生物等效性簡(jiǎn)介_(kāi)20170904

1、Sep 4th,2017 update1廣州市桐暉藥業(yè)有限公司一、定義一、定義 生物等效性（bioequivalency , BE ）是指在同樣試驗(yàn)條件下試驗(yàn)制劑和對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)制劑在藥物的吸收程度和速度的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。當(dāng)吸收速度的差別沒(méi)有臨床意義時(shí)，某些藥物制劑其吸收程度相同而速度不同也可以認(rèn)為生物等效。 Sep 4th,2017 update廣州市桐暉藥業(yè)有限公司2二、流程圖二、流程圖Sep 4th,2017 update廣州市桐暉藥業(yè)有限公司3二、流程圖二、流程圖Sep 4th,2017 update廣州市桐暉藥業(yè)有限公司4二、流程圖二、流程圖Sep 4th,2017 update廣州市桐暉藥業(yè)

2、有限公司5二、流程圖二、流程圖Sep 4th,2017 update廣州市桐暉藥業(yè)有限公司6正式BE流程詳述：1.與原研參比制劑進(jìn)行多種介質(zhì)溶出曲線比較：0.1M HCL（pH1.2）、pH4.5醋酸-醋酸鈉緩沖液、pH6.8磷酸鹽緩沖液、H2O中，f2因子法測(cè)得受試樣品和參比樣品在15min的平均溶出量均不低于85%。（此標(biāo)準(zhǔn)可參見(jiàn)CFDA公布的普通口服固體制劑溶出曲線測(cè)定與比較指導(dǎo)原則）2.根據(jù)原研已在境內(nèi)上市，確定已進(jìn)口的原研樣品為參比制劑。3.與CRO簽訂委托合同，該合同應(yīng)包括雙方的權(quán)利義務(wù)，明確分為自制樣品本身所造成的不等效和非藥物導(dǎo)致的不等效：1）自制樣品本身所致不等效：藥物溶解性

3、、藥物吸收性、晶型、化學(xué)穩(wěn)定性、處方工藝等；2）非藥物本身所致不等效（試驗(yàn)設(shè)計(jì)）：試驗(yàn)設(shè)計(jì)樣本量、測(cè)定方法學(xué)問(wèn)題、生物樣本采集點(diǎn)選擇、統(tǒng)計(jì)分析方法錯(cuò)誤；CRO費(fèi)用分為預(yù)BE和正式BE，采用分期付款方式；是否在合同中加強(qiáng)CRO對(duì)臨床機(jī)構(gòu)的監(jiān)督檢查。Sep 4th,2017 update廣州市桐暉藥業(yè)有限公司7正式BE流程詳述：4.基于批件內(nèi)容，對(duì)涉及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更所需增加的研究?jī)?nèi)容，應(yīng)盡快完成，以便得到最終確定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以進(jìn)行BE樣品試制；對(duì)不涉及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更的研究?jī)?nèi)容可以邊進(jìn)行研究邊做BE，在完成BE最終將申報(bào)資料報(bào)到國(guó)家局之前完成即可。同時(shí)相關(guān)BE樣品試制所采購(gòu)的原輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)均應(yīng)升級(jí)到

4、申報(bào)所對(duì)應(yīng)的中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)。5.合法途徑采購(gòu)參比制劑，選定代理商所提供的資質(zhì)：經(jīng)營(yíng)資質(zhì)、供貨合同或協(xié)議、發(fā)票、檢驗(yàn)報(bào)告、銷(xiāo)售清單。發(fā)票最好開(kāi)給以藥廠名義申報(bào)的藥廠，檢驗(yàn)報(bào)告最好能要到原研的檢驗(yàn)報(bào)告（GSP的銷(xiāo)售商肯定有，就看對(duì)方是否愿意提供），如果拿不到經(jīng)銷(xiāo)商的檢驗(yàn)報(bào)告，應(yīng)由申報(bào)的藥廠進(jìn)行參比制劑的檢驗(yàn)工作，并出具檢驗(yàn)報(bào)告。Sep 4th,2017 update廣州市桐暉藥業(yè)有限公司8正式BE流程詳述：6.確定臨床機(jī)構(gòu)，根據(jù)項(xiàng)目特點(diǎn)和既往同類(lèi)項(xiàng)目操作經(jīng)驗(yàn)選擇臨床機(jī)構(gòu)和分析檢測(cè)機(jī)構(gòu)。原則是專(zhuān)業(yè)、經(jīng)驗(yàn)豐富，并且要考慮CRO與臨床機(jī)構(gòu)的關(guān)系是否密切；如果CRO有分析測(cè)試部門(mén)，考察其專(zhuān)業(yè)性和規(guī)范性，如果

5、CRO沒(méi)有分析檢測(cè)部分，應(yīng)確定其合作的分析檢測(cè)單位的專(zhuān)業(yè)性、規(guī)范性和經(jīng)驗(yàn)。7.BE試驗(yàn)樣品試制，在GMP車(chē)間生產(chǎn)受試樣品應(yīng)來(lái)自一個(gè)不少于生產(chǎn)規(guī)模1/10的批次或100000單位，兩者中選擇多者，除非另外說(shuō)明理由；使用的生產(chǎn)批次應(yīng)該確實(shí)保證產(chǎn)品和過(guò)程在工業(yè)規(guī)模可行。試驗(yàn)藥品的包裝：應(yīng)該對(duì)每位受試者和每個(gè)周期分別包裝參比樣品和受試藥品，在它們被運(yùn)往試驗(yàn)地點(diǎn)之前或在試驗(yàn)地點(diǎn)進(jìn)行包裝。包裝（包括標(biāo)簽）應(yīng)按照GMP規(guī)定執(zhí)行。應(yīng)當(dāng)能夠清楚地鑒別對(duì)每位受試者在每個(gè)試驗(yàn)周期給予的藥品。Sep 4th,2017 update廣州市桐暉藥業(yè)有限公司9正式BE流程詳述：8.臨床試驗(yàn)方案的確定，包括預(yù)BE試驗(yàn)方案和正

6、式試驗(yàn)方案。預(yù)BE試驗(yàn)方案的關(guān)鍵參數(shù)：變異系數(shù)（個(gè)體內(nèi)變異系數(shù)）、受試者數(shù)量、生物樣本采樣量、采樣點(diǎn)、采樣時(shí)間等；正式試驗(yàn)基于預(yù)BE確定的個(gè)體內(nèi)變異系數(shù)，最終確定受試者數(shù)量，以及根據(jù)預(yù)BE優(yōu)化修正生物樣本采樣量、采樣點(diǎn)、采樣時(shí)間和洗脫期。Sep 4th,2017 update廣州市桐暉藥業(yè)有限公司10正式BE流程詳述：試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)根據(jù)藥物特點(diǎn)，可選用1）兩制劑、單次給藥、交叉試驗(yàn)；2）兩制劑、單次給藥、平行試驗(yàn)；3）重復(fù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)。對(duì)于一般藥物選用第1種試驗(yàn)設(shè)計(jì)，納入健康志愿者參與研究，每位受試者依照隨機(jī)順序接受受試制劑和參比制劑。對(duì)于半衰期較長(zhǎng)的藥物，可選擇第2種試驗(yàn)設(shè)計(jì)，即每個(gè)制劑分別在具有

7、相似人口學(xué)特征的兩組受試者中進(jìn)行試驗(yàn)。第3種試驗(yàn)設(shè)計(jì)（重復(fù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)）是前兩種的備選方案，是指將同一制劑重復(fù)給予同一受試者，可設(shè)計(jì)為部分重復(fù)（單制劑重復(fù)，即三周期）或完全重復(fù)（兩制劑均重復(fù)，即四周期）。重復(fù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)適用于部分高變異藥物（個(gè)體內(nèi)變異30%），優(yōu)勢(shì)在于可以入選較少數(shù)量的受試者進(jìn)行試驗(yàn)。Sep 4th,2017 update廣州市桐暉藥業(yè)有限公司11正式BE流程詳述：9.倫理委員會(huì)審查資料： 1）受試樣品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)報(bào)告 2）參比制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)報(bào)告 3）藥物臨床試驗(yàn)批件 4）倫理審查申請(qǐng)表 5）臨床試驗(yàn)方案、摘要、說(shuō)明 6）研究者簡(jiǎn)歷、研究者手冊(cè) 7）受試樣品和參比制劑說(shuō)明書(shū) 8

8、）知情同意書(shū)Sep 4th,2017 update廣州市桐暉藥業(yè)有限公司12正式BE流程詳述：10.將合格的試制樣品和參比制劑遞交給臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，該過(guò)程注意在GMP和GCP條件下進(jìn)行，應(yīng)符合各項(xiàng)SOP標(biāo)準(zhǔn)。11.CRO對(duì)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)相關(guān)人員進(jìn)行GCP、研究方案和SOP培訓(xùn)，啟動(dòng)臨床研究。12.招募受試者，根據(jù)制定試驗(yàn)方案中相關(guān)受試者篩選和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。有對(duì)適當(dāng)比例（約1/3）女性受試者的要求。13.依照臨床試驗(yàn)方案、GCP、SOP等進(jìn)行給藥采血及數(shù)據(jù)收集。這一階段更應(yīng)加強(qiáng)CRO所派遣的臨床監(jiān)查員和申辦方所派的監(jiān)督檢查對(duì)臨床機(jī)構(gòu)的監(jiān)督檢查。14.血樣運(yùn)輸只分析檢測(cè)機(jī)構(gòu)（冷鏈運(yùn)輸），嚴(yán)格執(zhí)行各種G

9、CP、SOP要求。Sep 4th,2017 update廣州市桐暉藥業(yè)有限公司13正式BE流程詳述：15.根據(jù)之前建立的與本生物樣本所適應(yīng)的方法學(xué)進(jìn)行樣本檢測(cè)。要求：規(guī)范性、真實(shí)性和可追溯性。16.對(duì)藥代參數(shù)出具統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告，若具備歐盟或FDA標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)按照最高標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。17.統(tǒng)計(jì)報(bào)告及總結(jié)報(bào)告完成，應(yīng)該是受試樣品與參比制劑具備生物等效性的報(bào)告。18.三套原始資料、光盤(pán)及報(bào)告，此過(guò)程就是CRO與申辦方完成生物等效性試驗(yàn)資料交接的過(guò)程。Sep 4th,2017 update廣州市桐暉藥業(yè)有限公司14三、優(yōu)勢(shì)介紹一站式服務(wù)豐富項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)合作單位眾多技術(shù)難點(diǎn)的把握技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)隨時(shí)更新配備高端的藥學(xué)研

10、究基地強(qiáng)而有力的政府溝通能力Sep 4th,2017 update廣州市桐暉藥業(yè)有限公司15優(yōu)勢(shì)一：一站式服務(wù)項(xiàng)目的詳細(xì)調(diào)研及聯(lián)系合作單位起草方案、統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃等項(xiàng)目的啟動(dòng)、監(jiān)查及管理形成統(tǒng)計(jì)分析及總結(jié)報(bào)告并交接接受藥監(jiān)部門(mén)的現(xiàn)場(chǎng)核查協(xié)助客戶(hù)進(jìn)行項(xiàng)目的注冊(cè)跟蹤Sep 4th,2017 update廣州市桐暉藥業(yè)有限公司16優(yōu)勢(shì)二：豐富項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn) 我司從事過(guò)很多仿制藥BE項(xiàng)目的CRO服務(wù)，積累了豐富的項(xiàng)目監(jiān)查管理的經(jīng)驗(yàn)，如關(guān)于骨化三醇軟膠囊的單中心，隨機(jī)，開(kāi)放，四周期交叉BE試驗(yàn)；卡馬西平片的非盲，平衡，隨機(jī)，單劑量，兩種制劑，兩周期，兩順序交叉口服生物等效性試驗(yàn)；纈沙坦氨氯地平片人體BE試驗(yàn)等等

11、.公司按照最新的核查標(biāo)準(zhǔn)及技術(shù)要求制定了質(zhì)量管理體系及SOP，并嚴(yán)格要求按照質(zhì)量管理體系及SOP進(jìn)行項(xiàng)目的組織、協(xié)調(diào)、監(jiān)查及管理等服務(wù)，保證項(xiàng)目運(yùn)行質(zhì)量。Sep 4th,2017 update廣州市桐暉藥業(yè)有限公司17優(yōu)勢(shì)三：合作單位眾多 公司與國(guó)內(nèi)大量的單位進(jìn)行過(guò)合作，涉及BE研究的有：北京醫(yī)院、廣州華僑醫(yī)院、中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院、廣州惠愛(ài)醫(yī)院、上海中醫(yī)藥大學(xué)的統(tǒng)計(jì)專(zhuān)家、第四軍醫(yī)大學(xué)的統(tǒng)計(jì)專(zhuān)家、中國(guó)藥科大學(xué)權(quán)威藥代專(zhuān)家等等一系列的臨床醫(yī)院和生物樣品測(cè)試單位，在合作過(guò)程中熟悉各家機(jī)構(gòu)的特點(diǎn)及優(yōu)勢(shì)，會(huì)根據(jù)客戶(hù)項(xiàng)目的特點(diǎn)及要求選擇最合適的合作單位進(jìn)行該項(xiàng)目的生物等效性研究。Sep 4th,2017

12、 update廣州市桐暉藥業(yè)有限公司18優(yōu)勢(shì)四：技術(shù)難點(diǎn)把握到位 對(duì)生物等效性研究中參比制劑的選擇、預(yù)BE及正式BE的設(shè)計(jì)、高變異性藥物、長(zhǎng)半衰期藥物、溶出曲線與BE的關(guān)系、招募受試者及受試者的管理等BE過(guò)程中難點(diǎn)都有很好的理解及解決辦法。以下針對(duì)常見(jiàn)的一些技術(shù)難點(diǎn)進(jìn)行簡(jiǎn)單介紹：1.內(nèi)源性物質(zhì)的內(nèi)源性物質(zhì)的 BE 試驗(yàn)試驗(yàn) 如果試驗(yàn)藥物和內(nèi)源性物質(zhì)結(jié)構(gòu)相同，則應(yīng)該用基線校正來(lái)計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，以使藥動(dòng)學(xué)參數(shù)計(jì)算能準(zhǔn)確反映給藥后增加的濃度。需要測(cè)定基線的品種包括: 左旋甲狀腺素鈉片、骨化三醇膠囊和維 A 酸片等。Sep 4th,2017 update廣州市桐暉藥業(yè)有限公司19優(yōu)勢(shì)四：技術(shù)難點(diǎn)把握到

13、位2.長(zhǎng)半衰期藥物長(zhǎng)半衰期藥物 對(duì)于藥物消除半衰期長(zhǎng)( 24 h) 的口服速釋產(chǎn)品，如果有充分的洗脫周期，BE 申請(qǐng)人可以進(jìn)行單劑量、交叉研究。如果交叉研究有難度，也可使用平行設(shè)計(jì)的 BE 研究。長(zhǎng)半衰期藥物包括: 枸櫞酸他莫昔芬片、氨苯砜片、左旋甲狀腺素鈉片、華法林片等。Sep 4th,2017 update廣州市桐暉藥業(yè)有限公司20優(yōu)勢(shì)四：技術(shù)難點(diǎn)把握到位3.關(guān)于高變異藥物關(guān)于高變異藥物 高變異藥物及制劑分別指 BE 試驗(yàn)中 AUC 、Cmax 的個(gè)體內(nèi)變異系數(shù)30% 的藥物及制劑。高變異藥物包括: 硝酸甘油舌下片、維 A 酸片、鹽酸普羅帕酮片等。4.關(guān)于窄治療指數(shù)藥物關(guān)于窄治療指數(shù)藥物

14、FDA 對(duì)于窄治療指數(shù)藥物的 BE 評(píng)價(jià)建議采用完全重復(fù)的交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)( 4 周期)。Sep 4th,2017 update廣州市桐暉藥業(yè)有限公司21優(yōu)勢(shì)五：技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)隨時(shí)更新 近期CFDA頻頻發(fā)布關(guān)于一致性評(píng)價(jià)的相關(guān)政策、法規(guī)要求、技術(shù)指導(dǎo)原則以及參比制劑的信息，我公司將按照CFDA頒布的最新的各項(xiàng)要求來(lái)進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)的藥學(xué)和生物等效性研究（CMC&BE），保證項(xiàng)目運(yùn)行及完成的質(zhì)量滿(mǎn)足CFDA的要求。Sep 4th,2017 update廣州市桐暉藥業(yè)有限公司22優(yōu)勢(shì)六：配備高端的藥學(xué)研究基地 桐暉的藥學(xué)研究實(shí)驗(yàn)室，配備高端先進(jìn)的試驗(yàn)設(shè)備、具有滿(mǎn)足一致性評(píng)價(jià)所需的溶出儀、高效液相等試驗(yàn)設(shè)備，近年來(lái)一直從事新藥及仿制藥的研發(fā)，具有豐富的醫(yī)藥研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，擁有穩(wěn)定的科研團(tuán)隊(duì)，能夠很好地幫每一位客戶(hù)完成一致性評(píng)價(jià)的藥學(xué)研究。Sep 4th,2017 update廣州市桐暉藥業(yè)有限公司23優(yōu)勢(shì)七：強(qiáng)而有力的政府溝通能力 桐暉與中檢院一致性評(píng)價(jià)辦公室、藥審中心（CDE）、部分省市的藥檢院等政府部門(mén)有良好的溝通渠道，可根據(jù)CFDA及其下屬部門(mén)的相關(guān)法規(guī)、指導(dǎo)原則等要求進(jìn)行項(xiàng)目的設(shè)計(jì)及研究，在目前各種政策頻出，一些法規(guī)并不具體的情況下，尤為重要。Sep 4th,201