滋養(yǎng)細胞疾病診治指南的解讀

1、妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤診治指南的解讀診治指南的解讀Trophoblastic DiseaseTrophoblastic Disease安徽省腫瘤醫(yī)院婦瘤科安徽省腫瘤醫(yī)院婦瘤科 2015.6.29 FIGOFIGO指南的演變指南的演變FIGO婦科惡性腫瘤分期、分類、臨床實踐指南婦科惡性腫瘤分期、分類、臨床實踐指南在在2000年婦產(chǎn)科聯(lián)盟（年婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）制定了第）制定了第1版后，版后，隨著時代的進展，學科的發(fā)展及循證醫(yī)學的導入，隨著時代的進展，學科的發(fā)展及循證醫(yī)學的導入，在在2003年、年、2006年、年、2012年逐年進行改進和完善，年逐年進行改進和完善，現(xiàn)有現(xiàn)有02、03、

2、04等多個版本的指南。等多個版本的指南。定定 義義妊娠滋養(yǎng)細胞疾病妊娠滋養(yǎng)細胞疾病u是一組以胎盤絨毛滋養(yǎng)細胞異常增生，并逆行侵是一組以胎盤絨毛滋養(yǎng)細胞異常增生，并逆行侵 入入子宮肌層或發(fā)生異位轉移為特征的惡性腫瘤。子宮肌層或發(fā)生異位轉移為特征的惡性腫瘤。u具有生長極快、破壞性極強的特性。具有生長極快、破壞性極強的特性。u早期即可發(fā)生血行轉移。早期即可發(fā)生血行轉移。u包括良性病變及惡性病變。包括良性病變及惡性病變。 其中惡性病變又稱妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤（其中惡性病變又稱妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤（GTN）。）。 葡萄胎（完全性、部分性）葡萄胎（完全性、部分性）侵蝕性葡萄胎侵蝕性葡萄胎絨毛膜癌絨毛膜癌中間型滋養(yǎng)

3、細胞疾病中間型滋養(yǎng)細胞疾病/ /腫瘤腫瘤種植型中間滋養(yǎng)細胞疾病種植型中間滋養(yǎng)細胞疾病 胎盤部位過度反應（胎盤部位過度反應（EPSEPS） 胎盤部位滋養(yǎng)細胞腫瘤（胎盤部位滋養(yǎng)細胞腫瘤（PSTTPSTT）絨毛膜中間滋養(yǎng)細胞疾病絨毛膜中間滋養(yǎng)細胞疾病 胎盤部位結節(jié)和斑塊（胎盤部位結節(jié)和斑塊（EPNEPN） 上皮樣滋養(yǎng)細胞腫瘤（上皮樣滋養(yǎng)細胞腫瘤（ETTETT） 20122012年第年第4 4版新增內容版新增內容妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤妊娠滋養(yǎng)細胞疾病妊娠滋養(yǎng)細胞疾病滋養(yǎng)細胞腫瘤繼發(fā)于葡萄胎滋養(yǎng)細胞腫瘤繼發(fā)于葡萄胎( 60%) 、流產(chǎn)、流產(chǎn)( 30%) 、足月妊娠或異位妊娠足月妊娠或異位妊娠(

4、 10%)病病 因因 學學 GTN臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)（1）不規(guī)則陰道流血，為）不規(guī)則陰道流血，為GTN最常見的癥狀。最常見的癥狀。（2）黃素化囊腫。若囊腫發(fā)生扭轉，則亦可引起急性腹痛。）黃素化囊腫。若囊腫發(fā)生扭轉，則亦可引起急性腹痛。（3）子宮復舊不全或不對稱性增大。動靜脈瘺存在時還可觸）子宮復舊不全或不對稱性增大。動靜脈瘺存在時還可觸 到貓喘樣的血流感覺。到貓喘樣的血流感覺。（4）轉移癥狀）轉移癥狀 肺轉移：咯血、胸痛及憋氣等。肺轉移：咯血、胸痛及憋氣等。 腦轉移：頭痛、噴射性嘔吐、抽搐、偏癱以及昏迷等。腦轉移：頭痛、噴射性嘔吐、抽搐、偏癱以及昏迷等。 肝和脾轉移：肝脾腫大以及上腹悶脹或黃疸等

5、。肝和脾轉移：肝脾腫大以及上腹悶脹或黃疸等。 消化道轉移：嘔吐及柏油樣大便。消化道轉移：嘔吐及柏油樣大便。 腎轉移：血尿等。最常見的死亡原因為腦轉移。腎轉移：血尿等。最常見的死亡原因為腦轉移。GTN診斷標準診斷標準第第4 4版版葡萄胎排空后葡萄胎排空后HCGHCG測定測定4 4次呈平次呈平臺狀態(tài)（臺狀態(tài)（10%10%），并持續(xù)），并持續(xù)3 3周或周或更長時間，即更長時間，即1 1、7 7、1414、21 21 日；日；葡萄胎排空后葡萄胎排空后HCGHCG測定測定3 3次升高次升高（10%10%），并至少持續(xù)），并至少持續(xù)2 2周或更長周或更長時間，即時間，即1 1、7 7、14 14 日；日；

6、葡萄胎排空后葡萄胎排空后HCGHCG水平持續(xù)異常水平持續(xù)異常達達6 6個月或更長；個月或更長；組織學和影像學診斷。組織學和影像學診斷。葡萄胎后GTN診斷標準第第1-31-3版版主要根據(jù)主要根據(jù)HCGHCG水平上升診斷；水平上升診斷；組織學和放射性檢測不是必要組織學和放射性檢測不是必要的；的；若葡萄胎后若葡萄胎后HCGHCG水平持續(xù)上升或水平持續(xù)上升或降而復升即可確診。降而復升即可確診。非葡萄胎后GTN診斷標準足月產(chǎn)、流產(chǎn)和異位妊娠后足月產(chǎn)、流產(chǎn)和異位妊娠后4 4周以上，血周以上，血-HCG -HCG 水平持續(xù)在高水平，水平持續(xù)在高水平，或一度下降后又上升，已排除妊娠物殘留或再次妊娠；或一度下降

7、后又上升，已排除妊娠物殘留或再次妊娠；組織學和影像學診斷。組織學和影像學診斷。HCG假陽性的判定尿液HCG試驗:若血清HCG 50m iU /ml, 而尿液陰性, 可考慮假陽性; 血清稀釋試驗: 若血清稀釋試驗無線性關系,則可能為異源性抗體干擾; 應用異嗜性抗體阻斷劑: 在HCG 試驗進行前, 使用阻斷劑預處理待測定血清, 若結果為陰性, 判斷為異源性抗體導致的假陽性; 不同實驗室, 不同實驗方法重復測定; HCG相關分子測定: 包括游離-HCG、缺口HCG 及多糖基化HCG 等GTN必要的檢查(1)婦檢: 檢查陰道轉移灶。(2) 連續(xù)數(shù)周每周HCG 1 次。(3) 全血細胞計數(shù)、血小板計數(shù)、

8、PT、PTT 、纖維蛋白原、血尿素氮、肌酐、肝功能等。(4) 胸片。(5) 疑有腦轉移者, 行顱腦MRI( 或CT) 檢查。(6) 疑有肝轉移者, 行肝臟CT 檢查, 伴有肺轉移者, 宜行全身CT 掃描。(7) 如有子宮出血, 應行診刮, 從可取到組織的部位活檢, 但在活檢部位有發(fā)生嚴重出血的危險。(8) 必要時行磁共振檢查。(9) 必要時行甲狀腺功能檢查。(10) 如果出現(xiàn)持續(xù)性化療耐藥, 可以采用具有放射活性碘或銦的抗HCG 抗體來檢測HCG。影像學檢查B超：CDFI呈廣泛肌層內豐富的彩色血流、血管粗大及RI0.5的低阻血流。CT或MRI可發(fā)現(xiàn)肺部、肝臟、腦部內的微小轉移灶，可協(xié)助明確分期

9、。GTN分期分期分期分期定義定義I期期病變局限于子宮病變局限于子宮II期期病變超出子宮但局限于生殖器官病變超出子宮但局限于生殖器官（宮旁、附件、陰道）（宮旁、附件、陰道）III期期病變轉移至肺，伴或不伴有生殖道轉病變轉移至肺，伴或不伴有生殖道轉移移IV期期病變轉移至腦、肝、腸、腎等其他器病變轉移至腦、肝、腸、腎等其他器官官FIGO分期（分期（1992年）年）FIGO分期（分期（2000年）年）新的FIGO分期根據(jù)宋鴻釗的解剖分期標準刪除了原有的a、b、c亞期。GTN預后評分預后評分項目項目0分分1分分2分分4分分年齡（歲）年齡（歲）4040先行妊娠先行妊娠葡萄胎葡萄胎流產(chǎn)流產(chǎn)足月產(chǎn)足月產(chǎn)潛伏期

10、（月，從妊娠開始）潛伏期（月，從妊娠開始）44671212治療前治療前HCG水平（水平（IU/L） 103103104104105105最大病灶直徑最大病灶直徑34cm5cm轉移部位轉移部位肺肺脾、腎脾、腎胃腸道胃腸道腦、肝腦、肝轉移灶數(shù)目轉移灶數(shù)目14588以前化療失敗以前化療失敗單藥單藥兩藥以上兩藥以上1.ABO血型作為危險因素被去掉；血型作為危險因素被去掉；2.肝轉移的記分由原來的肝轉移的記分由原來的2分上升為分上升為4分；分；3.總記分總記分 7分者為低?；颊?，分者為低?；颊?， 7分者為高危患者，刪除了原來分者為高?；颊?，刪除了原來WHO評分系統(tǒng)中的中危記分，因為中?；颊咭嘈杪?lián)合化療，

11、故中評分系統(tǒng)中的中危記分，因為中?；颊咭嘈杪?lián)合化療，故中危因素不能單獨列出；危因素不能單獨列出；4.臨床診斷時應結合解剖分期與預后評分，更加客觀的反映了臨床診斷時應結合解剖分期與預后評分，更加客觀的反映了GTN患者的實際情況，在疾病診斷的同時更加簡明地指出了患者除分期患者的實際情況，在疾病診斷的同時更加簡明地指出了患者除分期之外的病情輕重及預后危險因素，更有利于患者治療方案的選擇及之外的病情輕重及預后危險因素，更有利于患者治療方案的選擇及對預后的評價。對預后的評價。GTN預后評分的改良GTN高危因素高危因素1 1）年齡40歲2）吸宮前子宮明顯大于停經(jīng)月份3）葡萄胎排出前-hCG值異常升高4）葡

12、萄胎組織主要以直徑0.1-0.2cm為主5）第二次吸宮仍有滋養(yǎng)細胞高度增生6）葡萄胎清除后hCG下降一定水平后持續(xù)不降或始終處于高值7）黃素化卵巢囊腫直徑6cmGTN的治療的治療低危低危GTN：無轉移的妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤, 僅有肺轉移, 病程 4 個月, HCG 40000IU/ L,WHO 評分6 分, FIGO I、II、III 期者。首選單藥化療單藥化療。1.甲氨蝶呤( MTX) 0.4mg / kg ，im，Qd，連用5d, 療程間隔為2 周。 此為GT D 最早化療方案之一, 無轉移的和轉移的GTN其首次化療失敗率分別為11-15%和27-33%?！綜級證據(jù)】2.MTX 加用甲酰四氫葉

13、酸解救方案: MTX 1.0mg/ kg , 第1、3、5、7 天共4 次肌注, 甲酰四氫葉酸0.1mg / kg 在MTX注射后24h肌注。其首次化療失敗率為20% 25%。 【C級證據(jù)】3.MTX 50mg/ m2肌肉注射, 每周1 次, 首次治療失敗率30%。失敗后可改用 MTX 0.4mg/ kg 肌肉注射, 每日1 次, 連用5d 或Act-D 12g/ kg 靜滴, 每日1 次, 連用5d。 【C級證據(jù)】 4.Act-D,1.25mg/ m2, 每2 周給藥1 次, 首次失敗率為20%。當MTX 脈沖性周療 化療失敗時, 可改用此方案。5.Act-D,12 g/ kg 靜滴, 每日

14、1 次, 連用5d, 療程間隔為2 周。MTX5d 化療方案 失敗后可改用此方案。且可在肝功能不全患者中使用, 首次失敗率為8%。6.MTX 250mg 在12h 內輸注完畢, 此同EMA-CO 方案中MTX 的使用方法。首次 失敗率為30%。 【C級證據(jù)】此方案較此方案較MAC 方案方案(MTX、放線菌素、放線菌素D、環(huán)磷酰胺、環(huán)磷酰胺) 毒性毒性小、更具可接受性。小、更具可接受性。EMA-CO 連續(xù)使用超過連續(xù)使用超過6 個療程后可引起白血病個療程后可引起白血病, 故目前故目前少數(shù)研究中心重新使用少數(shù)研究中心重新使用MAC 方案。方案。高危高危GTN：WHO 評分7 分的FIGO I、II

15、、III期GTN 患者以及IV期GTN 患者。 首選EMA-CO聯(lián)合化療方案聯(lián)合化療方案。（依托泊苷和放線菌素D、甲氨蝶呤、亞葉酸鈣解毒，1-2天+環(huán)磷酰胺和長春新堿，8天）GTN治療后隨訪治療后隨訪HCG 測定連續(xù)測定連續(xù)3周周HCG 正常后正常后, 可改為每月一次可改為每月一次, 對對 期患者期患者, 隨訪至隨訪至12個月個月, 對對期隨訪至期隨訪至24 個月。個月?；熗Ｖ够熗Ｖ?2個月，才可妊娠。個月，才可妊娠。由于前次妊娠有過由于前次妊娠有過1次和次和2次葡萄胎妊娠者次葡萄胎妊娠者, 再次葡萄胎的再次葡萄胎的發(fā)生率分別為發(fā)生率分別為1%和和15% 20% , 因此因此FIGO建議建

16、議GTN 患者患者妊娠后應在早孕期間作妊娠后應在早孕期間作B 型超聲和型超聲和HCG測定測定, 以明確是否以明確是否正常妊娠正常妊娠, 分娩后也需分娩后也需HCG 隨訪直至陰性隨訪直至陰性。GTN化療停藥指征低?；颊叩幕熗Ｋ幹刚鳛榈臀；颊叩幕熗Ｋ幹刚鳛镠CG 陰性后至少給予一陰性后至少給予一個療程的化療個療程的化療, 而對于化療過程中而對于化療過程中HCG下降緩慢和病變下降緩慢和病變廣泛者通常給予廣泛者通常給予2 3個療程的化療個療程的化療; 高?；颊叩耐Ｋ幹刚鳛楦呶；颊叩耐Ｋ幹刚鳛镠CG 陰性后需繼續(xù)化療陰性后需繼續(xù)化療3 個個療程療程, 且第一療程必須為聯(lián)合化療。且第一療程必須為聯(lián)合化療。PSTTPSTT （胎盤部位滋養(yǎng)細胞腫瘤）應與葡萄胎和絨癌等區(qū)別對待, 應由滋養(yǎng)細胞疾病研究中心來處理。閉經(jīng)后不規(guī)則陰道流血或月經(jīng)過多；大體檢查見腫瘤可為凸向于宮腔的息肉樣組織，也可侵入肌層或向子宮外擴散，切面呈黃褐色或黃色?；颊哐錒CG 不能反映疾病的嚴重程度, 免疫組化方法可見胎盤生乳素( HPL) 表達, 而血清中罕能檢測到HPL。常用化療方案：EMA-EP或TE/TP?！綜級證據(jù)】（依托泊苷、氨甲蝶、放線菌-依托泊苷、順鉑）或（紫杉、依托泊苷/順鉑、紫杉醇）ETT上皮樣滋養(yǎng)細胞腫瘤（ETT）是從絨毛膜中間滋養(yǎng)層增生而來。