抗病毒藥物研究報告進展-fileopencomcn

1、. 大學遠程教育?？粕厴I(yè)論文設計中文題目抗病毒藥物研究進展學生 肖秀生 專業(yè) 藥學 層次年級 高起專 *9指導教師 宋冬梅 職稱 講師 學習中心公路系統(tǒng)奧鵬 成績2013 年 3 月 12 日【摘要】： 病毒感染性疾病發(fā)病率高，傳播快，流行廣，長期以來一直缺乏對其治療有效的方法和藥物，抗病毒藥物的開展較慢。病毒對抗病毒藥的產(chǎn)生耐藥性的能力越來越被人們所重視。本文綜述了主要抗病毒藥物的抗病毒譜、抗病毒機制和適應征?！娟P鍵詞】： 抗病毒藥物 耐藥性 病毒目錄一.概念.4二.20世紀80年代以前的抗病毒藥物4三.20世紀80年代發(fā)現(xiàn)的抗病毒藥物6四20世紀90年代發(fā)現(xiàn)的抗病毒藥物8五.最新開發(fā)的抗

2、病毒藥物11四 結論.12五 參考文獻.13六 致.14【正文】：病毒不具備細胞構造，僅由核酸DNA或RNA組成核心，外包以蛋白質外殼。病毒寄生于宿主細胞，需要利用宿主細胞的代酶進展繁殖而缺乏自主的酶系統(tǒng)。它一方面干擾宿主細胞的代，一方面又深藏于細胞不易為一般抗菌藥物所消滅，因而尋找專一性地作用于病毒而不影響宿主細胞的藥物比擬困難。20世紀80年代以前抗病毒藥物的開展十分緩慢，數(shù)量缺乏10種；20世紀90年代后有了較大開展，數(shù)量到達30多種；21世紀以來開發(fā)的大多數(shù)抗病毒藥物屬于抗艾滋病病毒(HIV)藥物。6現(xiàn)將主要抗病毒藥按時間順序分述如下：20世紀80年代以前的抗病毒藥物：1.碘苷(ido

3、*uridine，IDU)是第一個批準用于治療HSV感染的藥物，為嘧啶類抗病毒藥，能與胸腺嘧啶核苷競爭性抑制磷酸化酶，特別是DNA聚合酶，從而抑制病毒DNA中胸腺嘧啶核苷的合成，或代替胸腺嘧啶核苷滲入病毒DNA中，產(chǎn)生有缺陷的DNA，使其失去感染力或不能重新組合，使病毒停頓繁殖或失去活性而得到抑制。主要用于人皰疹型角膜結膜炎。但由于它不能區(qū)分病毒和宿主細胞功能的差異因而無法用于全身抗病毒治療。嗎啉胍(moro*ydine，ABOB)本品能抑制病毒的DNA和RNA聚合酶的活性及蛋白質的合成，從而抑制病毒繁殖。在人胚腎細胞上，1濃度對DNA病毒腺病毒，皰疹病毒和RNA病毒埃可病毒都有明顯抑制作用，

4、對病毒增殖周期各個階段均有抑制作用。對游離病毒顆粒無直接作用。用于流感病毒及皰疹病毒感染也可用于禽流感、病毒性支氣管炎、雞馬立克病等。環(huán)胞苷(cydocytidine，CC)在體轉變?yōu)榘⑻前?，其作用與阿糖胞苷相似。為細胞周期特異性藥物，主要作用于S期，臨床主要用于各類急性白血病，對急性粒細胞性白血病效果較佳，對腦膜白血病亦有良好療效。眼科用于治療單純皰疹病毒性角膜炎也有較好效果。阿糖腺苷(cidarabine，Ara-A)具有廣譜抗病毒活性。對皰疹病毒及帶狀皰疹病毒作用最強，對水痘帶狀皰疹病毒、牛痘病毒、乙肝病毒次之，對腺病毒、偽狂犬病毒和一些RNA腫瘤病毒有效。對大多數(shù)RNA病毒無效。經(jīng)細

5、胞酶磷酸化生成三磷酸阿糖腺苷，可與三磷酸脫氧腺苷競爭性抑制病毒的DNA多聚酶，并結合進病毒的DNA鏈，三磷酸阿糖腺苷也抑制核糖核苷酸復原酶，從而抑制病毒DNA的合成。有抗單純皰疹病毒HSV1和HSV2作用，用以治療單純皰疹病毒性腦炎，也用于治療免疫抑制病人的帶狀皰疹和水痘感染。但對巨細胞病毒則無效。本品的單磷酸酯有抑制乙肝病毒復制的作用。阿糖胞苷cytarabine 為主要作用于細胞S增殖期的嘧啶類抗代藥物，通過抑制細胞DNA的合成，干擾細胞的增殖。阿糖胞苷進入人體后經(jīng)激酶磷酸化后轉為阿糖胞苷三磷酸肌阿糖胞苷二磷酸，前者能強有力地抑制DNA聚合酶的合成，后者能抑制二磷酸胞苷轉變?yōu)槎姿崦撗醢?/p>

6、，從而抑制細胞DNA聚合及合成。阿糖胞苷為細胞周期特異性藥物，對處于S期增殖期細胞的作用最敏感，對抑制RNA及蛋白質合成的作用較弱。主要用于急性白血?。簩毙粤＜毎籽’熜ё詈?，對急性單核細胞白血病及急性淋巴細胞白血病也有效。一般均與其他藥物合并應用。對惡性淋巴瘤、肺癌、消化道癌、頭頸部癌有一定療效，對病毒性角膜炎及流行性結膜炎等也有一定療效。利巴韋林(ribavirin，RBV)為合成的核苷類抗病毒藥。體外細胞培養(yǎng)試驗說明，利巴韋林對呼吸道合胞病毒RSV具有選性的抑制作用。利巴韋林的作用機理尚不清楚，但是其體外抗病毒活性可被鳥嘌呤核苷和黃嘌呤核苷逆轉的結果提示，利巴韋林可能作為這些細胞的代

7、類似物而起作用。金剛烷胺(amantadine金剛乙胺(商名Flumadine)分別于l 966年和1987年上市兩藥只對A型流感病毒有抑制作用，對B型病毒療效不佳。療效相似，可作為流感流行期間高危人群的預防用藥，輕癥流感早期用藥可降低熱度，縮短病程。不良反響有厭食、惡心、焦慮、失眠及精神集中困難。一般在用藥第一周消失，停藥后則病癥迅速消失。20世紀80年代發(fā)現(xiàn)的抗病毒藥物：齊多夫定(zidovudine，ZDV)又稱疊氮胸苷azidothymidine，AZT用于治療艾滋病獲得性免疫缺陷綜合征，是美國FDA在1987年必準的第一個用于和資料HIV感染的藥物，主要毒性為骨髓抑制和貧血。其機理為

8、抑制核苷酸逆轉錄酶，它是天然核苷的類似物，它與源性dNTP競爭性作用于酶的活性部位，阻斷病毒的逆轉錄、復制、翻譯進程。除了抗成人HIV感染外，在防止HIV傳播方面，能降低母嬰傳播的機率，但可導致貧血及嗜中性粒細胞減少。2膦甲酸鈉trisodium，phosphonformate，PFA是無機焦磷酸鹽的有機類似物，在體外試驗中可抑制包括巨細胞病毒CMV、單純皰疹病毒1型和2型HSV-1和HSV-2等皰疹病毒的復制。在不影響細胞DNA聚合酶的濃度下，膦甲酸鈉在病毒特異性DNA聚合酶的焦磷酸鹽結合位點產(chǎn)生選擇性抑制作用，從而表現(xiàn)出抗病毒活性?？梢种撇《綝NA聚合酶，抑制皰疹病毒的復制，也可抑制逆轉錄

9、病毒、AIDS病毒等。臨床可用于敏感病毒所致的皮膚感染，粘膜感染，也可用于HIV感染者。劑型有3%霜劑供局部外用，亦有靜脈滴注制劑。阿昔洛韋forscarnot，acyclovir，ACV又名無環(huán)鳥苷(acyclvir，ACV)，為廣譜抗皰疹病毒藥，對病毒DNA多聚酶呈強大抑制作用，阻滯病毒DNA的合成，為皰疹病毒感染的首選藥。局部應用治療皰疹性角膜炎、單純皰疹和帶狀皰疹，口服或靜注用于單純皰疹性腦炎、生殖器皰疹、免疫缺陷患者單純皰疹感染等。與-干擾素配合治療乙型肝炎有效。1,2聚肌胞苷酸(polyinosinic acid，PIA又名聚肌胞，為人工臺成的多聚肌苷酸和多聚胞苷酸的共聚物，系A級

10、干擾素誘導劑。注射后2l2小時能使人體血中出現(xiàn)大量 N。1983年以來被認為是一種廣譜抗病毒藥，還具有抗細菌、抗原蟲、抗腫瘤、刺激吞噬細胞和調節(jié)免疫功能等作用。其抗病毒作用機制是在體誘生干擾素，使病毒mRNA不能譯制蛋白質；抑制病毒的生長繁殖。此外，也與增強機體免疫功能有關 目前，主要用于帶狀皰疹、單純皰疹、急性呼吸道感染、皰疹性角膜炎、復發(fā)性口瘡、扁平苔癬、扁平疣、尋常疣、玫瑰糠疹、水痘、銀屑病、白塞病、肝炎、乙型腦炎、皰疹性腦炎、流行性出血熱、鼻咽癌和宮頸癌等病的治療。20世紀90年代發(fā)現(xiàn)的抗病毒藥物較多，主要有：伐昔洛韋(valacyclovir，VCR，阿昔洛韋的前體)、泛昔洛韋(fa

11、mciclovir，F(xiàn)CV，轉化為賁昔洛韋)、賁昔洛韋(pencidovir，PCV)等，與阿昔洛韋一樣，在體轉化為三磷酸化合物，干擾病毒DNA聚合酶，抑制病毒DNA復制，對皰疹類DNA病毒(單純皰疹病毒I、型，水痘一帶狀皰疹病毒，CMV)有效。2更昔洛韋(ganciclovir，GCV與阿昔洛韋機制相似，但其三磷酸化合物在CMV感染細胞的濃度比非感染細胞高10倍，在感染細胞的濃度也比阿昔洛韋高10倍，對單純皰疹病毒型和CMV的作用強于阿昔洛韋，因其半衰期比阿昔洛韋長，不需一天屢次用藥。西多福韋(cidofovir)為抗巨細胞病毒CMV藥物。它被細胞吸收后，在細胞胸苷激酶的作用下轉化為活性代物

12、單磷酸酯、二磷酸酯和與磷酸膽堿的加成物。西多福韋二磷酸酯通過抑制CMV的DNA聚合酶，競爭性地抑制脫氧胞嘧啶核苷5三磷酸酯整合入病毒的DNA，減緩DNA的合成，并使病毒DNA失去穩(wěn)定性，從而抑制病毒的復制。西多福韋對CMV有高度的抑制活性，對*些耐更昔洛韋或膦甲酸的病毒株也有活性。并對單純皰疹病毒HSV、帶狀皰疹病毒VZV、人類乳頭瘤病毒HPV等也有很強的活性。與其它抗CMV藥物相比，西多福韋的療效顯著且持久，開場使用頭兩周每周給藥一次，此后每兩周只需給藥一次，使用方便。奈韋拉平(維樂命，nevirapine對核苷類敏感性或耐藥性病毒均有效，其新軟凝膠劑已上市，能降低HIV母嬰間傳播，且用藥只

13、須每日1次(產(chǎn)婦在分娩時和嬰兒出生數(shù)天)，比其他療法簡便易行，又大大節(jié)省了費用，但該藥可引起史蒂文斯一約翰遜綜合征。二脫氧肌苷(dideo*ycytidine，DDC)作用機制與AZT一樣，其特點：(1)DDC比AZT更有效地作用于感染的不同部位，這可影響在不同細胞中的活性；(2)對AZT耐藥的病毒株對ddI敏感。司他夫定(stavudine)M，以及摻入至病毒DNA，因司他夫定無3羥基，從而終止DNA鏈的延長。三磷酸司他夫定抑制細胞和DNA多聚酶，也顯著減少線粒體DNA的合成。司他夫定與其它抗病毒藥物聯(lián)合使用，用于治療I型HIV感染。2沙奎那韋(saqunavir)、茚地那韋(indinav

14、ir)、利托那韋(fitonavir，ABT-538)、奈非那韋(nelfmavir)是HIV 蛋白酶抑制劑，通過抑制蛋白酶對Gag和GagPol蛋白的水解過程，從而干擾病毒的成熟過程繼而使感染細胞釋放出未成熟的不具傳染性的病毒粒子，到達抑制病毒復制的目的。沙奎那韋是第一個抗HIV感染的蛋白酶抑制劑，與核苷類逆轉錄酶抑制劑聯(lián)用治療晚期HIV 感染。目前其軟膠囊(商品名Fortovase)已上市，吸收良好，生物利用度改善，根本取代老劑型(甲磺酸沙奎那韋硬膠囊)，且沙奎那韋軟膠囊1600mg/d 與利托那韋100mg/d聯(lián)用效果良好。利托那韋常用于與其他核苷類逆轉錄酶的三聯(lián)療法中，也可用于兒童的H

15、IV 感染，可降低病毒的攜載量，耐受性良好，不良反響少，其軟膠囊(商品名Norvir)已上市。茚地那韋口服生物利用度較好，與核苷類逆轉錄酶抑制劑聯(lián)合用于HIV 感染晚期或進展性免疫缺陷患者。奈非那韋可與食物同服，是最常用的蛋白酶抑制劑，與核苷類逆轉錄酶抑制劑聯(lián)用治療成人或兒童的HIV感染。Abbott公司上市的lopinavir/利托那韋復方制劑有膠囊和溶液2種劑型，其中利托那韋抑制lopinavir在體的代，使lopinavir的血藥濃度升高，抗病毒效果加強，與其他逆轉錄酶抑制劑聯(lián)用治療成人和6個月以上兒童HIV 感染，對于母嬰垂直傳播的預防正等待批準。4干擾素(interferon，INF

16、)是美國食品與藥品管理局批準的第一個抗肝炎病毒藥，干擾素有3種(，)，分別由人體白細胞、纖維母細胞及致敏淋巴細胞產(chǎn)生，血源性干擾素已經(jīng)不再使用，目前使用基因工程制得的干擾素。干擾素是國際公認的治療慢性肝炎的抗病毒藥，干擾素一2a(商品名Intron A)、干擾素a一2b (商品名Viraferon)由Schering-Plough公司開發(fā)治療慢性乙型肝炎和丙型肝炎。干擾素alfacon一1(商品名Infergen)由Yamanouchi公司開發(fā)，獲歐盟許可用于治療丙型肝炎。但這類藥物給藥后在體迅速達峰濃度，并快速下降，總有效率不超過4O。干擾素注射劑(INF一2b，Schering-Ploug

17、h公司開發(fā))和利巴韋林口服劑(Schering-Plough公司開發(fā)，商品名Rebetol)的聯(lián)用治療以前從未治療過或治療后復發(fā)的丙型肝炎，目前其復合制劑(商品名Rebetron)已上市。1,3最新開發(fā)的抗病毒藥物：1.帕拉米韋(peramivi由澳大利亞Biota公司研制，英國Gla*o Welle公司1999年在美國上市，可選擇性抑制流感病毒外表的神經(jīng)氨酸酶，抑制流感病毒A和B的復制。具有噴霧劑、霧化劑、干粉氣溶劑等劑型，口服無效。適用于流感出現(xiàn)不到2日的成年人和12歲以上的青少年，且越早使用越好。RWJ一270201(BC*一1812)是由Biocryst公司近期合成的一種新型抗流感的神

18、經(jīng)氨酸酶抑制劑，其活性與扎那米韋、oseltamivir相似或更強，體外研究顯示對流感病毒有極高的選擇性，2001年在北美和歐洲開場了用于治療流感的期臨床研究，詣在驗證該藥每日1次口服療法的平安性和有效性。BMS-232632的是新型的蛋白酶抑制劑。其I期臨床實驗證明，其抗HIV活性比臨床應用的 種蛋白酶抑制劑強，生物利用度良好，對其他耐藥病毒株所致的感染療效好。SJ-3366是一種新的非核苷類逆轉錄酶抑制劑，與其他非核苷類逆轉錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑有協(xié)同作用，抗HIV 感染的機制有多種，為臨床治療HIV感染提供了一種新的化合物。結論總之，抗病毒藥物的品種很少，不超過50種。而且到目前為止，尚無令人完全滿意的抗病毒藥，加緊研制高效、低毒、選擇性高且價格廉價、實用方便的抗病毒藥對廣闊醫(yī)藥工作者來說是一種挑戰(zhàn)，隨著醫(yī)藥根底理論的不斷前進，基因工程的不斷