藥理學(xué)教學(xué)課件：第2章 藥效學(xué)

1、藥理學(xué)總論 第2章 藥效學(xué)pharmacodynamics目的要求： 了解藥物作用與藥理效應(yīng)； 掌握藥物治療效果和不良反應(yīng), 量效關(guān)系、藥物作用靶點(diǎn)，藥物作用機(jī)制、受體動(dòng)力學(xué)和受體類型。 內(nèi)容：藥物作用與藥物效應(yīng)藥物作用的基本表現(xiàn)對(duì)因治療和對(duì)癥治療不良反應(yīng)，不良反應(yīng)的表現(xiàn)量效關(guān)系曲線，強(qiáng)度與最大效能質(zhì)反應(yīng)與量反應(yīng)、半數(shù)有效量，治療指數(shù)與安全范圍，劑量在安全用藥中的重要性藥物作用靶點(diǎn)及作用原理受體，配基，受體動(dòng)力學(xué)，解離常數(shù)、親和力和內(nèi)在活性，激動(dòng)藥、部分激動(dòng)藥、競爭性拮抗藥和非競爭性拮抗藥，拮抗參數(shù)pA2。受體類型和第二信使，受體的調(diào)節(jié)。 第1節(jié)藥物的基本作用一、藥物作用與藥理效應(yīng) 藥物作用（

2、drug action）是指藥物與機(jī)體細(xì)胞間的初始作用，是動(dòng)因，有其特異性(specificity)。藥物效應(yīng)(drug effect)是藥物作用引起的機(jī)體在功能和和形態(tài)上的改變, 結(jié)果，是機(jī)體反應(yīng)的表現(xiàn)，對(duì)不同臟器有其選擇性(selectivity)。 (一)興奮作用與抑制作用藥理效應(yīng)是機(jī)體器官原有功能水平的改變興奮作用(excitation) :使機(jī)體生理生化功能增強(qiáng)的作用興奮藥?？哼M(jìn)(augmentation)，過度興奮轉(zhuǎn)入衰竭(failure) 抑制作用(inhibition) :使機(jī)體功能減弱的作用,抑制藥。麻痹(paralysis)。藥理效應(yīng)的基本表現(xiàn)(二)局部作用與吸收作用局部作

3、用（local action):藥物未吸收入血流前在用藥部位出現(xiàn)的作用全身作用（general action):當(dāng)藥物吸收入血流后所出現(xiàn)的作用.吸收作用(absorptive action)或系統(tǒng)作用（systemic action)。(三)直接作用與間接作用：直接作用（direct action):藥物對(duì)所接觸的組織器官直接產(chǎn)生的作用。如：強(qiáng)心苷洋地黃直接作用于心臟，加強(qiáng)心肌收縮力。間接作用(indirect action):由直接作用所引起其它器官的效應(yīng)。如：洋地黃作用的結(jié)果使腎血流量增加，尿量增多，心臟性水腫減輕或消除。(四)藥物作用的選擇性：選擇性作用:藥物吸收后對(duì)某組織器官產(chǎn)生明顯的

4、作用，而對(duì)其它組織器官作用很弱或幾無作用。 選擇性高是藥物與組織親合性大，且組織對(duì)藥物的反應(yīng)性高選擇性與臨床應(yīng)用（五）治療作用與不良反應(yīng)治療作用：與治療疾病目的有關(guān)的作用。對(duì)因治療： 針對(duì)病因，治本對(duì)癥治療：改善疾病癥狀，治標(biāo)不良反應(yīng)：與治療目的無關(guān)甚至有害的作用。臨床原則：急則治其標(biāo)，緩則治其本。 標(biāo)本兼治不良反應(yīng)副作用：藥物在治療量時(shí)，引起的與防治疾病的目的無關(guān)的不適反應(yīng)。毒性反應(yīng)：藥物過量或久用產(chǎn)生嚴(yán)重的功能紊亂、組織損傷的作用。（急性毒性，慢性毒性）過敏反應(yīng):(變態(tài)反應(yīng)),是指個(gè)別特異質(zhì)機(jī)體接觸某些藥物時(shí)所引起的病理性異常免疫反應(yīng)。這種反應(yīng)與特異質(zhì)有關(guān)，與藥物的劑量無關(guān)。繼發(fā)反應(yīng)：繼發(fā)

5、于治療作用所出現(xiàn)的不良反應(yīng)。(廣譜抗生素對(duì)腸道菌群的破壞作用)后遺效應(yīng)：停藥后血藥濃度已降至最低有效濃度以下，但仍殘存的生物效應(yīng)。（巴比妥類）致畸作用：有些藥物能影響胚胎的正常發(fā)育而引起畸胎。（反應(yīng)停）第2 節(jié) 藥物效應(yīng)與劑量關(guān)系劑量-效應(yīng)關(guān)系(dose-effect relationship): 藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成比例，由于藥效與血濃的關(guān)系較為密切，故在藥理學(xué)研究中更常用濃度-效應(yīng)關(guān)系(concentration-effect relationship)。 劑量(dose)：藥物的用量 p37無效劑量(ineffective dose)：劑量過小不產(chǎn)生效應(yīng)的劑量閾劑量(thresh

6、old dose)：劑量增加到效應(yīng)開始出現(xiàn)，也稱為最小有效劑量有效劑量(effective dose) ：劑量增加，效應(yīng)也隨之增加，達(dá)到療效而又不引起毒性的劑量，又稱為治療量中毒量(intoxicating dose)：超過有效劑量并能引起毒性反應(yīng)的量致死量(lethal dose)：劑量增加，因中毒而引起死亡的量量效曲線 以效應(yīng)強(qiáng)弱為縱座標(biāo)、藥物濃度為橫座標(biāo)作圖得直方雙曲線(rectangular hyperbola)。如將藥物濃度改用對(duì)數(shù)值作圖則呈典型的對(duì)稱S型曲線量反應(yīng)(graded response): 藥理效應(yīng)強(qiáng)弱有的是連續(xù)增減的量變，如血壓的升降、平滑肌舒縮等，用具體數(shù)量或最大反應(yīng)

7、的百分率表示。量反應(yīng)的量效關(guān)系曲線是以效應(yīng)強(qiáng)弱為縱坐標(biāo)，以劑量或濃度為橫坐標(biāo)，作圖后可獲得長尾型S型曲線；如將劑量或濃度改對(duì)數(shù)劑量或?qū)?shù)濃度表示，則成對(duì)稱型的S型曲線。 質(zhì)反應(yīng)質(zhì)反應(yīng)(all-or-none response或quantal response), 藥理效應(yīng)只能用全或無，陽性或陰性表示。如死亡、睡眠、驚厥、抽搐等出現(xiàn)與不出現(xiàn)等質(zhì)反應(yīng)的量效曲線以反應(yīng)出現(xiàn)的頻數(shù)為縱坐標(biāo)，以劑量為橫坐標(biāo)作圖，可呈常態(tài)分布曲線。如縱坐標(biāo)改成累加陽性頻數(shù)或百分率，則反應(yīng)的量效曲線為長尾型S型曲線，如改用對(duì)數(shù)劑量表示，則曲線呈對(duì)稱的S型。 質(zhì)反應(yīng)的頻數(shù)分布曲線和累加量效曲線 量效曲線的特定位點(diǎn)：最小有效濃度

8、(minimum effective concentration)：剛能引起效應(yīng)的閾濃度（threshold concentration)。半數(shù)有效量(median effective dose)：是能引起50%陽性反應(yīng)（質(zhì)反應(yīng)）或50%最大效應(yīng)（量反應(yīng)）的濃度或劑量, 類似術(shù)語：半數(shù)有效濃度(EC50) 半數(shù)有效劑量（ED50） 半數(shù)中毒濃度（TC50） 半數(shù)中毒劑量（TD50） 半數(shù)致死濃度(LC50) 半數(shù)致死劑量（LD50）最大效能(maximum efficacy)：繼續(xù)增加濃度或劑量而效應(yīng)量不再繼續(xù)上升時(shí)，反映藥物的內(nèi)在活性。在質(zhì)反應(yīng)中陽性反應(yīng)率達(dá)100%，再增加藥量也不過如此 藥

9、物效應(yīng)強(qiáng)度(potency)：指能引起等效反應(yīng)（一般采用50%效應(yīng)量, ED50）的相對(duì)濃度或劑量，反映藥物與受體的親和力，其值越小則強(qiáng)度越大。藥物的最大效能(Emax)與效應(yīng)強(qiáng)度含意完全不同，二者并不平行。量效曲線中段斜率（slope）較陡的提示藥效較激烈，較平坦的提示藥效較溫和。 治療指數(shù) p23 therapeutic index,TI=LD50/ED50安全指數(shù) safety index=LD5/ED95安全界限 safety margin=(LD1-ED99)/ED99x100%第3節(jié)藥物作用機(jī)制藥物效應(yīng)是不同藥物分子與機(jī)體不同靶細(xì)胞間相互作用的結(jié)果。藥物作用的性質(zhì)首先取決于藥物的化

10、學(xué)結(jié)構(gòu)，包括基本骨架、活性基團(tuán)、側(cè)鏈長短及立體構(gòu)型等因素。這些構(gòu)效關(guān)系（structure-activity relationship）是藥物化學(xué)研究的主要問題，但它有助于藥物作用的理解。藥理效應(yīng)是機(jī)體細(xì)胞原有功能水平的改變，從藥理學(xué)角度來說，藥物作用機(jī)制(mechanism of action)要從細(xì)胞功能方面去探索?？煞譃榉翘禺愋宰饔脵C(jī)制和特異性作用機(jī)制。其中后者占多數(shù)。藥物能與機(jī)體生物大分子的功能基團(tuán)結(jié)合，誘發(fā)一系列生理生化效應(yīng)。作用的位點(diǎn)或靶點(diǎn)有受體、神經(jīng)遞質(zhì)、激素、離子通道、酶、載體分子等。抗酸藥中和胃酸以治療潰瘍病，甘露醇在腎小管內(nèi)提升滲透壓而利尿等是分別通過簡單的化學(xué)反應(yīng)及物理作

11、用而產(chǎn)生的藥理效應(yīng)。 1理化反應(yīng)補(bǔ)充生命代謝物質(zhì)以治療相應(yīng)缺乏癥。如鐵鹽補(bǔ)血、胰島素治糖尿病等。有些藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與正常代謝物非常相似，摻入代謝過程卻不能起正常代謝的生理效果，實(shí)際上導(dǎo)致抑制或阻斷代謝的后果, 稱為偽品摻入(counterfeit incorporation)，也稱抗代謝藥(antimetabolite)。如5-氟尿嘧啶結(jié)構(gòu)與尿嘧啶相似，摻入癌細(xì)胞DNA及RNA中干擾蛋白合成而發(fā)揮抗癌作用。 2參與或干擾細(xì)胞代謝 很多無機(jī)離子、代謝物、神經(jīng)遞質(zhì)、激素在體內(nèi)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)需要載體參與。干擾這一環(huán)節(jié)可以產(chǎn)生明顯藥理效應(yīng)。例如利尿藥抑制腎小管Na+-K+、Na+-H+交換而發(fā)揮排鈉利尿作用。

12、3影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn) 酶的品種很多，在體內(nèi)分布極廣，參與所有細(xì)胞生命活動(dòng)，而且極易受各種因素的影響，是藥物作用的一類主要對(duì)象。 藥物能抑制酶的活性，如新斯的明競爭性抑制膽堿酯酶，奧美拉唑不可逆性抑制胃粘膜H+-K+ATP酶（抑制胃酸分泌）。尿激酶激活血漿溶纖酶原，解磷定能使遭受有機(jī)磷酸酯抑制的膽堿酯酶復(fù)活，而有些藥本身就是酶，如胃蛋白酶。4對(duì)酶的影響 細(xì)胞膜上無機(jī)離子通道控制Na+、Ca2+、K+、Cl-等離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，藥物可以直接對(duì)其作用，而影響細(xì)胞功能。5作用于細(xì)胞膜的離子通道核酸（DNA及RNA）是控制蛋白質(zhì)合成及細(xì)胞分裂的生命物質(zhì)。許多抗癌藥是通過干擾癌細(xì)胞DNA或RNA代謝過程而發(fā)揮療

13、效的。許多抗生素（包括喹諾酮類）也是作用于細(xì)菌核酸代謝而發(fā)揮抑菌或殺菌效應(yīng)的，這將在有關(guān)章節(jié)詳述。6影響核酸代謝 除免疫血清及疫苗外，免疫增強(qiáng)藥（如左旋咪唑）及免疫抑制藥（如環(huán)孢霉素）通過影響免疫機(jī)制發(fā)揮療效。某些免疫成份也可直接入藥。7影響免疫機(jī)制第4節(jié)藥物作用的受體學(xué)說受體(receptor)是一類介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的蛋白組分，能識(shí)別周圍環(huán)境中某種微量化學(xué)物質(zhì)，首先與之結(jié)合，并通過中介的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)與放大系統(tǒng)，觸發(fā)隨后的生理反應(yīng)或藥理效應(yīng)。 一 受體的基本慨念受體研究簡史1878年，阿托品及匹羅卡品對(duì)貓唾液腺的相互拮抗作用；1905年，箭毒拮抗煙堿時(shí)觀察到直接刺激肌肉仍能引起收縮。這些藥物既不作

14、用于神經(jīng)，也不作用于腺體和肌肉，而是作用于體內(nèi)的特殊物質(zhì)“接受物質(zhì)”(receptive substance)。1913年，設(shè)想化療藥物和病原體相互作用，如同“鎖與鑰”的關(guān)系，并提出了受體（receptor）這一名詞。1933年、1937年，在研究乙酰膽堿時(shí)發(fā)現(xiàn)，乙酰膽堿發(fā)生作用時(shí)，其分子只能覆蓋心肌細(xì)胞面積的0.016%，這是對(duì)受體學(xué)說的有力支持，“ receptor”一詞才得以的應(yīng)用和推廣。70年代，利用蛇毒神經(jīng)毒從電鰩電器官中分離出了乙酰膽堿受體，證實(shí)了受體的存在現(xiàn)代生物化學(xué)技術(shù)已經(jīng)能將許多受體自細(xì)胞溶脫、純化、分子克隆化、DNA編碼、確定氨基酸序列及受體構(gòu)型，測定功能區(qū)段及重組入細(xì)胞膜

15、并闡明其分子作用機(jī)理。 配體(ligand)：體內(nèi)能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)。受體僅是一個(gè)“感覺器”，對(duì)相應(yīng)配體有極高的識(shí)別能力。受體-配體是生命活動(dòng)中的一種偶合，受體都有其內(nèi)源性配體，如神經(jīng)遞質(zhì)、激素、自身活性物(autocoid)等。結(jié)合體(acceptor)：某些細(xì)胞蛋白組分可與配體結(jié)合，但沒有觸發(fā)效應(yīng)的能力。受點(diǎn)：受體可由幾個(gè)亞基組成，其分子上只有某些活性基團(tuán)能和藥物結(jié)合，它們就叫作受點(diǎn)。藥物與受點(diǎn)的結(jié)合，多數(shù)是通過離子鍵、氫鍵或分子間引力（可逆）。少數(shù)是通過共價(jià)鍵結(jié)合則作用比較持久。 能激活受體的配體稱為激動(dòng)藥(agonist)，能阻斷其活性的配體稱為拮抗藥(antagonist)。

16、二 受體的特征 p10飽和性(saturality)特異性(specificity)可逆性(reversibility)高親合性(high affinity)結(jié)構(gòu)專一性(structural specificity)立體選擇性(stereo selectivity)區(qū)域分布性(regional distribution)亞細(xì)胞及分子特征(subcellular or molecular characterization)配體結(jié)合與藥理活性相關(guān)性(binding data vs pharmacological activity relationship)生物體存在內(nèi)源性配體(endogenous

17、 ligand)三受體類型據(jù)受體存在形式, 分為:細(xì)胞膜受體:神經(jīng)遞質(zhì)、肽類激素胞漿受體：甾體激素胞核受體：甲狀腺激素根據(jù)受體蛋白結(jié)構(gòu)、信息傳導(dǎo)過程、效應(yīng)性質(zhì)、受體位置等特點(diǎn)，受體大致可分為下列4類：1. 含離子通道的受體又稱直接配體門控通道型受體，存在于快速反應(yīng)細(xì)胞的膜上，受體激動(dòng)時(shí)離子通道開放使細(xì)胞膜去極化或超極化，引起興奮或抑制效應(yīng)。 2 G蛋白偶聯(lián)受體 :通過G蛋白連接細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)系統(tǒng)的膜受體.如激素受體.3 具有酪氨酸激酶活性的受體:為結(jié)合細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶的膜受體.4 調(diào)節(jié)基因表達(dá)的受體:位于細(xì)胞內(nèi).受體的亞型 （ 1 ， 2） （ 1 ， 2）四 受體調(diào)節(jié)(regulation of

18、 receptor)1 向下調(diào)節(jié)(down-regulation)：受體脫敏(receptor desensitization)受體長期反復(fù)與激動(dòng)藥接觸產(chǎn)生的受體數(shù)目減少或?qū)?dòng)藥的敏感性降低。如異丙腎上腺素治療哮喘產(chǎn)生的耐受性。2 向上調(diào)節(jié)(up-regulation): 受體增敏(receptor hypersitization)受體長期反復(fù)與拮抗藥接觸產(chǎn)生的受體數(shù)目增加或?qū)λ幬锏拿舾行陨?。如長期應(yīng)用普萘洛爾突然停藥的反跳現(xiàn)象（rebound）。同種調(diào)節(jié)（homospecific regulation): 配體作用于特異性受體，使自身的受體發(fā)生變化。p12異種調(diào)節(jié)（heterospecific regulation): 配體作用于特異性受體，對(duì)另一種配體的受體產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用。p12五受體學(xué)說占領(lǐng)學(xué)說（occupation theory) p12藥理效應(yīng)的大小與藥物占領(lǐng)的受體數(shù)量成正比，藥物的濃度與效應(yīng)服從質(zhì)量作用定律。適合于激動(dòng)劑，但不能解釋受體被占領(lǐng)卻無效應(yīng)，或效應(yīng)已最大，尚有受體未被占領(lǐng)。受體學(xué)說備用受體學(xué)說與速率學(xué)說備用受體學(xué)說(修正的占領(lǐng)學(xué)說）：藥物產(chǎn)生的效應(yīng)至少與親合力（affinity)與內(nèi)在活性