藥理學(xué)教學(xué)課件：喹諾酮、磺胺類(lèi)及其他合成類(lèi)抗菌藥

1、人工合成抗菌藥 Artificial synthetic antibacterial drugs 人工合成抗菌藥喹諾酮類(lèi)藥物（Qyunikines） 磺胺類(lèi)藥物 (Sulfonamides)其他合成抗菌藥物喹諾酮類(lèi)藥物第一代 萘啶酸（1962，已棄用） 此類(lèi)藥物的開(kāi)發(fā)可追朔到抗瘧藥氯喹的發(fā)現(xiàn)，通過(guò)結(jié)構(gòu)改造得到和吡咯米酸，對(duì)其進(jìn)一步改造得到第二代喹諾酮類(lèi)抗菌藥。 抗菌特點(diǎn) 能抑制部分革蘭陰性細(xì)菌感染，抗菌譜窄、口服吸收差、血藥濃度低、易產(chǎn)生耐藥性、不良反應(yīng)多，僅用于敏感細(xì)菌所致泌尿道感染。喹諾酮類(lèi)藥物 第二代 吡哌酸（1974）（吡啶并嘧啶羧酸） 對(duì)革蘭陰性桿菌有較強(qiáng)的作用，對(duì)一些革蘭陽(yáng)性菌也有

2、抗菌活性。耐藥性較少，口服吸收好，分布較廣，組織中濃度較血濃度為高，尿中和膽汁中濃度最高，不良反應(yīng)較第一代少。用于尿路及腸道感染，對(duì)耳鼻喉科感染、前列腺炎也有效?？咕攸c(diǎn) 第三代 這一代是70年代中期到80年代初期研制的一系列產(chǎn)品，90年代以來(lái)又有新產(chǎn)品問(wèn)世。本類(lèi)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)特定是在喹諾酮母核的第6位上引入氟，第7位上引入哌嗪基或吡咯基的衍生物，所以又稱(chēng)氟喹諾酮類(lèi)。這些基團(tuán)的引入增強(qiáng)了藥物與細(xì)菌的結(jié)合能力以及對(duì)細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性，因此擴(kuò)大了抗菌譜并增強(qiáng)了抗菌活性。喹諾酮類(lèi)藥物1990年前上市 諾氟沙星（1979） 培氟沙星 環(huán)丙沙星 依諾沙星 氧氟沙星第四代曲伐沙星（肝毒，停生產(chǎn)） 莫西沙星

3、 克林沙星1990年后上市 左氧氟沙星 氟羅沙星 洛美沙星 托氟沙星 司氟沙星 那氟沙星 阿拉沙星 巴洛沙星 帕珠沙星 西他沙星 吉米沙星 替馬沙星 （可致腎衰、肝腦毒性） 格帕沙星 （心血管毒性）歐美已撤出市場(chǎng)共同特點(diǎn)1、抗菌作用 （1）抗菌譜廣：G+、G-細(xì)菌、厭氧菌、軍團(tuán)菌、衣 原體、支原體、分枝桿菌（環(huán)丙、司帕等） （2）作用機(jī)制獨(dú)特（抑DNA回旋酶），與其他抗菌 藥無(wú)明顯交叉耐藥性 （3）PAE (Postantibiotic Effect) 較長(zhǎng) 2、給藥途徑廣（口服、注射均可） 3、生物利用度較高，通透性較好 4、不良反應(yīng)較小抗菌作用（第三代）1、抑菌譜廣 G-菌：大腸、痢疾、傷

4、寒、變形、產(chǎn)氣桿、 淋球強(qiáng)；綠膿（環(huán)丙、氧氟） G+菌：金葡、鏈球敏感 分枝：（環(huán)丙、氧氟、左氧氟、司帕） 支原體、衣原體、立克次體敏感2、機(jī)制： 抑制細(xì)菌DNA回旋酶：喹諾酮類(lèi)抗菌藥以氫鍵和DNA回旋酶 DNA復(fù)合物結(jié)合，使回旋酶活性喪失，細(xì)菌超螺旋過(guò)程受阻，造成染色體復(fù)制和基因轉(zhuǎn)錄中斷。 拓樸異構(gòu)酶IV：通過(guò)與其形成穩(wěn)定的復(fù)合物，抑制細(xì)菌細(xì)胞的生長(zhǎng)和分裂。細(xì)菌直徑 12 M DNA分子長(zhǎng)度 1000 M 后者需要高度扭轉(zhuǎn)、形成超螺旋結(jié)構(gòu) 裝配在菌體內(nèi)（回旋酶） 細(xì)菌DNA復(fù)制時(shí)將雙螺旋結(jié)構(gòu)解旋，以進(jìn)行復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。同時(shí)，解旋會(huì)導(dǎo)致過(guò)多的正股超螺旋狀DNA在斷口前面形成。然而， DNA復(fù)制、

5、RNA轉(zhuǎn)錄、重組和修復(fù)都要求DNA處于負(fù)螺旋狀態(tài)?；匦妇哂兴釧TP和使雙鏈DNA斷裂及重新連接的活性。AADNA回旋酶ADNA鏈斷裂與重接 B能量轉(zhuǎn)換，ATP水解喹諾酮類(lèi)作用靶點(diǎn)為A亞單位喹諾酮類(lèi)靶點(diǎn)3、耐藥性：存在交叉耐藥，有增長(zhǎng)趨勢(shì) 機(jī)理 回旋酶基因突變：藥物與回旋酶親和力 細(xì)胞膜通透性 （通道蛋白的改變或缺失） 菌體內(nèi)藥濃 主動(dòng)排出機(jī)制：使藥物主動(dòng)外排增多藥動(dòng)學(xué)吸收：吸收迅速、完全，除諾氟沙星外，其 余吸收率80% 分布：組織穿透性好，分布廣?？蛇M(jìn)入骨、 關(guān)節(jié)、前列腺、腦（氧氟、環(huán)丙、培氟） 達(dá)治療濃度 代謝與排泄：差異較大（見(jiàn)表）臨床應(yīng)用敏感菌感染 1、泌尿生殖道感染 單純性、復(fù)雜

6、性尿路感染，細(xì)菌性前列 腺炎，淋菌性尿道炎，宮頸炎等顯效 2、腸道感染 細(xì)菌性腸炎、菌痢、傷寒、副傷寒 3、呼吸道感染 （肺炎球菌、支原體）肺部及支氣管感 染 4 、TB：氧氟、環(huán)丙、左氧、司氟（帕）（二線藥） 5 、綠膿：氧氟、左氧氟、環(huán)丙 6 、其他 骨髓炎、關(guān)節(jié)感染 五官科感染、傷口感染 化膿性腦膜炎（氧氟、環(huán)丙、培氟）不良反應(yīng)1、胃腸道反應(yīng) 較常見(jiàn)，厭食、惡心、嘔吐、腹內(nèi) 不適（發(fā)生率35%） 2、中樞神經(jīng)系統(tǒng) 興奮癥狀：焦慮、失眠、耳鳴、偶 致幻覺(jué)和癲癇發(fā)作（0.5%），可逆?？赡苁撬幬?阻斷了GABA的A受體所致3、過(guò)敏反應(yīng) 藥疹、紅斑、光敏性皮炎（尤為皮膚蓄 積者，如洛美沙星、司

7、帕沙星） 4、其他 可能引起骨關(guān)節(jié)?。▌?dòng)物實(shí)驗(yàn)），可致關(guān)節(jié) 痛，兒童禁用氟喹諾酮類(lèi)藥物（產(chǎn)生關(guān)節(jié)痛和關(guān) 節(jié)腫脹）。孕婦、乳母也避免應(yīng)用。 藥物相互作用1、H 2受體阻斷藥及Mg2+、Al3+、Ca2+、Fe2+降低其生 物利用度(含羧基和酮羰基，形成鰲合物)，避免同服 2、與非甾體抗炎藥合用CNS興奮、驚厥的發(fā)生率3、抑制茶堿類(lèi)、華法林、咖啡因的代謝，使其濃度 升高而產(chǎn)生毒性，避免合用常用藥物特點(diǎn)諾氟沙星（Norfloxacin，氟哌酸） 第一個(gè)含“F”喹諾酮類(lèi) F為3545%，血濃度較低 主用于腸道、尿路感染，亦可用于呼吸道 皮膚軟組織、眼科感染，療效一般環(huán)丙沙星（Ciprofloxacin

8、）F為60%80%，僅比諾氟高，比其他喹諾酮低。 抗菌作用：對(duì)G-桿菌最強(qiáng)：如大腸、痢疾、流感、 綠膿等，對(duì) 產(chǎn)酶淋球、耐藥金葡有效， 傷寒及TB桿菌有效，是目前臨床用喹諾酮類(lèi)中體外抗菌活性最強(qiáng)的一個(gè)。應(yīng)用：胃腸道、泌尿道、呼吸道、骨關(guān)節(jié)及皮膚 軟組織感染，第二線治療傷寒及抗TB (Tuberculosis) 藥氧氟沙星（Ofloxacin，氟嗪酸）氧氟沙星（Ofloxacin，氟嗪酸）F比諾氟沙星高1倍， 分布廣：肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺均可 達(dá)有效濃度 尿液濃度高（與左氧氟沙星并列首位） 抗菌作用：比諾氟沙星強(qiáng)（一般菌） 應(yīng)用：泌尿道、呼吸道、膽道、皮膚軟組織、耳鼻喉、眼科感染等 治療

9、傷寒及抗TB桿菌第二線藥左氧氟沙星（Levofloxacin，可樂(lè)必妥）1、為氧氟沙星的左旋異構(gòu)體 2、抗菌譜同氧氟，作用強(qiáng)，為氧氟沙星（消 旋體）的2倍 3、不良反應(yīng)少，是已上市喹諾酮類(lèi)藥物中最小者洛美沙星（Lomefloxacin）特點(diǎn)：1、生物利用度高（90100%） 2、抗菌活性同氧氟沙星 3、t1/2長(zhǎng)，存在PAE， 1次/d 4、光敏反應(yīng)發(fā)生率較高氟羅沙星（Fleroxacin，多氟沙星）特點(diǎn)：1、抗菌譜廣：除一般敏感菌外，對(duì)厭氧 菌，支、衣原體強(qiáng) 2、體內(nèi)抗菌活性最強(qiáng)，（氧氟、環(huán)丙） 3、生物利用度高（近100%） 4、t1/2長(zhǎng)，1次/d 應(yīng)用：似氧氟，去TB，加厭氧菌，支、衣

10、原體 感染司帕沙星（Sparfloxacin，司氟沙星）特點(diǎn)：1、抗菌活性及抗菌譜 （1）對(duì)G+菌作用強(qiáng)（葡萄球、鏈球環(huán)丙），對(duì)MRSA高濃度抑制 （2）對(duì)支原體、衣原體強(qiáng)；分支桿菌有效 2、t1/2長(zhǎng)（17.6 h），1次/d 3、應(yīng)用（1）敏感菌（含厭氧菌）及耐藥菌 （2）支原體、衣原體感染 （3）第二線抗TB藥 4、不良反應(yīng) 光敏性皮炎第四代喹諾酮類(lèi)莫西沙星（moxifloxacin） 克林沙星（clinafloxacin）特點(diǎn)：1、對(duì)G-菌、厭氧菌具有高活性，優(yōu)于環(huán)丙 2、對(duì)金葡、肺炎球菌亦優(yōu)于環(huán)丙、司氟 3、對(duì)耐甲氧西林金葡菌 (methicillin resistant staph

11、ylococcus aureus, MRSA)有效磺 胺 類(lèi) 藥 物SulfonamidesProntosil（百浪多息）， 1935（1） 1945年以前，著重于對(duì)磺胺結(jié)構(gòu)及取代基團(tuán)對(duì)抗菌活性的影響。（2）50年代后，中效乃至長(zhǎng)效藥物。 優(yōu)點(diǎn)：1、抗菌譜較廣 2、某些感染有顯效：流腦（SD） 傷寒（SMZ+TMP） 3、使用方便（口服制劑），穩(wěn)定性強(qiáng)缺點(diǎn)：1、不良反應(yīng)較多：腎損害，過(guò)敏 2、抗菌活性不高，易耐藥且存在交叉 耐藥性分 類(lèi) 1、用于全身感染的磺胺（易吸收） 短效（t1/2 10 h）：磺胺異噁唑（SIZ） 4次/d 磺胺二甲嘧啶（SM2） 4次/d 中效（10-24 h）：磺胺嘧

12、啶（SD） 2次/d 磺胺甲噁唑（SMZ） 2次/d 長(zhǎng)效（ t1/224 h ）：磺胺多辛（SDM） 1次/3-7d 2、用于腸道感染的磺胺（難吸收） 柳氮磺吡啶（SASP） 3、外用磺胺 磺胺米隆（SML） 磺胺醋酰（SA） 磺胺嘧啶銀（SD-Ag）對(duì)氨苯甲酸磺胺甲噁唑?qū)Π被交酋０坊前粪奏た咕V較廣（多數(shù)G+、G-菌）敏感：溶血性鏈球菌、肺炎球菌、腦膜炎球菌、 淋球菌、 鼠疫桿菌（鏈霉素首選） 次敏：G-桿菌：大腸、痢疾、變形、肺炎 、 布魯、流感、傷寒（SMZ）、 綠膿（磺胺米隆SML、 SD-Ag） 沙眼衣原體 瘧原蟲(chóng)（磺胺多辛SDM） 無(wú)效：G+桿菌；立克次體、螺旋體、支原體選擇性

13、：SD腦膜炎球菌 SMZ傷寒 磺胺多辛SDM瘧原蟲(chóng)（麻風(fēng)、結(jié)核） 磺胺米隆SML、SD-Ag綠膿作用原理 抑制二氫葉酸合成酶 抑制核酸、蛋白質(zhì)合成嘌呤、嘧啶二氫喋啶 L谷氨酸+二氫葉酸二氫葉酸還原酶四氫葉酸一碳轉(zhuǎn)移酶合成蛋白質(zhì)二氫葉酸 合成酶葉酸還原酶外源性葉酸（人及動(dòng)物）磺胺類(lèi)砜類(lèi)（-）PABA解釋?zhuān)ǜ鶕?jù)作用原理）（1）酶提高識(shí)別力與磺胺親和力（2）細(xì)菌改變代謝途徑：自身制造PABA， 增加酶量，利用外源葉酸等1、抗菌譜廣？2、毒性低？3、耐藥性（交叉）？多數(shù)細(xì)菌有PABA途徑人體靠外源葉酸，不能自己合成同一機(jī)制臨 床 應(yīng) 用1、流腦 首選SD， 次選氯霉素、第二、三代頭孢菌素 2、呼吸道感

14、染 選用中、短效 如SD，SMZ+TMP 3、尿路感染 磺胺異噁唑SIZ，SMZ+TMP4、腸道感染 潰瘍性結(jié)腸炎SASP柳氮磺吡啶 腸炎、菌痢SMZ+TMP 傷寒SMZ+TMP 5、外用（1）創(chuàng)面感染（化膿、綠膿）、燒傷 SML，SD-Ag（后者強(qiáng)、刺激性小、 兼有收斂作用） （2） 眼部感染 磺胺醋酰（SA） 6、瘧疾預(yù)防 SDM磺胺多辛（防瘧片2號(hào)：SDM+乙胺嘧啶）不良反應(yīng)1、腎損害：在酸性尿中易形成結(jié)晶，刺激腎， 致結(jié)晶尿、血尿、管型尿，以SD 多見(jiàn) （1）多飲水：大于1.5l/d 尿量 、 藥濃 （2）堿化尿液（NaHCO3）；預(yù)防結(jié)晶尿 （3）老年、腎功能不全慎用 2、過(guò)敏反應(yīng)：皮疹、固定型藥疹、藥熱等， 注意用藥史3、造血系統(tǒng)：粒細(xì)胞，血小板，再障， 缺G-6-PD可致溶血性貧血 4、消化系統(tǒng)：惡心、嘔吐，飯后服減輕 5、神經(jīng)系統(tǒng)：頭暈、乏力甲氧芐啶（trimethoprin, TMP）1968甲氧芐啶（trimethoprin, TMP）1968 特點(diǎn)：1、抗菌譜：與磺胺相似，較廣 2、機(jī)制：抑制二氫葉酸還原酶，與磺胺 合用協(xié)同增效 （SD+TMP，SMZ+TMP）3、應(yīng)用：與磺胺合用，不單用 （1）呼吸道（2）流腦（3）泌尿道 （4）傷寒 4、不良： （1）大劑量、長(zhǎng)療程：可致葉酸缺乏癥可逆 性血細(xì)胞減少，巨幼紅細(xì)胞貧血 （