對CRP的新認識PPT課件[通用]

1、對CRP的新認識李 艷武漢大學(xué)人民醫(yī)院檢驗科什么是 CRP？CRP(C-Reactive protein)于1930年首次發(fā)現(xiàn)，是一種能與肺炎球菌C多糖體反應(yīng)形成復(fù)合物的急性時相反應(yīng)蛋白多由白細胞介素-6（IL-6）等炎性分子刺激肝臟細胞合成Primary Proinflammatory Cytokines (eg, IL-1, TNF-, IL-6 )IL-6 “Messenger” CytokineICAM-1Selectins, HSPs, etcLiverProinflammatory RiskFactorsEndotheliumand Other CellsCRPCirculatio

2、nCRP的合成正常健康人的CRP值非常低，90%的正常人CRP1.0mg/L 在炎癥或急性組織損傷后，CRP的合成則在46小時內(nèi)迅速增加，3650小時達高峰，峰值可為正常值的1001000倍，經(jīng)積極合理治療后，37天迅速降至正常CRP的水平變化特點hsCRP以往CRP的檢測基于免疫透射比濁和免疫散射比濁方法，檢測能力在35mg/L以上，因缺乏較高的靈敏性已不足以預(yù)測心血管事件的危險近年相繼采用免疫增強比濁法等技術(shù)大大提高了分析的靈敏度（檢測低限為0.0050.10mg/L），這些方法所進行測定的CRP稱為超敏C反應(yīng)蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，h

3、sCRP）CRP與hsCRP相同點：CRP和hsCRP在化學(xué)本質(zhì)上無區(qū)別，是同一種物質(zhì)，只是檢測方法的下限不同不同點：CRP主要用于細菌感染、各種炎癥過程、組織壞死與組織損傷(如外科手術(shù)后) 及其恢復(fù)期的篩檢、監(jiān)測、病情評估與療效判斷hsCRP主要用于診斷和預(yù)測心血管事件的發(fā)生、發(fā)展CRP與hsCRP的檢測方法透射免疫比濁法：1mg/LhsCRP10mg/L散射免疫比濁法：1mg/LhsCRP10mg/L粒子增強免疫比濁法：0.1mg/LhsCRP10mg/LCRP：透射比濁法和散射比濁法檢測器A檢測器B IC I0 I I 透射比濁法 散射比濁法透射免疫比濁法是在180角，即在直射角度上測定

4、光透射強度散射比濁法在光路的596角的方向上測量散射光強度透射免疫比濁法原理抗原與抗體在一定緩沖液中形成免疫復(fù)合物（IC），當光線透過反應(yīng)溶液時，由于溶液內(nèi)IC粒子對光線的反射和吸收，引起透射光減少，IC越多透射光越少，可用吸光度表示透射免疫比濁法靈敏度較低。要求抗原抗體復(fù)合物分子應(yīng)足夠大、足夠多，分子太小則入射光直接通過。加增敏劑直線光路，靈敏度有先天缺陷。設(shè)計散射比濁透射比濁是依據(jù)透射光減弱的原理來定量的，因此只能測定抗原抗體反應(yīng)的第二階段，檢測仍需抗原抗體溫育反應(yīng)時間，檢測時間較長透射免疫比濁法：CRP的檢測可信值為10mg/L缺陷散射免疫比濁法抗原抗體復(fù)合物對一定波長的光產(chǎn)生折射、偏轉(zhuǎn)

5、，偏轉(zhuǎn)角度及散射光強度與復(fù)合物粒子的大小和量有關(guān)單色器散射比濁計散射光原理反應(yīng)時間（秒）06085散射率抗體過量抗原過量第二峰值信號散射免疫比濁法：CRP的檢測可信值為5mg/L速率散射免疫比濁法測定CRPhsCRP: 粒子增強免疫比濁分析技術(shù)選擇一種大小適中，均勻一致的膠乳顆粒吸附或交聯(lián)抗體后，當遇到相應(yīng)抗原時，則發(fā)生聚集，單個膠乳顆粒在入射光波長之內(nèi)，光線可透過。當兩個膠乳顆粒凝聚時，則使透射光減少這種減少的程度與膠乳凝集成正比，當然也與抗原量成正比 變非均相反應(yīng)為均相反應(yīng)，靈敏度提高（0.1ng/mL）聚乙烯、聚苯乙烯等高分子膠乳顆粒，直徑100-200nM以物理吸附（多抗）或化學(xué)交聯(lián)（

6、單抗）方式與抗體連接基于單抗膠乳免疫散射速率比濁技術(shù)的定量分析是發(fā)展方向原理特點光波dd2d膠乳增強免疫比濁原理 膠乳增強免疫比濁法：hsCRP的檢測低限為0.1mg/L 在0.110mg/L測定范圍內(nèi)有較高的準確度CRP的臨床應(yīng)用CRP的臨床應(yīng)用1. 鑒別細菌或病毒感染的一個首選指標建議：血常規(guī)+CRPCRP的臨床應(yīng)用2. 監(jiān)控病情變化及術(shù)后感染當手術(shù)后伴有細菌感染，高值CRP會持續(xù)存在。連續(xù)定量地檢測CRP比只在某一個時間點測定更有意義期望值：術(shù)后23天：250350mg/l術(shù)后57天：100mg/l白血病病人并發(fā)感染CRP的臨床應(yīng)用4. 用于器官移植早期排異反應(yīng)：器官移植后，CRP 是一

7、個很有用的監(jiān)測指標。在器官移植后的前3d ，CRP 升高，然后開始下降，如CRP 濃度不降，可懷疑存在早期排異反應(yīng)CRP 基礎(chǔ)濃度：推薦移植術(shù)前測量每個患者的CRP 基礎(chǔ)濃度，作為移植后確定排異反應(yīng)的參考建議：CRP器官移植可推廣CRP的臨床應(yīng)用5. 肺炎與支氣管炎鑒別肺炎和支氣管炎：急性支氣管炎多源于病毒感染，很少導(dǎo)致CRP 濃度顯著升高，減少對非細菌性急性支氣管炎作抗生素治療建議：CRP呼吸科可推廣上呼吸道感染時的CRP變化正常人普通感冒急性中耳炎，血培養(yǎng)陽性急性中耳炎，血培養(yǎng)陰性非細菌性鼻竇炎急性細菌性鼻竇炎扁桃體炎咽炎下呼吸道感染時的CRP變化病毒性支氣管炎細菌性支氣管炎病毒性肺炎細菌

8、性肺炎支原體肺炎粟粒性結(jié)核肺結(jié)核細菌性胸膜炎部分病毒感染時的CRP變化流感病毒 A 或 B 無并發(fā)癥流感病毒 A 或 B 并發(fā)細菌感染巨細胞病毒感染單核細胞增多癥單核細胞增多癥并發(fā)細菌感染6. 腦膜炎腦脊液中的CRP量要遠遠低于血清 。細菌性腦膜炎經(jīng)積極治療后，CRP在幾天內(nèi)迅速下降，CRP對治療的反應(yīng)要優(yōu)于其它輔助檢查 CRP的臨床應(yīng)用建議：CRP神經(jīng)內(nèi)科可推廣7. 尿路感染CRP 濃度大于100140mg/ L提示存在細菌性腎盂腎炎無癥狀膀胱炎有癥狀膀胱炎無癥狀腎盂腎炎有癥狀腎盂腎炎CRP的臨床應(yīng)用建議：CRP泌尿外科可推廣CRP濃度的解釋在兒科感染疾病時 25mg/L細菌感染新生兒感染分

9、界值為2mg/L 濃度下降治療有效，病情好轉(zhuǎn)案例分析序號科室性別年齡診斷PCTCRPWBCESR備注1呼內(nèi)男62肺炎0.581075.945不動桿菌2呼內(nèi)男55肺炎2.981556.28銅綠假單胞3呼內(nèi)男48肺炎0.0628.57.36肺炎支原體4腫瘤女55淋巴瘤0.0545.35.2745心內(nèi)男57急性冠脈綜合征0.0888.912.8866呼內(nèi)女43支氣管肺炎0.0521.611.5327呼內(nèi)男58呼吸衰竭2.5910313.657金葡菌8感染男61肝硬化1.2678.415.121肺炎克雷伯9消化男48胃潰瘍0.055.66.6810呼內(nèi)女39肺炎0.077.27.510hsCRP的臨床

10、應(yīng)用AS形成過程hsCRP的臨床應(yīng)用hsCRP可用于監(jiān)測他汀類藥物的療效最為理想的他汀類藥物治療效果被認為是同時將LDL-C和hsCRP分別降至100mg/dL和2mg/L以下，這種“雙重目標”的治療概念已經(jīng)被引入心血管疾病的臨床實踐中把hsCRP納入常規(guī)的膽固醇篩查:1、提高對心血管風險預(yù)測的水平，而不再單獨依賴于LDL-C的預(yù)測2、hsCRP濃度的升高可以篩選出膽固醇水平正常，但未來心血管病事件的高風險無癥狀者1. 對健康人群首發(fā)心血管事件的預(yù)測hsCRP的臨床應(yīng)用中年男性未來心肌梗死的相對發(fā)病率脂蛋白（a）高半胱氨酸膽固醇總量纖維蛋白原組織型纖溶酶原激活物抗原膽固醇總量：高密度脂蛋白膽固

11、醇量超敏C反應(yīng)蛋白超敏C反應(yīng)蛋白+膽固醇總量/高密度脂蛋白膽固醇量未來心肌梗死的相對發(fā)病率Ridker PM. Ann Intern Med 1999;130:933-937.引發(fā)心血管疾病的危險因素：婦女健康研究 脂蛋白a高半胱氨酸白細胞介素6膽固醇總量低密度脂蛋白膽固醇可溶性細胞間粘合分子血清淀粉樣蛋白A脂蛋白BTC:HDL-C超敏C反應(yīng)蛋白hsCRP+TC:HDL-C未來冠心病的發(fā)病率Ridker PM et al. N Engl J Med 2000;342:836-843.hsCRP用于男性未來心肌梗死發(fā)病率的風險預(yù)測未來MI的相對發(fā)病率Hs-CRP的四個水平（域值，mg/dL）缺血

12、性中風的相對發(fā)生率Hs-CRP的四個水平（域值，mg/dL）hsCRP用于男性未來中風發(fā)病率的風險預(yù)測無癥狀間歇性跛行周圍動脈手術(shù)間歇性跛行hsCRP用于男性未來周圍血管疾病發(fā)病率的風險預(yù)測未來冠心病的相對發(fā)生率Hs-CRP的四個水平（域值，mg/dL）任何血管疾病心肌梗死或中風hsCRP用于女性未來心血管疾病發(fā)病率的風險預(yù)測未來血管疾病的相對發(fā)生率Hs-CRP的四個水平（域值，mg/dL）無高血壓無高脂血目前不抽煙無糖尿病 無家族患病史hsCRP用于低危人群未來心血管疾病發(fā)生率的風險預(yù)測hsCRP (mg/L)Risk3 HighRidker PM. Circulation. 2003;10

13、7:363-369. 02468Follow-up (years)0.950.960.970.980.991.001 mg/L1 to 3 mg/L160130 - 160130 3.0Multivariate Relative RiskLDL CholesterolhsCRP mg/LhsCRP用于預(yù)測心血管事件的生存率聯(lián)合hsCRP和LDL-C預(yù)測心血管事件的生存率Ridker PM et al. N Engl J Med 2002;347:1557-1565心血管事件的生存率當冠心病患者血清中hsCRP 濃度每增加一個標準差時，發(fā)生非致命性心肌梗死的相對危險增加45 % hsCRP 可作

14、為冠心病患者病情惡化及發(fā)生心梗危險的獨立預(yù)報因子，提示可利用hsCRP 來區(qū)分高危險和低危險患者2. 冠心病患者再發(fā)心血管事件的預(yù)測hsCRP的臨床應(yīng)用Chew DP, et al. Circulation. 2001;104:974-975.6.0 %9.6 %12.3 %2.3 %0.4 %0 %0 %15.3 %0 %5 %10 %15 %20 %11mg/LDeathMI(n=216)(n=218)(n=227)(n=216)*2 for trend=0.001*2 for trend=0.003*hsCRP Quartiles (mg/L)hsCRP預(yù)測冠狀動脈支架置入患者的預(yù)后12

15、3401234安慰劑hsCRP 四個水平濃度3. 監(jiān)測藥物療效hsCRP升高（2.1mg/L）的健康男子，服用阿司匹林可使未來心梗危險降低60%心肌梗死相對發(fā)生率阿司匹林hsCRP的臨床應(yīng)用hsCRP用于他汀類藥物治療Ridker PM et al. N Engl J Med 2008;359:2195-2207JUPITER2008年美國心臟協(xié)會：JUPITERJustification for the Use of statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin驗證他汀類藥物干預(yù)作用瑞舒伐他汀評估試驗

16、JUPITERJUPTER效應(yīng)：九大行星位于太陽的同一側(cè)時可能加劇地球上的地震活動和氣候突變 JUPITER朱庇特，羅馬神話中的宙斯神，眾神之王 JUPITERAHA November 9, 2008A Randomized Trial of Rosuvastatin in the Preventionof Cardiovascular Events Among 17,802 Apparently Healthy Men and Women With Elevated Levels of C-Reactive Protein (hsCRP):The JUPITER TrialJUPITER試驗

17、為心血管一級預(yù)防領(lǐng)域帶來了具有震撼性的研究結(jié)果。研究的結(jié)果提示：對于hsCRP2 mg/L的健康人群，即使血脂水平正?；蜻_標，仍應(yīng)積極給予他汀藥物控制hsCRP水平以預(yù)防冠心病、腦卒中等心腦血管事件JUPITER 研究設(shè)計脂質(zhì)CRP耐受性脂質(zhì)CRP耐受性HbA1C安慰劑 導(dǎo)入 16 2430413最終3-4年 6個月隨訪:周數(shù):隨機化 脂質(zhì)CRP耐受性20 mg 瑞舒伐他汀(n=8901)安慰劑 (n=8901)導(dǎo)入/合格無CAD史 男性50歲女性60歲LDL-C 130 mg/dLCRP 2.0 mg/LCAD=冠狀動脈疾病; LDL-C=低密度脂蛋白; CRP=C-反應(yīng)蛋白; HbA1C=

18、糖化血紅蛋白N Eng J Med 2008;359:2195-207JUPITER ：主要終點的組分主要終點 251 (1.36) 142 (0.77)0.560.46-0.69 0.001*(首次發(fā)生心血管死亡、心梗、卒中、不穩(wěn)定心絞痛、動脈血管成形術(shù)的時間)非致死性心梗 62 (0.33) 22 (0.12)0.350.22-0.58 0.001*致死性或非致死性心梗 68 (0.37) 31 (0.17)0.460.30-0.700.0002非致死性卒中 58 (0.31) 30 (0.16)0.520.33-0.800.003致死性或非致死性卒中 64 (0.34) 33 (0.18

19、)0.520.34-0.790.002動脈血管成形術(shù) 131 (0.71) 71 (0.38)0.540.41-0.72 0.0001不穩(wěn)定性心絞痛 27 (0.14) 16 (0.09)0.590.32-1.100.09心血管死亡、卒中、心梗 157 (0.85) 83 (0.45)0.530.40-0.69 0.001*血管成形術(shù)或不穩(wěn)定性心絞痛 143 (0.77) 76 (0.41)0.530.40-0.70 0.001*安慰劑 瑞舒伐他汀 HR 95% CI p值n=8901 n=8901 n(發(fā)生率*) n (發(fā)生率*)HR 危險度; CI 可信限* 發(fā)生率是每100患者年；; 由

20、于不穩(wěn)定性心絞痛而住院; *事實上P值 65 歲9,261性別0.80男性11,001女性6,801種族0.57白人12,683非白人5,117高血壓病0.53是10,208否7,586地區(qū)0.51美國或加拿大6,041其他11,761代謝綜合征0.14是7,375否10,296CHD的家族史0.07是2,045否15,684Framingham 風險積分0.9910%8,88210%8,895JUPITER：亞組分析N Eng J Med 2008;359:2195-2070 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2JUPITRhsCRP (mg/L)LDL (mg/dL)Months

21、012243648TG (mg/dL)HDL (mg/dL)MonthsJUPITEREffects of rosuvastatin 20 mg on LDL, HDL, TG, and hsCRPLDL decrease 50 % at 12 months hsCRP decrease 37 % at 12 monthsHDL increase 4 % at 12 monthsTG decrease 17 % at 12 months hsCRP用于他汀類藥物治療安慰劑瑞舒伐他汀心血管疾病的相對發(fā)生率Ridker PM et al. N Engl J Med 2008;359:2195-22

22、07.血脂正常而hsCRP升高人群早期使用他汀類藥物治療可使發(fā)生心血管事件的風險幾乎減半 44%hsCRP用于他汀類藥物治療安慰劑瑞舒伐他汀心血管疾病的死亡率Ridker PM et al. N Engl J Med 2008;359:2195-2207.不一樣的試驗， 不一樣的人群，同樣的結(jié)果單純以血脂為唯一目標：結(jié)果如何？動脈粥樣硬化與炎癥、血脂密切相關(guān)ASTEROID和REVERSAL研究了他汀類藥物治療的有效性；A-PLUS、ACTIVATE和CAMELOT研究了非他汀類藥物的療效，但這些研究中含安慰劑對照組，包括既往應(yīng)用他汀類藥物治療的患者（分別為62%、80%和84%）*ASTER

23、OID和 REVERSAL中用PAV變化的均值表示。A-PLUS、ACTIVATE和CAMELOT研究用PAV變化的均值表示。1 N Engl J Med 2006;354:1253-63.; 2 Circulation 2004;110:3372-7;3 JAMA2006;295(13):1556-65; 4 JAMA 2004;292:2217-25; 5 JAMA 2004; 291:1071-80.動脈粥樣病變體積百分比的變化（）病變進展-1.0-0.500.51.01.52.060708090100110120ASTEROID3瑞舒伐他汀A-Plus2安慰劑ACTIVATE1安慰劑C

24、AMELOT4安慰劑REVERSAL5普伐他汀REVERSAL5阿托伐他汀 平均LDL-C(mg/dL)病變消退降低LDL-C與動脈粥樣硬化的逆轉(zhuǎn)相關(guān)50單純升高HDL-C卻未帶來理想的獲益研究人群干預(yù)措施指標HDL-C（vs. 對照組）顯著逆轉(zhuǎn)斑塊/減少心血管事件ILLUSTRATE冠心病Torcetrapib 60mg/d阿托伐 vs. 阿托伐 IVUS61%XRADIANCE FHTorcetrapib 60mg/d阿托伐 vs. 阿托伐CIMT51.9%XRADIANCE 混合性高脂血癥Torcetrapib阿托伐 vs. 阿托伐CIMT 54.4%XILLUMINATECHD或等危癥

25、（2型DM）Torcetrapib阿托伐 vs. 阿托伐主要心血管事件 72.1%XNEJM 2007；NEJM 2007； AHA/ACC 2007年會；NEJM 2007 因此 ，以CRP為代表的炎癥標志物依然是冠心病治療中及其重要的目標也是他汀類藥物治療良好療效的重要指標4. 預(yù)測心力衰竭hsCRP的臨床應(yīng)用Scirica BM, et al. Clinical Chemistry 2009;55:267-253.4. 預(yù)測心力衰竭或死亡hsCRP的臨床應(yīng)用Scirica BM, et al. Clinical Chemistry 2009;55:267-253.研究報道患者在入院時hs

26、CRP濃度5 mg/L，則任何原因?qū)е碌乃劳雎示?0至330不等如入院時患者hsCRP濃度10 mg/L，死亡危險性成倍增加5. 預(yù)測所有因素的死亡率作為一項獨一無二的死亡危險性分選標志物， hsCRP應(yīng)在患者入院時進行常規(guī)檢測，并根據(jù)檢測結(jié)果來分選出需要特別監(jiān)護的高?；颊進arsik C et al. Clin Chem 2008;54:343-349.建議：CRP到心內(nèi)科、急診科推廣hsCRP的臨床應(yīng)用hsCRP的檢測費用遠小于其他心血管疾病檢查項目的費用，hsCRP篩查是高度有效的美國一些臨床醫(yī)師已將hsCRP檢測作為每年健康體檢的內(nèi)容之一hsCRP的臨床應(yīng)用在一級預(yù)防中，將hsCR

27、P與HDL-C、 LDL-C、TC一起檢測，特別是結(jié)合LDL-C或TC/HDL-C進行分析在二級預(yù)防中，將hsCRP同cTnT一起檢測。特別適合急診有胸痛癥狀、但cTnT正常的患者，此時hsCRP升高預(yù)示著短期和長期的發(fā)病危險增加hsCRP的臨床應(yīng)用1 mg/L3 mg/L10 mg/LLowRiskModerate RiskHighRiskAcute Phase ResponseIgnore Value, Repeat Test in 3 weeks100 mg/LAdapted from Ridker PM. Circulation. 2003;107:363-369.hsCRP對心血管疾病風險預(yù)測的臨床應(yīng)用美國心臟學(xué)會(AHA)和美國心臟病學(xué)會(ACC)關(guān)于冠脈和其他動脈粥樣硬化性血管疾病的二級預(yù)防指南更新版提出，對于所有CHD以及其他動脈粥樣硬化性疾病患者，應(yīng)該將LDL-C降至2.6 mmol/L(100 mg/dl)，并且將LDL-C水平進一步降至1.8 mmol/L(70 mg/dl)最為理想 美國疾病控制預(yù)防中心（CDC）與美國心臟協(xié)