生物等效性簡介_20170904

1、Sep 4th,2017 update1廣州市桐暉藥業(yè)有限公司一、定義一、定義 生物等效性（bioequivalency , BE ）是指在同樣試驗條件下試驗制劑和對照標(biāo)準(zhǔn)制劑在藥物的吸收程度和速度的統(tǒng)計學(xué)差異。當(dāng)吸收速度的差別沒有臨床意義時，某些藥物制劑其吸收程度相同而速度不同也可以認(rèn)為生物等效。 Sep 4th,2017 update廣州市桐暉藥業(yè)有限公司2二、流程圖二、流程圖Sep 4th,2017 update廣州市桐暉藥業(yè)有限公司3二、流程圖二、流程圖Sep 4th,2017 update廣州市桐暉藥業(yè)有限公司4二、流程圖二、流程圖Sep 4th,2017 update廣州市桐暉藥業(yè)

2、有限公司5二、流程圖二、流程圖Sep 4th,2017 update廣州市桐暉藥業(yè)有限公司6正式BE流程詳述：1.與原研參比制劑進(jìn)行多種介質(zhì)溶出曲線比較：0.1M HCL（pH1.2）、pH4.5醋酸-醋酸鈉緩沖液、pH6.8磷酸鹽緩沖液、H2O中，f2因子法測得受試樣品和參比樣品在15min的平均溶出量均不低于85%。（此標(biāo)準(zhǔn)可參見CFDA公布的普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導(dǎo)原則）2.根據(jù)原研已在境內(nèi)上市，確定已進(jìn)口的原研樣品為參比制劑。3.與CRO簽訂委托合同，該合同應(yīng)包括雙方的權(quán)利義務(wù)，明確分為自制樣品本身所造成的不等效和非藥物導(dǎo)致的不等效：1）自制樣品本身所致不等效：藥物溶解性

3、、藥物吸收性、晶型、化學(xué)穩(wěn)定性、處方工藝等；2）非藥物本身所致不等效（試驗設(shè)計）：試驗設(shè)計樣本量、測定方法學(xué)問題、生物樣本采集點選擇、統(tǒng)計分析方法錯誤；CRO費用分為預(yù)BE和正式BE，采用分期付款方式；是否在合同中加強CRO對臨床機(jī)構(gòu)的監(jiān)督檢查。Sep 4th,2017 update廣州市桐暉藥業(yè)有限公司7正式BE流程詳述：4.基于批件內(nèi)容，對涉及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更所需增加的研究內(nèi)容，應(yīng)盡快完成，以便得到最終確定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以進(jìn)行BE樣品試制；對不涉及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更的研究內(nèi)容可以邊進(jìn)行研究邊做BE，在完成BE最終將申報資料報到國家局之前完成即可。同時相關(guān)BE樣品試制所采購的原輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗均應(yīng)升級到

4、申報所對應(yīng)的中國藥典標(biāo)準(zhǔn)。5.合法途徑采購參比制劑，選定代理商所提供的資質(zhì)：經(jīng)營資質(zhì)、供貨合同或協(xié)議、發(fā)票、檢驗報告、銷售清單。發(fā)票最好開給以藥廠名義申報的藥廠，檢驗報告最好能要到原研的檢驗報告（GSP的銷售商肯定有，就看對方是否愿意提供），如果拿不到經(jīng)銷商的檢驗報告，應(yīng)由申報的藥廠進(jìn)行參比制劑的檢驗工作，并出具檢驗報告。Sep 4th,2017 update廣州市桐暉藥業(yè)有限公司8正式BE流程詳述：6.確定臨床機(jī)構(gòu)，根據(jù)項目特點和既往同類項目操作經(jīng)驗選擇臨床機(jī)構(gòu)和分析檢測機(jī)構(gòu)。原則是專業(yè)、經(jīng)驗豐富，并且要考慮CRO與臨床機(jī)構(gòu)的關(guān)系是否密切；如果CRO有分析測試部門，考察其專業(yè)性和規(guī)范性，如果

5、CRO沒有分析檢測部分，應(yīng)確定其合作的分析檢測單位的專業(yè)性、規(guī)范性和經(jīng)驗。7.BE試驗樣品試制，在GMP車間生產(chǎn)受試樣品應(yīng)來自一個不少于生產(chǎn)規(guī)模1/10的批次或100000單位，兩者中選擇多者，除非另外說明理由；使用的生產(chǎn)批次應(yīng)該確實保證產(chǎn)品和過程在工業(yè)規(guī)?？尚小Ｔ囼炈幤返陌b：應(yīng)該對每位受試者和每個周期分別包裝參比樣品和受試藥品，在它們被運往試驗地點之前或在試驗地點進(jìn)行包裝。包裝（包括標(biāo)簽）應(yīng)按照GMP規(guī)定執(zhí)行。應(yīng)當(dāng)能夠清楚地鑒別對每位受試者在每個試驗周期給予的藥品。Sep 4th,2017 update廣州市桐暉藥業(yè)有限公司9正式BE流程詳述：8.臨床試驗方案的確定，包括預(yù)BE試驗方案和正

6、式試驗方案。預(yù)BE試驗方案的關(guān)鍵參數(shù)：變異系數(shù)（個體內(nèi)變異系數(shù)）、受試者數(shù)量、生物樣本采樣量、采樣點、采樣時間等；正式試驗基于預(yù)BE確定的個體內(nèi)變異系數(shù)，最終確定受試者數(shù)量，以及根據(jù)預(yù)BE優(yōu)化修正生物樣本采樣量、采樣點、采樣時間和洗脫期。Sep 4th,2017 update廣州市桐暉藥業(yè)有限公司10正式BE流程詳述：試驗方案設(shè)計根據(jù)藥物特點，可選用1）兩制劑、單次給藥、交叉試驗；2）兩制劑、單次給藥、平行試驗；3）重復(fù)試驗設(shè)計。對于一般藥物選用第1種試驗設(shè)計，納入健康志愿者參與研究，每位受試者依照隨機(jī)順序接受受試制劑和參比制劑。對于半衰期較長的藥物，可選擇第2種試驗設(shè)計，即每個制劑分別在具有

7、相似人口學(xué)特征的兩組受試者中進(jìn)行試驗。第3種試驗設(shè)計（重復(fù)試驗設(shè)計）是前兩種的備選方案，是指將同一制劑重復(fù)給予同一受試者，可設(shè)計為部分重復(fù)（單制劑重復(fù)，即三周期）或完全重復(fù)（兩制劑均重復(fù)，即四周期）。重復(fù)試驗設(shè)計適用于部分高變異藥物（個體內(nèi)變異30%），優(yōu)勢在于可以入選較少數(shù)量的受試者進(jìn)行試驗。Sep 4th,2017 update廣州市桐暉藥業(yè)有限公司11正式BE流程詳述：9.倫理委員會審查資料： 1）受試樣品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗報告 2）參比制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗報告 3）藥物臨床試驗批件 4）倫理審查申請表 5）臨床試驗方案、摘要、說明 6）研究者簡歷、研究者手冊 7）受試樣品和參比制劑說明書 8

8、）知情同意書Sep 4th,2017 update廣州市桐暉藥業(yè)有限公司12正式BE流程詳述：10.將合格的試制樣品和參比制劑遞交給臨床試驗機(jī)構(gòu)，該過程注意在GMP和GCP條件下進(jìn)行，應(yīng)符合各項SOP標(biāo)準(zhǔn)。11.CRO對臨床試驗機(jī)構(gòu)相關(guān)人員進(jìn)行GCP、研究方案和SOP培訓(xùn)，啟動臨床研究。12.招募受試者，根據(jù)制定試驗方案中相關(guān)受試者篩選和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。有對適當(dāng)比例（約1/3）女性受試者的要求。13.依照臨床試驗方案、GCP、SOP等進(jìn)行給藥采血及數(shù)據(jù)收集。這一階段更應(yīng)加強CRO所派遣的臨床監(jiān)查員和申辦方所派的監(jiān)督檢查對臨床機(jī)構(gòu)的監(jiān)督檢查。14.血樣運輸只分析檢測機(jī)構(gòu)（冷鏈運輸），嚴(yán)格執(zhí)行各種G

9、CP、SOP要求。Sep 4th,2017 update廣州市桐暉藥業(yè)有限公司13正式BE流程詳述：15.根據(jù)之前建立的與本生物樣本所適應(yīng)的方法學(xué)進(jìn)行樣本檢測。要求：規(guī)范性、真實性和可追溯性。16.對藥代參數(shù)出具統(tǒng)計分析報告，若具備歐盟或FDA標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)按照最高標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行統(tǒng)計分析。17.統(tǒng)計報告及總結(jié)報告完成，應(yīng)該是受試樣品與參比制劑具備生物等效性的報告。18.三套原始資料、光盤及報告，此過程就是CRO與申辦方完成生物等效性試驗資料交接的過程。Sep 4th,2017 update廣州市桐暉藥業(yè)有限公司14三、優(yōu)勢介紹一站式服務(wù)豐富項目經(jīng)驗合作單位眾多技術(shù)難點的把握技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)隨時更新配備高端的藥學(xué)研

10、究基地強而有力的政府溝通能力Sep 4th,2017 update廣州市桐暉藥業(yè)有限公司15優(yōu)勢一：一站式服務(wù)項目的詳細(xì)調(diào)研及聯(lián)系合作單位起草方案、統(tǒng)計分析計劃等項目的啟動、監(jiān)查及管理形成統(tǒng)計分析及總結(jié)報告并交接接受藥監(jiān)部門的現(xiàn)場核查協(xié)助客戶進(jìn)行項目的注冊跟蹤Sep 4th,2017 update廣州市桐暉藥業(yè)有限公司16優(yōu)勢二：豐富項目經(jīng)驗 我司從事過很多仿制藥BE項目的CRO服務(wù)，積累了豐富的項目監(jiān)查管理的經(jīng)驗，如關(guān)于骨化三醇軟膠囊的單中心，隨機(jī)，開放，四周期交叉BE試驗；卡馬西平片的非盲，平衡，隨機(jī)，單劑量，兩種制劑，兩周期，兩順序交叉口服生物等效性試驗；纈沙坦氨氯地平片人體BE試驗等等

11、.公司按照最新的核查標(biāo)準(zhǔn)及技術(shù)要求制定了質(zhì)量管理體系及SOP，并嚴(yán)格要求按照質(zhì)量管理體系及SOP進(jìn)行項目的組織、協(xié)調(diào)、監(jiān)查及管理等服務(wù)，保證項目運行質(zhì)量。Sep 4th,2017 update廣州市桐暉藥業(yè)有限公司17優(yōu)勢三：合作單位眾多 公司與國內(nèi)大量的單位進(jìn)行過合作，涉及BE研究的有：北京醫(yī)院、廣州華僑醫(yī)院、中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院、廣州惠愛醫(yī)院、上海中醫(yī)藥大學(xué)的統(tǒng)計專家、第四軍醫(yī)大學(xué)的統(tǒng)計專家、中國藥科大學(xué)權(quán)威藥代專家等等一系列的臨床醫(yī)院和生物樣品測試單位，在合作過程中熟悉各家機(jī)構(gòu)的特點及優(yōu)勢，會根據(jù)客戶項目的特點及要求選擇最合適的合作單位進(jìn)行該項目的生物等效性研究。Sep 4th,2017

12、 update廣州市桐暉藥業(yè)有限公司18優(yōu)勢四：技術(shù)難點把握到位 對生物等效性研究中參比制劑的選擇、預(yù)BE及正式BE的設(shè)計、高變異性藥物、長半衰期藥物、溶出曲線與BE的關(guān)系、招募受試者及受試者的管理等BE過程中難點都有很好的理解及解決辦法。以下針對常見的一些技術(shù)難點進(jìn)行簡單介紹：1.內(nèi)源性物質(zhì)的內(nèi)源性物質(zhì)的 BE 試驗試驗 如果試驗藥物和內(nèi)源性物質(zhì)結(jié)構(gòu)相同，則應(yīng)該用基線校正來計算藥動學(xué)參數(shù)，以使藥動學(xué)參數(shù)計算能準(zhǔn)確反映給藥后增加的濃度。需要測定基線的品種包括: 左旋甲狀腺素鈉片、骨化三醇膠囊和維 A 酸片等。Sep 4th,2017 update廣州市桐暉藥業(yè)有限公司19優(yōu)勢四：技術(shù)難點把握到

13、位2.長半衰期藥物長半衰期藥物 對于藥物消除半衰期長( 24 h) 的口服速釋產(chǎn)品，如果有充分的洗脫周期，BE 申請人可以進(jìn)行單劑量、交叉研究。如果交叉研究有難度，也可使用平行設(shè)計的 BE 研究。長半衰期藥物包括: 枸櫞酸他莫昔芬片、氨苯砜片、左旋甲狀腺素鈉片、華法林片等。Sep 4th,2017 update廣州市桐暉藥業(yè)有限公司20優(yōu)勢四：技術(shù)難點把握到位3.關(guān)于高變異藥物關(guān)于高變異藥物 高變異藥物及制劑分別指 BE 試驗中 AUC 、Cmax 的個體內(nèi)變異系數(shù)30% 的藥物及制劑。高變異藥物包括: 硝酸甘油舌下片、維 A 酸片、鹽酸普羅帕酮片等。4.關(guān)于窄治療指數(shù)藥物關(guān)于窄治療指數(shù)藥物

14、FDA 對于窄治療指數(shù)藥物的 BE 評價建議采用完全重復(fù)的交叉試驗設(shè)計( 4 周期)。Sep 4th,2017 update廣州市桐暉藥業(yè)有限公司21優(yōu)勢五：技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)隨時更新 近期CFDA頻頻發(fā)布關(guān)于一致性評價的相關(guān)政策、法規(guī)要求、技術(shù)指導(dǎo)原則以及參比制劑的信息，我公司將按照CFDA頒布的最新的各項要求來進(jìn)行一致性評價的藥學(xué)和生物等效性研究（CMC&BE），保證項目運行及完成的質(zhì)量滿足CFDA的要求。Sep 4th,2017 update廣州市桐暉藥業(yè)有限公司22優(yōu)勢六：配備高端的藥學(xué)研究基地 桐暉的藥學(xué)研究實驗室，配備高端先進(jìn)的試驗設(shè)備、具有滿足一致性評價所需的溶出儀、高效液相等試驗設(shè)備，近年來一直從事新藥及仿制藥的研發(fā)，具有豐富的醫(yī)藥研發(fā)經(jīng)驗，擁有穩(wěn)定的科研團(tuán)隊，能夠很好地幫每一位客戶完成一致性評價的藥學(xué)研究。Sep 4th,2017 update廣州市桐暉藥業(yè)有限公司23優(yōu)勢七：強而有力的政府溝通能力 桐暉與中檢院一致性評價辦公室、藥審中心（CDE）、部分省市的藥檢院等政府部門有良好的溝通渠道，可根據(jù)CFDA及其下屬部門的相關(guān)法規(guī)、指導(dǎo)原則等要求進(jìn)行項目的設(shè)計及研究，在目前各種政策頻出，一些法規(guī)并不具體的情況下，尤為重要。Sep 4th,201