磺酰脲類降糖藥的合成

1、會(huì)計(jì)學(xué)1磺酰脲類降糖藥的合成磺酰脲類降糖藥的合成第1頁/共53頁第2頁/共53頁第3頁/共53頁第4頁/共53頁第5頁/共53頁R1SOONHONHR2第6頁/共53頁R1SOONHONHR2第一代磺酰脲類藥物甲苯磺丁脲R1R2第二代磺酰脲類降糖藥氯磺丙脲Cl格列苯脲ClOONH格列吡嗪NNONH第三代磺酰脲類降糖藥格列美脲NOONHMe第7頁/共53頁第8頁/共53頁第9頁/共53頁SNHOOONH英文名稱：TolbutamideCAS 號(hào): 64-77-7 分子式：C12 H18 N2 O3 S 為第一代磺脲類降糖藥物，每片0.5g，每次0.5-1.0g，每日2-3次。最大劑量為每日3.0

2、g。本品現(xiàn)已不常使用。第10頁/共53頁第11頁/共53頁R1SOONHONHR2第12頁/共53頁ClOONHSOONH第13頁/共53頁第14頁/共53頁NNONHSOONHONH英文名：GlipizideCAS 號(hào): 29094-61-9分子式 C21 H27 N5 O4 S格列吡嗪口服吸收好，達(dá)峰時(shí)間為1-3小時(shí)，半衰期約為5小時(shí)。每片5mg,每次劑量為2.5-10mg,每日2-3次，每日最大劑量為30mg。為常用的第二代磺脲類降糖藥。第15頁/共53頁SOOHNOHNN第16頁/共53頁NOONHSOONHONH第17頁/共53頁NNHOOOHO第18頁/共53頁第19頁/共53頁S

3、OOHNOHN 由酰胺結(jié)構(gòu)得出可以采取拼接的方法進(jìn)行合成。由兩種酰胺拆分方式得到不同的路線第20頁/共53頁SOOHNOHNSOOH2NNNNOHNNNNClNH2第21頁/共53頁NH2NNNOHNco2SOOH2N1. DBU（二氮雜二環(huán)，催）, THF, 20 min, rt2. PPh3, 15 min, rt產(chǎn)率 71%1. K2CO3, 15 min, 100C; rt2. HCl, S:H2O, 30 min, 60C產(chǎn)率75%SOOHNOHN路線一NNNCl第22頁/共53頁 評(píng)價(jià)：綠色化學(xué)，方法簡單，10mmol等級(jí)。熔融狀態(tài)，無需溶劑 來源： Facile one-pot

4、synthesis of carbamoylbenzotriazoles directly from CO2: synthesis of tolbutamideSRynthesis of Tolboutamide ger Hunter,*a Athenkosi Msutu,a Cathy L. Dwyer,b Neville D. Emslie,b Raymond C. Hunt,bBarend C. B. Bezuidenhoudtca Department of Chemistry, University of Cape Town, Rondebosch 7701, South Afric

5、a第23頁/共53頁SOONHONHSOONHNNONH2SOOH2NOOO第24頁/共53頁OOONNSOOHNNHONNSOOH2NS:MeCN, 5 min, refluxNH2SOOHNOHNR:HCl, S:H2O, 1 h, rt, pH 2.3-2.5產(chǎn)率 84%第25頁/共53頁SOONHONHSOO第26頁/共53頁NNONHSOOHNOHN第27頁/共53頁NNONHSOOHNOHNNH2NNONHSOOHNOONNONHSOONH2COClO乙氧酰氯第28頁/共53頁1. R:Et3N, S:CH2Cl2, rt -10C; -10 - -5C產(chǎn)率 78%NNONHSOO

6、NH2COClONNONHSOOHNOONH2NNONHSOOHNOHNS:i-BuC(=O)Me, 4 h, reflux第29頁/共53頁第30頁/共53頁NNOHNSOOHNONNOHNSOONH2NNOHNSOOClNNOHN第31頁/共53頁R:ClSO3H, S:CH2Cl2, 2 h, 5CNNOHNNNOHNSOOClNNOHNSOONH2R:NH3, S:H2ONCONNOHNSOOHNOR:NaOH, S:Me2CO, 3 h, 20- 25C產(chǎn)率 33%第32頁/共53頁第33頁/共53頁NNOHNSOONH2NNOHNSOOHNOHNOONO2NaOMe, DMSO產(chǎn)率

7、：92%來源Improved process for the preparation of benzenesulfonylureas used as second-generation oral hypoglycemic agents第34頁/共53頁NOONHSOONHONH合成分析NCOHNMeEtONH2Cl3COOOCCl3SOONH2NHONOMeEt第35頁/共53頁NH2NCOCl3COOOCCl3HNMeEtOOCNNOONHSOONHONHPhMe,30min,reflux;產(chǎn)率82% PhMe, 5h,reflux產(chǎn)率 87%1. R:ClSO3H, 5 h, 80C2.

8、R:NH3, S:H2O, 10 h, rt產(chǎn)率 78%1. R:K2CO3, S:Me2CO, 6 h, reflux2. 8 h, reflux; 3. R:HCl, S:H2O, pH 1-2產(chǎn)率 75%SOONH2NHONOMeEtNHONOMeEtPh第36頁/共53頁評(píng)價(jià)： 反應(yīng)條件不苛刻，收率高。但原料昂貴。雙（三氯甲基）碳酸酯 10g 800多來源 Synthesis of 3-ethyl-2,5-dihydro-4-methyl-N-2-4-(trans-4-methylcyclohexyl)aminocarbonylaminosulfonylphenylethyl-2-ox

9、o-1Hpyrrole-1-carboxamide (glimepiride)第37頁/共53頁NNHOOOHOH2NNSOOOOOHNNRONNH2R第38頁/共53頁overnight, rtONNH2RNNRMgBrH2NNSOOOOOHNNHOOOONNHOOOHOTHF, 18 h, 80C產(chǎn)率 8%HCl, H2O，產(chǎn)率 63% NaCl, H2O, 4 h, 60C產(chǎn)率 88%第39頁/共53頁第40頁/共53頁NNHBuAcOAcNHNAci-BusNNH2i-BuOOEtOOHNi-BuNHOOEtOOEtNNHOOOHONOi-BuMePhNH2s1. S:PhMe R:E

10、t3N2. R:KF, S:PhMe見附注1見附注2附注31 S:EtOH, rt 60C2 R:NaCl, S:H2O, 4 h, 60C.3 R:HCl, S:H2O, 60C; overnight,第41頁/共53頁附注1： 1 S:PhMe, rt2 R:Et3N, rt3 S:EtOH, rt4 C:Ti(OPr-i)4, rt5 C:Ni, rt 50C6 R:H2, 20 h, 50C, 壓力200 bar7 C:Ni, 52 h, 50C, 壓力200 bar; 50C rt附注2：1 S:H2O, rt2 R:HCl, S:H2O3 C:TiCl4, C:Carbon, rt

11、.4 R:H2, rt 50C,壓力 5 bar; 附注3 1 S:MeCN, rt2 R:PPh3, rt3 R:Et3N, rt4. R:I2, 20 h, rt第42頁/共53頁評(píng)價(jià)：反應(yīng)過程復(fù)雜，需要催化劑種類較多。有副產(chǎn)物產(chǎn)生Ni-BuNHAcNNHBuAcOAcNHNAci-Bus見附注1來源 Preparation and formulation of (S)-(+)-2-ethoxy-4-N-1-(2-piperidinophenyl)-3-methyl-1-butylaminocarbonylmethylbenzoic acid第43頁/共53頁第44頁/共53頁第45頁/共

12、53頁第46頁/共53頁第47頁/共53頁SNHOOONH英文名稱：TolbutamideCAS 號(hào): 64-77-7 分子式：C12 H18 N2 O3 S 為第一代磺脲類降糖藥物，每片0.5g，每次0.5-1.0g，每日2-3次。最大劑量為每日3.0g。本品現(xiàn)已不常使用。第48頁/共53頁SOOHNOHN 由酰胺結(jié)構(gòu)得出可以采取拼接的方法進(jìn)行合成。由兩種酰胺拆分方式得到不同的路線第49頁/共53頁 評(píng)價(jià)：綠色化學(xué)，方法簡單，10mmol等級(jí)。熔融狀態(tài)，無需溶劑 來源： Facile one-pot synthesis of carbamoylbenzotriazoles directly from CO2: synthesis of tolbutamideSRynthesis of Tolboutamide ger Hunter,*a Athenkosi Msutu,a Cathy L. Dwyer,b Neville D. Emslie,b Raymond C. Hunt,bBarend C. B. Bezuidenhoudtca Department of Chemistry, University of Cape Town, Rondebosch 7701, South Africa第50頁/共53頁SOONHONHSOO第51頁/共53頁NNONHSOOHNOHN