chuàng)面感染和導管相關感染的重要病原，MRSA引起的感染在全球范圍內具有很高的發(fā)病率和病死率。MRSA 感染的易感人群 免疫功能受損或免疫缺陷患者 新生兒、老年人 有創(chuàng)口的外科患者、嚴重燒傷患者 粒細胞減少者、惡性腫瘤患者 糖尿病患者 長期使用抗生素者氟喹諾酮

6、類/氨基糖苷類/頭孢菌素類MRSA感染深部感染 肺部感染 臟器膿腫 骨髓炎 膿毒性關節(jié)炎 心內膜炎 膿毒癥(sepsis)MRSA皮膚、皮膚結構與軟組織感染 膿皰病 燒傷感染 創(chuàng)傷感染 燙傷樣皮膚綜合征 （全身泛發(fā)性紅斑， 松弛性大皰 大片表皮剝脫)MRSA 感染死亡率明顯高于 MSSA死亡率(%)18/3222/548/328/5431.3%Carmen Gonazalez et al. Clinical Infectious Diseases. 1999;29:1171-1177.一項比較MRSA與MSSA死亡率的前瞻性研究結果顯示 受PVL-MRSA感染死亡的英國士兵坎貝爾 2006年國

7、際、國內十大醫(yī)學新聞 MRSA正在全世界快速蔓延,成為全球性公共衛(wèi)生問題 (Lancet2006,368:874) 超級病菌（superbug）蔓延美國致死人數超艾滋病 2007年10月新華網，據美國醫(yī)學會雜志MRSA可以在人體皮膚或者鼻子內生存，嚴重情況下會感染人體血管、破壞肌肉，甚至導致死亡。選擇美國9個代表性地區(qū)在2005年的MRSA感染監(jiān)控數據，嚴重感染MRSA 5287人。按此比例推算，美國當年感染人數為萬多人。調查發(fā)現所有感染MRSA病人，988人死亡，死亡率為10萬分之，推算全國則為萬人。如果上述死亡案例全部系MRSA所致，那么美國國內由這種“超級病菌”造成的死亡人數將超過艾滋病

8、致死人數，后者在2005年的數據為萬左右。有重要臨床意義的G+球菌 金黃色葡萄球菌包括MRSA 凝固酶陰性葡萄球菌包括MRCNS 腸球菌包括慶大霉素高耐株及VRE 青霉素耐藥的肺炎鏈球菌（PRSP）腸球菌是人類和動物腸道正常菌群的一部分。是一種條件致病菌,在某些情況下，腸球菌不僅可引起尿路感染、皮膚軟組織感染，還可引起危及生命的腹腔感染、敗血癥、心內膜炎和腦膜炎等。近年來腸球菌的分離率在不斷增加，據美國院內感染監(jiān)測系統(tǒng)的報告，從年到 年腸球菌已成為院內感染的第二大致病菌，腸球菌占所有院內感染的，及所有院內感染菌血癥的。腸球菌各類感染所占比例： 菌血癥7%12%（糞腸球菌：屎腸球菌為3：1） 尿

9、路感染約14%（糞腸球菌：屎腸球菌為5：1） 外傷感染11%15%。 腸球菌的感染狀況治療 VREVRSA2007 CHINET糞腸球菌和屎腸球菌的耐藥率（%）三、MRSA 的治療Micek et al . Pharmacotherapy 2005;25:26-34*病死率 (%)*0102030405060708090100Micek (n=102)Harbarth (n=904)Garnacho(n=406)Dhainaut(n=1690)恰當的抗生素治療不恰當的抗生素治療不恰當的抗生素治療ICU起始不適當治療的重癥HAP或敗血癥患者的死亡率0%20%40%60%80%100%Luna,

10、1997Ibrahim, 2000*Kollef, 1998Harbarth, 2003*Rello, 1997Alvarez-Lerma, 1996*起始適當治療起始不適當治療*死亡率是指粗死亡率或感染相關死亡率*包括HAP患者*血液感染患者，而不是其他研究中的肺炎患者Alvarez-Lerma F et al. Intensive Care Med 1996;22:387-394. Luna CM et al. Chest 1997;111:676-685.Rello J et al. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:196-200. Kollef M

11、H et al. Chest 1998;113:412-420.Ibrahim EH at al. Chest 2000;118:146-155. Harbarth S et al. Am J Med 2003;115:529-535.Valles J et al. Chest 2003;123:1615-1624.死亡率Valles, 2003*24.7%91%37%38%15.6%33.3%60.8%28.4%61.9%24%39%63%31%16.2%治療影響敗血癥患者的死亡率: 三種干預方法 *“是” 意味著患者接受了此項干預療法 “否” 意味著他們沒有接受此項干預1. Bernard

12、 GR et al. N Engl J Med 2001;344:699-709. 2. Annane D et al. JAMA 2002;288:862-871. 3. Valles J et al. Chest 2003;123:1615-1624.死亡率%活化的蛋白C1氫化可的松 2適當抗生素治療3否是31%25%63%53%63%31%*恰當的初始經驗性抗菌治療有效降低膿毒血癥死亡率死亡率 (% )102030405060708090膿毒血癥1社區(qū)獲得性膿毒血癥237P5P01不適當的抗菌治療 正確的抗菌治療 不適當初始治療使死亡率上升研究顯示，不適當治療是病死率高的 重要獨立危險因

13、素1-2不適當的抗菌藥是影響患者療效的因素2不適當初始治療定義為： 分離到的病原菌對 所使用的藥物不敏感31.Ibrahim EH, et al. Chest. 2000;118:146-155.2. Valles J, et al. Chest. 2003;123:1615-1624. 3. ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416.一旦懷疑存在嚴重感染，立即開始有效的抗生素治療。哪些患者能夠從中受益？具有嚴重感染的危重病患者，如患下列感染的患者：呼吸機相關性肺炎（VAP）醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）血行性感染（特別是粒細胞減少或

14、缺乏）膿毒血癥 （Sepsis）重度社區(qū)獲得性肺炎腦膜炎Outcome:低血壓發(fā)生后第1h(H1)內接受有效抗生素治療者： 存活率 79.9%低血壓發(fā)生后接受有效抗生素每延誤1h：存活率平均降低7.6%早期有效的抗生素治療: 6 h 黃金時間 Crit Care Med 2006; 34:15891596Mortality risk延遲治療也是不適當治療 單中心VAP研究結果：在獲得細菌學資料前早期進行適當治療能夠改善預后ATB=抗生素; BAL=支氣管肺泡灌洗Adapted from Luna CM et al. Chest 1997;111:676-685.% 死亡率70%91%38%71

15、%p=NS早期及時抗生素治療的重要性經驗性適當治療的含義全面覆蓋（微生物學 ）Microbiology 特別要考慮影響耐藥的危險因素 Risk of influencing resistance合理劑量和用法（藥代/藥效動力學 ）PK/PD毒性 （ 肝腎功能、老年、MODS） Toxicity時機（46h 內） Timing降階梯策略 De-escalation strategies短療程 Hit hard and stop earlyKollef MH. Clin Infect Dis 2000;31(Suppl 4):S131-S138.Kollef MH et al. Chest 199

16、9;115:462-474.Michel F et al. Chest 2005;127:588-597面對MRSA感染，當今的困惑MRSA感染呈散發(fā)或暴發(fā)流行,治療困難,病死率較高即使用萬古霉素治療，嚴重感染的病死率仍可達 10%-50%MRSA感染嚴重程度與宿主狀態(tài)有關急慢性腎衰和重癥肝病病死率分別高達75%和63.6%腎衰限制了有效抗生素的使用萬古霉素的腎毒性不能滿足 MRSA 感染患者的治療萬古霉素治療 MRSA 肺炎失敗率高治療成功率(%)MoiseDeRykeClinEvallITWunderinkN=35N=42N=18N=20N=54Fagon萬古霉素治療MRSA所致呼吸機相關

17、肺炎失敗率高Wunderink RG.Sem Respir Criti Care Med.2006;27:92-103金葡菌對萬古霉素 MIC 越高，治療膿毒血癥成功率越低(g/mL)46.1%n=9n=21治療成功率(%)1.0 MIC2g/mL，萬古霉素的治療MRSA膿毒血癥成功率差別極為懸殊一項自1998年7月至2001年11月，對30例膿毒血癥進行的回顧性分析研究結果顯示Sakoulas G et al. Journal of Clinical Microbiogogy. 2004;42:2398-240212Jones RN. et al. J Antimicrob Chemothe

18、r. 2006;57:279-87.利奈唑烷 萬古霉素病原菌MIC90(g/mL)MIC范圍(g/mL)敏感率MIC90(g/mL)MIC范圍(g/mL)敏感率金黃色葡萄球菌 20.12-4100.010.25-4100.0CoNS1 0.25 - 2100.02 0.25 -4100.0腸球菌屬2 0. 5 - 2100.02 0.25 - 1694.7肺炎鏈球菌1 0.12 - 2100.00.5 0.06 - 1100.0利奈唑烷全面有效覆蓋常見G+病原菌（包括MRSA、VRE）一項2004年來自ZAAPS監(jiān)測系統(tǒng)對全球16個國家42個研究中心收集的4098株革蘭陽性菌的監(jiān)測結果利奈唑胺

19、：全新抗陽性球菌抗菌藥物 糖肽類與惡唑烷酮類抗菌藥物對 MRSA 的抗菌活性萬古霉素耐藥腸球菌（VRE）MIC50(ug/ml)MIC90(ug/ml)萬古霉素256256替考拉寧128256利奈唑胺0.50.7501020304050607080 意向性治療人群 (n=1019)金葡菌 醫(yī)院肺炎 (n=339) MRSA 醫(yī)院肺炎 (n=160)利奈唑胺/氨曲南萬古霉素/氨曲南利奈唑胺與萬古霉素對照治療醫(yī)院獲得性肺炎 ITT 結果 臨床治愈臨床治愈率 (%)Wunderink R, et al. Chest 2003; 124: 1789-97 利奈唑胺治療院內 MRSA 肺炎 患者生存率顯

20、著高于萬古霉素斯沃治療組生存率提高17Wunderink R, et al. Chest 2003; 124: 1789-97MRSA NP患者意向性治療人群中臨床治愈率重要預測指標 OR 3.7, p=.006Wunderink R, et al. Chest 2003; 124: 1789-97利奈唑胺治療利奈唑胺與萬古霉素治療醫(yī)院獲得性肺炎比較結 論利奈唑胺作為 MRSA 所致 HAP 患者的初始治療，與萬古霉素相比，生存率和臨床治愈率可獲得明顯改善。Wunderink R, et al. Chest 2003; 124: 1789-97利奈唑胺與萬古霉素治療 VAP 比較ITT 結果

21、臨床治愈Kollef M, et al. Intensive Care Med 2004;30:388-94010203040506070意向性治療人群 VAP金葡菌 VAPMRSA VAP 利奈唑胺/氨曲南萬古霉素/氨曲南臨床治愈率 (%)0123456APACHE II 評分單肺葉肺炎年齡 65y血肌酐 2.6 mg/dl機械通氣時間7daysKollef M, et al. Intensive Care Med 2004;30:388-94利奈唑胺治療MRSA VAP患者意向性治療人群中臨床治愈率重要預測指標 ITT MRSA VAP 患者生存率重要預測指標Kollef M, et al

22、. Intensive Care Med 2004;30:388-94利奈唑胺治療利奈唑烷與替考拉寧比較治療 ICU 中革蘭陽性菌感染Cepeda JA, et al. J Antimicrob Chemother. 2004;53:345-55. P = NSP = NSP = 0.002(71/90)(67/92)(49/70)(45/68)(23/45)(8/43)P = 0.0073P = 0.0022P = NS(41/49)(28/49)(26/30)(8/9)(5/9)(14/29)Weigelt J, et al. Am J Surg. 2004;188:760-6. *數據為

23、大型試驗的一個亞組. ME: 微生物學可評估療效 利奈唑烷治療手術部位 MRSA 感染的 微生物清除率顯著優(yōu)于萬古霉素P = 0.002P 1時很難達到目標濃度VISA 和 hVISA 、hVanco需一天多次輸注需常規(guī)監(jiān)測血藥濃度偶爾：癢癥、低血壓（紅人綜合癥）腎毒性利奈唑胺適應癥耐萬古霉素屎腸球菌感染(包括并發(fā)的菌血癥)院內獲得性肺炎(HAP)由金黃色葡萄球菌(MSSA/MRSA)或肺炎鏈球菌(包括 MDRSP)引起復雜性皮膚和皮膚軟組織感染(包括未并發(fā)骨髓炎的糖尿病足部感染)由金黃色葡萄球菌(MSSA/MRSA)化膿鏈球菌或無乳鏈球菌引起非復雜性皮膚和皮膚軟組織感染由金黃色葡萄球菌(僅為MSSA)或化膿鏈球菌引起社區(qū)獲得性肺炎(CAP)及并發(fā)的菌血癥由肺炎鏈球菌(包括MDRSP)、或由金黃色葡萄球菌(僅為MSSA)所致利奈唑胺應用的特點對G+菌（MRSA、MRSCN、VRE）抗菌活性更強、更穩(wěn)定具有良好的藥代動力學優(yōu)勢治療G+菌（MRSA、MRSCN、VRE）感染臨床療效更佳（肺部感染、膿毒血癥及粒缺患者更卓越）具有良好的安全性更適合于重癥感染（特別是有M