外科有效治療在晚期腎癌有效治療中地位--靶向藥物帶來新思考

1、1、20%30%新發(fā)現(xiàn)腎癌為 m RCCmetastasis RCC；3、mRCC不治療，5-yr 生存率0-10%，總生存時間7-12 mos。 背景1、外科手術(shù)在腎癌早中期治療中的決定性地位；2、單獨免疫治療或聯(lián)合化療5-Fu+干擾素療效相當有限r(nóng)esponse rate 6-15%；3、mRCC患者的外科治療策略一直存爭議：原發(fā)性轉(zhuǎn)移灶切除？姑息性治療？背景 分子靶向藥物出現(xiàn)改善了mRCC的預后： PFS延長帶來的困惑：外科治療和靶向治療 TGT 策略組合？地位？ 分子靶向治療的藥物 TGTSorafenib (Nexavar，拜耳醫(yī)藥)，口服TKI抑制劑多靶點VEGFR，PDGFR，C

2、-KIT，NCCN、EUA推薦mRCC適應癥，400mg bidpo；Sunitinib (Sutent，輝瑞公司) 口服蛋白激酸抑制劑(VEGFR，PDGFR) 50mg/d 4wt followed by 2 wk off) NCCA 、EUA推薦一線治療；Temsirolimus (Torisel，惠氏醫(yī)藥)，哺乳類 mTOR 激酶抑制劑，作為一線治療的3期臨床試驗證實，OS 10.9 mos 首次證實一線治療可延長預后差mRCC 患者總的 OS ，已在美國上市。分子靶向治療的藥物貝伐單抗Bevacizumab, Avastin,羅氏重組人抗VEGF單抗 Phase 隨機臨床試驗， IF

3、N-900 萬IU, 3 time/w 1 yr VS INF-+Avastin(10mg/kg iv Q15d progression) 649pats 總反響率12.4% VS 30.6%,PFS 5.2mos VS 10.2mosNCCN靶向藥物用于腎細胞癌的治療索拉非尼 多吉美:美國上市時間: 2005年12月中國上市時間: 2006年12月舒尼替尼索坦:美國上市時間: 2006年1月中國上市時間: 2021年5月CCI-779:美國上市時間: 2006年9月中國上市時間: 待定Avastin:美國上市時間: 待定中國上市時間: 待定RAD001:美國上市時間: 待定中國上市時間: 待

4、定主要腎癌靶向治療藥物的上市時間索拉非尼與索坦治療晚期腎癌臨床試驗療效2021ASCONCRPRSDPDCR+PR+SDPFS（m)OS(m)索拉非尼期 9031%10%74%12%84%6 vs 319.3 vs 14.3擴大試驗18501%4%80%16%84%8.8(N=224)索坦期75044%48%8%92%11 vs 526.4 vs 20.0擴大試驗23410.3%9%43.1%47.6%52.3%8.9TGT 時代mRCC的治療：Whats new原發(fā)腫瘤的切除轉(zhuǎn)移灶的處理原手術(shù)部位的復發(fā)手術(shù)難度？風險評估TGT帶來的策略改變？TGT時代的個性化治療Whats new：AUA2

5、021Cytoreductive nephorectomy(CRN)減瘤術(shù)？姑息性切除？針對mRCC根治性切除的方式Cytoreductive nephorectomy(CRN) 1、減瘤、止血、減輕疼痛、局部減壓、提高生存質(zhì)量、心理治療；2、切除后肺轉(zhuǎn)移消失率： 文獻報告0.8%、最近文獻又有報告在4.4% (J Uroll 1977; 117: 272-275，J Urol 1993; 150: 463-466)CRN:原發(fā)灶切除理論上：阻止逃逸轉(zhuǎn)移，加強免疫功能 未經(jīng)循證醫(yī)學證實CRN減少腫瘤細胞分泌的VEGFCRN:原發(fā)灶切除聯(lián)合IFN治療CRN:原發(fā)灶切除聯(lián)合IFN治療IFN- on

6、ly (n=166) VS CRN + IFN-(n=165) Median survival: 7.8 mos VS 13.6 mos，3例相關(guān)死亡： 2例:IFN+CRN； 1例:IFN- J Urol 2004：171：1071-1076CRN:原發(fā)灶切除EUA 2021 Guideline：身體條件允許的mRCC，患者應盡量切除腎腫瘤，并聯(lián)和IFN-alpha治療CRN和TGT的序貫治療：無定論根底理論研究仍有盲區(qū)：免疫狀態(tài)臨床試驗的倫理障礙已有先TGT再行LRN的報道AUA2021abstract mRCC的轉(zhuǎn)移部位灶切除 常見轉(zhuǎn)移部位： 肺、骨、腦、腎上腺、肝臟其它：胰、甲狀腺、膀

7、胱、子宮mRCC肺轉(zhuǎn)移最常見的部位單個轉(zhuǎn)移灶切除是最正確治療方案 5yr 生存率35%左右可切除的肺轉(zhuǎn)移預后最好Kavolius etal 報道 5 yr生存率54%Clin Oncol 1998；16：2261-2266 mRCC肺轉(zhuǎn)移療效1 最近5年文獻報告的肺M完全切除和不完全切除的病例資料:NA：未標明文中未提及年份 作者 病例數(shù) 5年生存率完全切除 不完全切除 2002P112 105 40 0 2002Pfannonsohmidt 191 415221 2005Hofmann 64 39.902005sudish 92 42 82007Assouad 65 37.2NA mRCC

8、肺轉(zhuǎn)移2 與時間相關(guān)的生存率的重要影響因子： 不完全切除好的預后相關(guān)因子： 完全切除、單個轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移部位 腎切除術(shù)后至肺轉(zhuǎn)移的時間局部患者5 yr 生存率 50%。 J clin oncol 1998 ：16：2261-2266 mRCC肺轉(zhuǎn)移：new concept 多發(fā)、雙側(cè)肺轉(zhuǎn)移的處理技術(shù)上可行期或期22例開胸、胸腔鏡下手術(shù)成為常規(guī)；肺M對IFN 治療的敏感性高于其它部位轉(zhuǎn)移，但用于輔助性術(shù)后治療并無活性作用，可增加死亡率；對于肺M切除后不推薦常規(guī)IFN，建議靶向藥物Senin Oncol 2006:33:576-582 mRCC 骨轉(zhuǎn)移1 骨轉(zhuǎn)移： 侵襲性強，多血管侵犯性、預后差 多合

9、并內(nèi)臟臟器M99例回憶性研究顯示： 好的預后因子為單一轉(zhuǎn)移灶、完全切除，原發(fā)灶徹底切除；回肢骨M 好于脊柱骨M 單一可切除骨M 5 yr 生存率38% VS 多發(fā)M 7% VS 多發(fā)骨M + 內(nèi)臟：0% Clin Orthop Rel Res 2003:409:223-231 mRCC骨轉(zhuǎn)移2 66例報告單一骨M轉(zhuǎn)移手術(shù)治療后3年，5年 生存率：83%、45%、23% Clin Othop Relat Res 2005:431MD Anderson 2007年368例中：病理性骨折163例，1、2、5年生存率：47%、30%、11%，單一骨M徹除 VS 不完全切除：1年80% VS 73% ，

10、5年38% VS 24% ，J Bone Joint Surg Am 2007；89：1794mRCC骨轉(zhuǎn)移：Sumery積極處理改善療效預后：單發(fā)好與多發(fā)，四肢骨M好于脊柱M盡量完全切除術(shù)后輔助TGT？：有待研究 腦轉(zhuǎn)移1 發(fā)生率4-10% 多與其它內(nèi)臟轉(zhuǎn)移并發(fā)； 不治療，數(shù)月內(nèi)死亡，頭病，知覺障礙，功能喪失等； 全腦放療無效； 手術(shù)切除，r刀治療為最正確選擇； 文獻報道少。 腦轉(zhuǎn)移2 Wronski 50例報告 平均生存時間從診斷開始12.1 mos 單一轉(zhuǎn)移和多發(fā)腦轉(zhuǎn)移無差異，多因素分析提示同時切除肺M優(yōu)于不手術(shù)。術(shù)后放療對生存率無改善。2003.Sheehan 146例腦M采用立體定向

11、放療刀 總生存期15 mos (從診斷腦M) 6mos (從刀治療) 多因素分析： 年齡、神經(jīng)系統(tǒng)評估及治療劑量對生存率有影響; 單個M和多個M 無差異.r刀對局部病灶控制好，提高生存期，但并不能使病灶完全消失。 J Neurosurg 2003；98：342，2006；105：213，2006；105：555 腦轉(zhuǎn)移的靶向治療 小分子激酶抑制劑 Sunitinib 和 Sorafenib 可以穿透血腦屏障、平安有效。 Pro Am Soc Clin Oncol 2007；25：766 mRCC肝轉(zhuǎn)移 常與其他轉(zhuǎn)移同時存在，預后差；多發(fā)性,根治性切除困難；文獻報告少，最近有文獻報告31例； 切

12、緣陰性的根治性切除是獨立的預后因素。 1、3、5年的生存率82.2%、54.3%、38.9% World J Surg 2007；31：802 局部復發(fā) 1、文獻報道2%，但尸檢的RCC患者局部復發(fā)率明顯高于2%； 2、局部復發(fā)而無全身M僅0.81.5%(根治術(shù)后)再行擴大性切除后，5年生存率50%； 3、局部復發(fā)合并遠處M者，預后極差，不能獲益于局部外科手術(shù)。 Br J urol Int 2006；97：933 其它部位復發(fā) 1、腎上腺、胰腺、膀胱、子宮等；2、只要技術(shù)上允許，EAU推薦盡量切除，可能獲益。 CRN的預后因子 1、哪些患者可從CRN中獲益？ 2、預后因子： 一般狀況； 初次手

13、術(shù)至復發(fā)的時間； 轉(zhuǎn)移涉及的器官及轉(zhuǎn)移灶數(shù)目； 同時多發(fā)轉(zhuǎn)移或再次復發(fā)轉(zhuǎn)移； 癌栓； 血紅蛋白、紅細胞比積、血清鈣、LDH。TGT 時代：外科治療的地位和策略分子靶點藥物治療和手術(shù)的序貫問題？ 目前已有相關(guān)臨床試驗正在進行中，涉及：CRN的死亡率，術(shù)后接受系統(tǒng)治療的免疫狀態(tài)分子靶點藥物治療后行，OR可深入評估療效、腫瘤的生物學變化,細胞信號通路等仍有待深入研究TGT治療：Clinical TrialEasternCooperative Oncology Group led Intergroup Trial E2805 腎切除，high riskLN+，癌栓 撫慰劑和Sorafenib或sunitinib，1yrs，end points：DFS，中國也將和拜耳合作啟動類似研究中山大學腫瘤醫(yī)院已參加SORCE trial, organized by