侵襲性肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)以及治療基本原則

1、侵襲性肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)以及治療基本原則概述侵襲性肺部真菌感染（invasive pulmonary fungal infections,IPFI）的發(fā)病率明顯上升造血干細(xì)胞移植（HSCT）實(shí)體器官移植的廣泛開展高強(qiáng)度免疫抑制劑和大劑量化療藥物的應(yīng)用各種導(dǎo)管的體內(nèi)介入、留置等IPFI也日益成為導(dǎo)致器官移植受者、惡性血液病和惡性腫瘤患者以及其他危重病患者的死亡原因之一概述為了規(guī)范我國IPFI的診斷與治療，制訂結(jié)合中國國情參照歐美國家的相關(guān)診斷與治療指南定義侵襲性肺部真菌感染（invasive pulmonary fungal infections, IPFI）是不包括真菌寄生和過敏所致的支氣

2、管肺部真菌感染分為原發(fā)性和繼發(fā)性2種類型。引起IPFI常見的真菌主要是:念珠菌屬曲霉屬隱球菌屬接合菌（主要指毛霉）肺孢子菌等診斷標(biāo)準(zhǔn)IPFI的診斷因素宿主因素臨床特征微生物學(xué)檢查組織病理學(xué)臨床診斷IPFI時(shí)要充分結(jié)合宿主因素，除外其他病原體所致的肺部感染或非感染性疾病。IPFI的診斷因素宿主因素臨床特征微生物學(xué)檢查組織病理學(xué)宿主因素外周血中性粒細(xì)胞減少，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0.5109/L,且持續(xù) 10 d；體溫38或36，并伴有以下情況之一：之前60d內(nèi)出現(xiàn)過持續(xù)的中性粒細(xì)胞減少（10d）；之前30d內(nèi)曾接受或正在接受免疫抑制劑治療；有侵襲性真菌感染病史；患有艾滋?。淮嬖谝浦参锟顾拗鞑〉陌Y狀和體征

3、；持續(xù)應(yīng)用類固醇激素3周以上；有慢性基礎(chǔ)疾病，或外傷、手術(shù)后長期住ICU，長期使用機(jī)械通氣，體內(nèi)留置導(dǎo)管，全胃腸外營養(yǎng)和長期使用廣譜抗生素治療等。IPFI的診斷因素宿主因素臨床特征微生物學(xué)檢查組織病理學(xué)臨床特征：主要特征：侵襲性肺曲霉感染的胸部X線和CT影像學(xué)特征為：早期出現(xiàn)胸膜下密度增高的結(jié)節(jié)實(shí)變影，數(shù)天后病灶周圍可出現(xiàn)暈輪征，約1015d后肺實(shí)變區(qū)液化、壞死，出現(xiàn)空腔陰影或新月征；肺孢子菌肺炎的胸部CT影像學(xué)特征為：兩肺出現(xiàn)毛玻璃樣肺間質(zhì)病變征象，伴有低氧血癥。次要特征：肺部感染的癥狀和體征；(2)影像學(xué)出現(xiàn)新的肺部浸潤影；(3)持續(xù)發(fā)熱96 h，經(jīng)積極的抗菌治療無效。IPFI的診斷因素宿

4、主因素臨床特征微生物學(xué)檢查組織病理學(xué) 微生物學(xué)檢查：合格痰液經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，真菌培養(yǎng)2次陽性（包括曲霉屬、鐮刀霉屬、接合菌）；支氣管肺泡灌洗液經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，真菌培養(yǎng)陽性；合格痰液或支氣管肺泡灌洗液直接鏡檢或培養(yǎng)新生隱球菌陽性；支氣管肺泡灌洗液或痰液中發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內(nèi)小體；血液標(biāo)本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原（簡稱GM）（ELISA）檢測(cè)連續(xù)2次陽性；血液標(biāo)本真菌細(xì)胞壁成分1,3-D葡聚糖（G試驗(yàn)）連續(xù)2次陽性；血液、胸液標(biāo)本隱球菌抗原陽性。血液標(biāo)本真菌抗體測(cè)定作為疾病動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)指標(biāo)有臨床意義，但不能用于早期診斷。血液標(biāo)本各種真菌PCR測(cè)定方法，包括二步法、巢式和實(shí)時(shí)PCR技術(shù)，

5、雖然靈敏度高，但容易污染，其臨床診斷價(jià)值有待進(jìn)一步研究。診斷IPFI的三個(gè)級(jí)別 臨床診斷IPFI確診IPFI擬診IPFI診斷IPFI的三個(gè)級(jí)別 臨床診斷IPFI確診IPFI擬診IPFI確診IPFI至少符合1項(xiàng)宿主因素肺部感染的1項(xiàng)主要或2項(xiàng)次要臨床特征及下列1項(xiàng)微生物學(xué)或組織病理學(xué)依據(jù)確診IPFI的微生物學(xué)或組織病理學(xué)依據(jù)霉菌：肺組織標(biāo)本用組織化學(xué)或細(xì)胞化學(xué)方法檢出菌絲或球形體（非酵母菌的絲狀真菌），并發(fā)現(xiàn)伴有相應(yīng)的肺組織損害。肺組織標(biāo)本、胸液或血液霉菌培養(yǎng)陽性，但血液中的曲霉菌屬和青霉屬（除外馬尼菲青霉）真菌培養(yǎng)陽性時(shí)需結(jié)合臨床，要排除標(biāo)本污染。酵母菌肺組織標(biāo)本用組織化學(xué)或細(xì)胞化學(xué)方法檢出酵

6、母菌細(xì)胞和（或）假菌絲。肺組織標(biāo)本、胸液或血液酵母菌培養(yǎng)陽性，或經(jīng)鏡檢發(fā)現(xiàn)隱球菌。肺孢子菌肺組織標(biāo)本染色、支氣管肺泡灌洗液或痰液中發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內(nèi)小體。診斷IPFI的三個(gè)級(jí)別 臨床診斷IPFI確診IPFI擬診IPFI臨床診斷IPFI至少符合1項(xiàng)宿主因素肺部感染的1項(xiàng)主要或2項(xiàng)次要臨床特征1項(xiàng)微生物學(xué)檢查依據(jù)診斷IPFI的三個(gè)級(jí)別 臨床診斷IPFI確診IPFI擬診IPFI擬診IPFI至少符合1項(xiàng)宿主因素肺部感染的1項(xiàng)主要或2項(xiàng)次要臨床特征診斷IPFI的三個(gè)級(jí)別 宿主因素 臨床特征 微生物學(xué) 組織病理學(xué) 確診 臨床診斷 擬診 注：原發(fā)性者可無宿主因素，肺組織、胸液、血液真菌培養(yǎng)陽性（

7、除外肺孢子菌）擬診IPFI臨床診斷IPFI確診IPFIIPFI 防治策略1.一般預(yù)防2.靶向預(yù)防3.擬診治療4.臨床診斷治療5.確診治療臨床特征微生物學(xué)檢查組織病理學(xué)宿主因素IPFI的診治流程 臨床處理程序與策略IPFI的臨床處理程序原發(fā)性IPFI多見于社區(qū)獲得性感染，宿主可以沒有真菌感染的危險(xiǎn)因素，臨床過程相對(duì)緩和，兇險(xiǎn)程度較低，臨床處理要求盡可能確診后選擇治療（確診治療）。繼發(fā)性IPFI大多為醫(yī)院獲得性感染，宿主存在比較明確的真菌感染高危因素，臨床過程急驟和兇險(xiǎn)，需綜合分析和判斷，及時(shí)行擬診治療（經(jīng)驗(yàn)治療）或臨床診斷治療。根據(jù)危險(xiǎn)因素、病情嚴(yán)重程度與緩急推薦處理程序見圖1。 IPFI的臨床

8、處理程序臨床診斷治療擬診治療靶向預(yù)防一般預(yù)防確診治療IPFI防治策略一般預(yù)防有宿主因素特別是HSCT者，防止曲霉孢子經(jīng)呼吸道吸入是預(yù)防IPFI的重要環(huán)節(jié)無發(fā)病時(shí)應(yīng)注意保護(hù)環(huán)境一旦有IPFI發(fā)病時(shí)應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，評(píng)價(jià)和改進(jìn)保護(hù)性環(huán)境，消毒污染物包括房間墻壁，清除感染源。除非出現(xiàn)醫(yī)院感染暴發(fā)流行病例，不主張使用抗真菌藥物預(yù)防。 靶向預(yù)防當(dāng)艾滋病患者外周血CD4200/l后3個(gè)月。當(dāng)外周血CD470mm Hg）：SMZ-TMP 2片，每8h 口服1次，連用21d；或氨苯砜100mg每天一次頓服 + TMP 15 mg/kg 分3次口服，連用21d。另選方案為：克林霉素300450mg、每6h 口服1次伯

9、氨喹（含基質(zhì)）15mg/d口服，連用21d。侵襲性真菌感染(IFI)的治療藥物 兩性霉素B兩性霉素B去氧膽酸鹽及其含脂制劑多烯類抗真菌劑，抗真菌譜包括除土曲霉及癬菌外的多數(shù)致病真菌。適應(yīng)證可用于曲霉、念珠菌、隱球菌、組織胞漿菌等引起的感染。藥代動(dòng)力學(xué)幾乎不被腸道吸收，需要靜脈給藥。血漿蛋白結(jié)合率高，可通過胎盤屏障，腦脊液的濃度低，血漿半衰期為24h，腎臟清除很慢。用法與用量靜脈給藥，1mg/kg，開始先以15 mg（或0.10 mg/kg）給藥，視耐受情況每日或隔日增加5 mg。避光緩慢靜滴（不短于6h）。注意事項(xiàng)兩性霉素B 制劑具有嚴(yán)重的腎臟毒性，需對(duì)患者進(jìn)行嚴(yán)密的腎功能及血鉀水平監(jiān)測(cè)，應(yīng)避

10、免與其他腎毒性藥物合用。另外，應(yīng)注意兩性霉素B在輸液中的反應(yīng)，可于靜滴前給予解熱鎮(zhèn)痛、抗組胺藥和輸液中加用小量糖皮質(zhì)激素。兩性霉素B含脂制劑目前有3種制劑：兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合體（ABLC）兩性霉素B膽固醇復(fù)合體（ABCC）亦稱兩性霉素B膠質(zhì)分散體 (ABCD)兩性霉素B脂質(zhì)體（L-AmB），因其分布更集中于單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)如肝、脾和肺組織，減少了在腎組織的濃度，故腎毒性較兩性霉素B去氧膽酸鹽降低。適應(yīng)證IFI的經(jīng)驗(yàn)及確診治療。無法耐受兩性霉素B去氧膽酸鹽的患者。腎功能嚴(yán)重?fù)p害不能使用兩性霉素B常規(guī)制劑的患者。藥代動(dòng)力學(xué)非線性動(dòng)力學(xué)，易在肝臟及脾臟中濃集，腎臟中則較少蓄積，清除半衰期為1001

11、50h。用法與用量推薦劑量ABLC為5 mg/kg, ABCD為34mg/kg, L-AmB為35mg/kg。亦主張從低劑量開始逐漸增量，緩慢滴注，如耐受性良好，滴注時(shí)間可縮短至12h。各種制劑的具體使用要求參見說明書。注意事項(xiàng)該藥腎毒性顯著降低，輸液反應(yīng)也大大減少，但仍需監(jiān)測(cè)肝、腎功能。 伊曲康唑伊曲康唑三唑類抗真菌劑，抗真菌譜包括曲霉、念珠菌屬、隱球菌屬和組織胞漿菌等主要致病真菌，對(duì)鐮刀霉活性較低，對(duì)接合菌感染無效。適應(yīng)證曲霉、念珠菌屬、隱球菌屬和組織胞漿菌等引起的確診、臨床診斷及擬診IFI的治療（靜脈注射劑和口服液序貫使用）曲霉和念珠菌感染的預(yù)防治療（口服液）藥代動(dòng)力學(xué)采用-環(huán)糊精技術(shù)的

12、口服液比膠囊劑的生物利用度大幅提高。蛋白結(jié)合率為99。血漿半衰期為2030h。在肺、肝臟、腎臟、肌肉及骨骼等組織中的濃度則比血藥濃度高23倍,腦脊液中含量很低。經(jīng)肝P450酶系廣泛的代謝，代謝產(chǎn)物經(jīng)膽汁和尿液排泄，其中羥基伊曲康唑具有與伊曲康唑同等的抗真菌活性。用法與用量IFI確診、臨床診斷和擬診患者的治療：第12天：200mg，靜滴，每天2次；第314天：200mg，靜滴，每天1次，輸注時(shí)間不得少于1h；之后序貫使用口服液，200mg，每天2次，直至癥狀改善及影像學(xué)上病灶基本吸收。IFI的預(yù)防治療：口服液每天5mg/kg，療程一般為24周。注意事項(xiàng)長期治療時(shí)應(yīng)注意對(duì)肝功能的監(jiān)護(hù)，應(yīng)避免與其他

13、肝毒性藥物合用。可能存在藥物之間相互作用，詳見說明書。氟胞嘧啶氟胞嘧啶氟孢嘧啶類化合物，屬抑菌劑。對(duì)隱球菌和念珠菌包括非白念珠菌有良好抗菌作用，其他真菌則多耐藥。適應(yīng)證敏感念珠菌和隱球菌所致的嚴(yán)重感染。單獨(dú)應(yīng)用易導(dǎo)致耐藥，多與兩性霉素B聯(lián)合使用。藥代動(dòng)力學(xué)口服生物利用度7890，達(dá)峰時(shí)間2h。血清蛋白結(jié)合率低。藥物廣泛分布于各器官組織，腦脊液濃度可達(dá)血液濃度的50100。清除半衰期，90以上以原形自尿中排出。用法與用量每天100150 mg/kg, 口服分4次，靜滴分24次給藥。成人一般每次2.5g,滴速410 ml/min。腎功能不全者需減量。注意事項(xiàng)監(jiān)測(cè)血液和肝臟不良反應(yīng)。嚴(yán)重腎功能不全及

14、對(duì)本品過敏者禁用，孕婦慎用，哺乳婦女不宜使用。阿糖胞苷可使本品抗真菌作用失活。本品不宜與骨髓抑制藥物同時(shí)使用。氟康唑氟康唑 三唑類抗真菌劑，抗真菌譜包括念珠菌屬（主要為白念珠菌，對(duì)光滑念珠菌的活性逐步降低，對(duì)克柔念珠菌幾乎無活性）和隱球菌屬，對(duì)曲霉感染無效。適應(yīng)證非粒細(xì)胞減少者的深部念珠菌病。艾滋病患者的急性隱球菌性腦膜炎。侵襲性念珠菌病的預(yù)防。藥代動(dòng)力學(xué)口服迅速吸收，進(jìn)食對(duì)藥物吸收無影響。蛋白結(jié)合率低，易穿透血腦屏障。腎臟清除，血漿半衰期為2030h，血中藥物可經(jīng)透析清除。用法與用量侵襲性念珠菌病：200400mg/d，若氟康唑治療5d后，患者仍不能退熱，或出現(xiàn)其他癥狀，則應(yīng)換用伊曲康唑等其

15、他藥物。念珠菌病的預(yù)防：50400 mg/d，療程不宜超過3周。注意事項(xiàng)最常見的不良事件來自胃腸道。長期治療者亦需監(jiān)測(cè)肝功能，可能存在藥物相互作用（詳見說明書）。伏立康唑伏立康唑 三唑類抗真菌劑，抗真菌譜包括念珠菌屬、隱球菌屬、曲霉屬、鐮刀霉屬和莢膜組織胞漿菌等致病真菌，對(duì)接合菌(毛霉、根霉)無活性。適應(yīng)證 免疫抑制患者的嚴(yán)重真菌感染，如侵襲性曲霉病、氟康唑耐藥念珠菌引起的侵襲性感染、鐮刀霉感染等。藥代動(dòng)力學(xué)呈非線性藥代動(dòng)力學(xué)，蛋白結(jié)合率為58，組織分布容積為4.6 L/kg。代謝受基因多態(tài)性調(diào)控，因而在亞洲人群中的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)差異較大；經(jīng)靜脈給予3mg/kg，清除半衰期為69h。用法與用量負(fù)荷劑量：靜脈給予6mg/kg，每12h 1次，連用2次。輸注速率不得超過每小時(shí)3mg/kg，在12h內(nèi)輸完。維持劑量：靜脈給予4mg/kg，每12 h 1次。治療不耐受者將維持劑量