生物化學(xué)與分子生物學(xué)：肝的生物化學(xué)1

1、肝的生物化學(xué)Biochemistry in Liver肝的生物化學(xué)概述肝臟在物質(zhì)代謝中的作用肝臟的生物轉(zhuǎn)化作用肝與膽汁酸代謝膽色素代謝與黃疸【掌握】1肝臟在全身物質(zhì)代謝中的主要作用；2生物轉(zhuǎn)化的概念，生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的主要類型及酶系，影響生物轉(zhuǎn)化作用的因素；3膽汁酸的種類；4膽汁酸的腸肝循環(huán)及生理意義；5游離膽紅素和結(jié)合膽紅素的性質(zhì)6膽紅素的腸肝循環(huán)。7血清膽紅素與黃疸的關(guān)系【熟悉】膽紅素的來源、生成、在血中的運(yùn)輸和排泄?！玖私狻磕懼闹饕煞?。大綱要求概 述肝臟 = “物質(zhì)代謝中樞” -在消化、吸收、排泄、生物轉(zhuǎn)化以及各類物質(zhì)的代謝中均起著重要的作用。肝臟的化學(xué)組成特點(diǎn)重量：1 1.5kg含水量

2、：70%酶：數(shù)百種肝是人體最大的實(shí)質(zhì)性器官；肝也是體內(nèi)最大的腺體；肝具有復(fù)雜多樣的生物化學(xué)功能。正常人肝臟的化學(xué)組成(按新鮮組織重量百分率計算) 成分百分率成分百分率水70Na0.190蛋白質(zhì)15K0.215糖質(zhì)5-10Cl0.016葡萄糖0.1Ca0.012甘油三酯2Mg0.022磷脂2.5Fe0.010膽固醇0.3Zn0.006Cu0.002此外，肝臟含鐵蛋白較多，是機(jī)體貯存鐵最多的器官。 雙重血液供應(yīng) =門靜脈和肝動脈從消化道吸收的營養(yǎng)物質(zhì)經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟被改造利用，有害物質(zhì)則可進(jìn)行轉(zhuǎn)化和解毒。通過肝動脈獲得充足的氧以保證肝內(nèi)各種生化反應(yīng)的正常進(jìn)行。肝臟還通過膽道系統(tǒng)與腸道溝通，將肝臟分

3、泌的膽汁排泄入腸道。肝細(xì)胞亞微結(jié)構(gòu) - 肝細(xì)胞內(nèi)有大量的線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、微粒體及溶酶體等，適應(yīng)肝臟活躍的生物氧化、蛋白質(zhì)合成、生物轉(zhuǎn)化等多種功能。第 一 節(jié)肝在物質(zhì)代謝中的作用Function of Liver in Material Metabolism 作用：一、肝是維持血糖水平相對穩(wěn)定的重要器官維持血糖水平相對穩(wěn)定，保障全身各組織，尤其是大腦和紅細(xì)胞的能量供應(yīng)?；仡櫍焊蝺?nèi)主要進(jìn)行那些糖代謝途徑？糖酵解途徑 糖的有氧氧化磷酸戊糖途徑糖異生 肝糖原的合成與分解一、肝臟在糖代謝中的作用 -不同營養(yǎng)狀態(tài)下肝內(nèi)如何進(jìn)行糖代謝？飽食狀態(tài)肝糖原合成過多糖則轉(zhuǎn)化為脂肪，以VLDL形式輸出空腹?fàn)顟B(tài)肝糖原分

4、解饑餓狀態(tài)以糖異生為主脂肪動員酮體合成 節(jié)省葡萄糖(1)飽食狀態(tài) - 肝臟是人體內(nèi)糖轉(zhuǎn)變成脂肪的主要場所之一。肝臟和脂肪組織是人體內(nèi)糖轉(zhuǎn)變成脂肪的兩個主要場所。肝臟合成的脂肪不在肝內(nèi)貯存，而是與肝細(xì)胞內(nèi)磷脂、膽固醇及蛋白質(zhì)等形成脂蛋白，并以VLDL形式送入血中，送到其它組織中利用或貯存。 (3)饑餓狀態(tài) - 肝臟是糖異生的主要器官肝臟可將甘油、乳糖及生糖氨基酸等轉(zhuǎn)化為葡萄糖或糖原。在劇烈運(yùn)動及饑餓時糖異生作用尤為顯著，肝臟還能將果糖及半乳糖轉(zhuǎn)化為葡萄糖，亦可作為血糖的補(bǔ)充來源。 因此，嚴(yán)重肝病時，由于肝糖原合成減少，糖異生作用發(fā)生障礙的緣故，空腹時易出現(xiàn)血糖降低。臨床上，可通過糖耐量試驗(yàn)(主要

5、是半乳糖耐量試驗(yàn))及測定血中乳酸含量來觀察肝臟糖原生成及糖異生是否正常。作用：維持血糖濃度恒定，保障全身各組織，尤其是大腦和紅細(xì)胞的能量供應(yīng)。糖酵解途徑 糖的有氧氧化磷酸戊糖途徑糖異生肝糖原的合成與分解肝內(nèi)進(jìn)行的糖代謝途徑：小結(jié)：肝在糖代謝中的作用糖在肝臟內(nèi)的生理功能 = 保證肝細(xì)胞內(nèi)核酸和蛋白質(zhì)代謝，促進(jìn)肝細(xì)胞的再生及肝功能的恢復(fù)通過磷酸戊糖循環(huán)生成磷酸戊糖，用于RNA的合成；葡萄糖經(jīng)磷酸戊糖通路，為脂肪酸及膽固醇合成提供所必需的NADPH。加強(qiáng)糖原生成作用，從而減弱糖異生作用，避免氨基酸的過多消耗；通過糖醛酸代謝生成UDP-葡萄糖醛酸，參與肝臟生物轉(zhuǎn)化作用。二、肝臟在脂類代謝中的作用肝臟在

6、脂類的消化、吸收、分解、合成及運(yùn)輸?shù)却x過程中均起重要作用分泌膽汁，促進(jìn)脂類的消化和吸收；是氧化分解脂肪酸的主要場所； -肝臟中活躍的-氧化過程，釋放出較多能量，以供肝臟自身需要。是人體內(nèi)生成酮體的主要場所。- 酮體肝內(nèi)生成，肝外利用是合成膽固醇最旺盛的器官。 -肝臟合成的膽固醇占全身合成膽固醇總量的80%以上，是血漿膽固醇的主要來源。是合成磷脂的重要器官。是合成甘油三脂的重要器官。 -肝合成膽固醇、磷脂、甘油三脂，并以VLDL的形式分泌入血。肝臟合成并分泌卵磷脂-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(LCAT)，促使膽固醇酯化，并便于運(yùn)輸。 = 當(dāng)肝臟嚴(yán)重?fù)p傷時，不僅膽固醇合成減少，血漿膽固醇酯的降低往往出現(xiàn)更

7、早和更明顯。 是體內(nèi)膽固醇的重要排泄器官 - 糞便中的膽固醇除來自腸粘膜脫落細(xì)胞外，均來自于肝。 - 膽汁酸的生成是肝降解膽固醇的最重要途徑小結(jié)：肝在脂類代謝中的作用作用：在脂類的消化、吸收、合成、分解與運(yùn)輸均具有重要作用。消化吸收分泌膽汁，其中膽汁酸為脂類消化吸收所必需合成脂肪酸、甘油三酯、酮體、 膽固醇 、磷脂 分解脂肪酸的氧化、 膽固醇的降解與排泄、LDL 的降解運(yùn)輸合成與分泌 VLDL; HDL; apo C; LCAT三、肝臟在蛋白質(zhì)代謝中的作用肝內(nèi)蛋白質(zhì)的代謝極為活躍，肝蛋白質(zhì)的半壽期為10天，更新速度較快（肌肉蛋白質(zhì)半壽期則為180天)。肝臟除合成自身所需蛋白質(zhì)外，還合成多種分泌

8、蛋白質(zhì)。 -如清蛋白、凝血酶原、纖維蛋白原及血漿脂蛋白所含的多種載脂蛋白(Apo A,Apo B,C.E)等均在肝臟合成。 =故肝功能嚴(yán)重?fù)p害時，常出現(xiàn)水腫及血液凝固機(jī)能障礙。 肝臟在血漿蛋白質(zhì)分解代謝中亦起重要作用。肝細(xì)胞表面有特異性受體可識別某些血漿蛋白質(zhì)(如銅藍(lán)蛋白、1抗胰蛋白酶等)，經(jīng)胞飲作用吞入肝細(xì)胞，被溶酶體水解酶降解。肝臟中有關(guān)氨基酸分解代謝的酶含量豐富，體內(nèi)大部分氨基酸，除支鏈氨基酸在肌肉中分解外，其余氨基酸特別是芳香族氨基酸主要在肝臟分解。 - 故嚴(yán)重肝病時，血漿中支鏈氨基酸與芳香族氨基酸的比值下降。 解氨毒 = 即將氨基酸代謝產(chǎn)生的有毒的氨通過鳥氨酸循環(huán)的特殊酶系合成尿素以

9、解氨毒。 鳥氨酸循環(huán)2NH3 +CO2 +3ATP + 3H2O 尿素 + 2ADP + AMP +4Pi = 肝還可將氨轉(zhuǎn)變?yōu)楣劝滨０?，用于嘌呤、嘧啶的合成解胺?- 腸道細(xì)菌作用于芳香族氨基酸產(chǎn)生的芳香胺類等有毒物質(zhì)，被吸收入血，主要在肝細(xì)胞中進(jìn)行轉(zhuǎn)化以減少其毒性。當(dāng)肝功不全或門體側(cè)支循環(huán)形成時，這些芳香胺可不經(jīng)處理進(jìn)入神經(jīng)組織，進(jìn)行-羥化生成苯乙醇胺和-羥酪胺。它們的結(jié)構(gòu)類似于兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)，并能抑制后者的功能，屬于“假神經(jīng)遞質(zhì)”，與肝性腦病的發(fā)生有一定關(guān)系.小結(jié)：肝在蛋白質(zhì)代謝中的代謝在血漿蛋白質(zhì)代謝中的作用合成與分泌血漿蛋白質(zhì)（球蛋白除外）清除血漿蛋白質(zhì)（清蛋白除外）在氨基酸代謝

10、中的作用氨基酸的脫氨基、脫羧基、脫硫、轉(zhuǎn)甲基等（支鏈氨基酸除外）。清除血氨及胺類，合成尿素。對維生素的貯存、吸收、運(yùn)輸、改造和利用肝臟是體內(nèi)含維生素較多的器官。維生素A、D、K、B2、PP、B6、B12等在體內(nèi)主要貯存于肝臟。其中，肝臟中維生素A的含量占體內(nèi)總量的95%。 = 因此，維生素A缺乏形成夜盲癥時，動物肝臟有較好療效。 四、肝臟在維生素代謝中的作用協(xié)助脂溶性維生素的吸收肝臟分泌的膽汁酸鹽可協(xié)助脂溶性維生素的吸收。將-胡蘿卜素轉(zhuǎn)變?yōu)榫S生素A；將維生素D3轉(zhuǎn)變?yōu)?5-(OH)D3；多種維生素在肝臟中，參與合成輔酶。 將尼克酰胺(維生素PP)合成NAD及NADP；泛酸合成輔酶A；B族維生素

11、輔酶或輔基的組成成分 維生素B6合成磷酸吡哆醛；維生素B2合成FAD，維生素B1合成TPP肝臟直接參與多種維生素的代謝轉(zhuǎn)化肝膽系統(tǒng)疾患時：可伴有維生素的吸收障礙。嚴(yán)重肝病時，維生素B1的磷酸化作用受影響，從而引起有關(guān)代謝的紊亂。維生素K及A的吸收、儲存與代謝障礙而表現(xiàn)出血傾向及夜盲癥。小結(jié)：肝在維生素代謝中的作用脂溶性維生素的吸收維生素的儲存維生素的運(yùn)輸維生素的轉(zhuǎn)化五、肝臟在激素代謝中的作用激素的滅活(inactivation)：許多激素在發(fā)揮其調(diào)節(jié)作用后，主要在肝臟內(nèi)被分解轉(zhuǎn)化，從而降低或失去其活性。水溶性激素與受體結(jié)合，進(jìn)入肝細(xì)胞內(nèi)。脂溶性激素則通過擴(kuò)散作用進(jìn)入肝細(xì)胞。一些類固醇激素(如雌

12、激素)可在肝內(nèi)與葡萄糖醛酸或活性硫酸等結(jié)合而滅活。垂體后葉分泌的抗利尿激素亦可在肝內(nèi)被水解而“滅活”。肝病時，體內(nèi)雌激素、醛固酮、抗利尿激素等水平升高，則可出現(xiàn)男性乳房發(fā)育、肝掌、蜘蛛痣及水鈉潴留等現(xiàn)象。小結(jié)：肝在激素代謝中的作用激素的滅活 (inactivation of hormone)激素主要在肝中轉(zhuǎn)化，降解或失去活性的過程稱為激素的滅活。* 主要方式：生物轉(zhuǎn)化第 二 節(jié) 肝的生物轉(zhuǎn)化作用Biotransformation Function of Liver一、生物轉(zhuǎn)化的概念 機(jī)體對內(nèi)、外源性的非營養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)變，使其水溶性提高，極性增強(qiáng)，易于通過膽汁或尿液排出體外的過程稱為生物轉(zhuǎn)化

13、(biotransformation)。非營養(yǎng)物質(zhì): 既不作為構(gòu)建組織細(xì)胞的成分，又不作為能源物質(zhì)。內(nèi)源性：如激素、神經(jīng)遞質(zhì)、胺類等外源性：如食品添加劑、藥物、毒物等非營養(yǎng)物質(zhì)生物轉(zhuǎn)化的對象肝是生物轉(zhuǎn)化的主要器官；腎、肺、胃腸道和皮膚也有一定生物轉(zhuǎn)化功能 。生物轉(zhuǎn)化的主要場所（二）生物轉(zhuǎn)化的意義生物轉(zhuǎn)化可對體內(nèi)的大部分非營養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)化，使其生物學(xué)活性降低或喪失(滅活)，或使有毒物質(zhì)的毒性減低或消除(解毒)。通過生物轉(zhuǎn)化作用可增加這些非營養(yǎng)物質(zhì)的水溶性和極性，從而易于從膽汁或尿液中排出。 肝的生物轉(zhuǎn)化作用解毒作用（detoxification）二、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的主要類型概 述第一相反應(yīng)：氧

14、化、還原、水解反應(yīng)第二相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)* 有些物質(zhì)經(jīng)過第一相反應(yīng)即可順利排出體外。* 物質(zhì)即使經(jīng)過第一相反應(yīng)后，極性改變?nèi)圆淮?，必須與某些極性更強(qiáng)的物質(zhì)結(jié)合, 即第二相反應(yīng)，才最終排出。生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的特點(diǎn)轉(zhuǎn)化反應(yīng)的連續(xù)性: 一種物質(zhì)在體內(nèi)的轉(zhuǎn)化往往同時或先后發(fā)生多種反應(yīng)，產(chǎn)生多種產(chǎn)物。反應(yīng)類型的多樣性: 同一種或同一類物質(zhì)在體內(nèi)也可進(jìn)行多種不同反應(yīng)。解毒與致毒的雙重性: 一種物質(zhì)經(jīng)過一定的轉(zhuǎn)化后，其毒性可能減弱（解毒）, 也可能增強(qiáng)（致毒）。（一）氧化反應(yīng)最多見的生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)1. 微粒體依賴P450的單加氧酶系：其中最重要的是依賴P450的單加氧酶。 存在部位：微粒體內(nèi)(滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)) 組成：C

15、yt P450，NADPH+H+，NADPH-細(xì)胞色素 P450還原酶 催化的基本反應(yīng)RH+O2+NADPH+H+ ROH+NADP+H2O基本特點(diǎn)能直接激活氧分子，其中一個氧原子加入底物分子中，另一氧原子被還原為水，故又稱為混合功能氧化酶。 產(chǎn)物：羥化物或環(huán)氧化物 舉例：苯胺對氨基苯酚多環(huán)芳烴的生物轉(zhuǎn)化過程維生素D3羥化為具有生物學(xué)活性的維生素25,(OH) D3類固醇激素、膽汁酸合成時的羥化黃曲霉素B1經(jīng)加單氧酶作用生成致癌物質(zhì)意義：單加氧酶系的羥化作用不僅增加藥物或毒物的水溶性，有利于排泄，而且還參與體內(nèi)許多重要物質(zhì)的羥化過程。 單加氧酶系的生理意義：黃曲霉素B1經(jīng)單加氧酶作用生成的黃曲

16、霉素2, 3環(huán)氧化物可與DNA分子中的鳥嘌呤結(jié)合，引起DNA突變，成為原發(fā)性肝癌發(fā)生的重要危險因素。單加氧酶系的作用特點(diǎn)活性有限，在藥物間容易發(fā)生競爭性抑制；不穩(wěn)定，個體差異大，且易受藥物的誘導(dǎo)或抑制。舉例：苯巴比妥類藥物可誘導(dǎo)單加氧酶的合成，加速藥物生物轉(zhuǎn)化，這是其自身耐受性及與其他藥物交叉耐受性的原因。西米替丁抑制P-450酶系統(tǒng)活性，可使其他藥物效應(yīng)敏化。2. 線粒體單胺氧化酶系單胺氧化酶( monoamine oxidase, MAO) 存在部位：線粒體內(nèi) 催化的反應(yīng)催化胺類氧化脫氨基生成相應(yīng)的醛和氨，但不能催化芳香族環(huán)上的氨基。RCH2NH2+O2+H2ORCHO+NH3+H2O23

17、. 醇脫氫酶及醛脫氫酶系 存在部位：胞液和微粒體中 催化的反應(yīng)醇脫氫酶(alcohol dehydrogenase, ADH)催化醇類氧化成醛。醛脫氫酶(aldehyde dehydrogenase, ALDH)催化醛類氧化成酸。乙醇90%98%在肝代謝乙醇的清除率：100200mg/hkg一個體重60kg的成年人喝一瓶（500ml）酒精度為38%的白酒，約需多長時間才能完全代謝所吸收的乙醇？500 38% 0.9 ( 60 0.1) = 28.5 h500 38% 0.9 ( 60 0.2) = 14.25 h 人大量飲酒后，乙醇除經(jīng)ADH氧化外，還可誘導(dǎo)微粒體乙醇氧化酶體系(microso

18、mal ethanol oxidizing system, MEOS)，上述兩條途徑都將乙醇氧化為乙醛。乙醛在醛脫氫酶(ALDH)的作用下被消除。 肝微粒體乙醇氧化系統(tǒng)（microsomal ethanol oxidizing system, MEOS）MEOS是乙醇-P450加單氧酶，產(chǎn)物是乙醛，僅在血中乙醇濃度很高時才被誘導(dǎo)而起作用。乙醇誘導(dǎo)MEOS不但不能使乙醇氧化產(chǎn)生ATP，還可增加對氧和NADPH的消耗，而且還可催化脂質(zhì)過氧化產(chǎn)生羥乙基自由基，后者可進(jìn)一步促進(jìn)脂質(zhì)過氧化，引發(fā)肝損傷。 ADH與MEOS之間的比較ADHMEOS肝細(xì)胞內(nèi)定位胞液微粒體底物與輔酶乙醇、NAD+乙醇、NADP

19、H、O2對乙醇的 Km值2mmol/L8.6mmol/L乙醇的誘導(dǎo)作用無有與乙醇氧化相關(guān)的能量變化 氧化磷酸化釋能耗能醛脫氫酶(ALDH)的基因型ALDH的基因型有正常純合子、無活性型純合子和兩者的雜合子三型。東方人這三種基因型的分布比例是45：10：45。乙醛對人體是有毒性的物質(zhì)喝酒后你是紅臉or 白臉？紅臉：臉部毛細(xì)血管的擴(kuò)張（乙醛）-有高活性的乙醇脫氫酶，但無高活性的乙醛脫氫酶白臉：既無高活性的乙醇脫氫酶，也無高活性的乙醛脫氫酶，主要靠肝臟的P450慢慢氧化（酒精中毒）酒簍子：既有高活性的乙醇脫氫酶，又有高活性的乙醛脫氫酶（大量出汗）你是什么基因型？（二）還原反應(yīng)醛酮還原酶存在部位：胞液

20、中 催化的反應(yīng)催化酮基或醛基還原為醇。需要NADH或NADPH供氫。2.硝基還原酶類 (nitroreductase)存在部位：肝微粒體中 催化的反應(yīng)催化硝基苯還原為苯胺。需要NADH或NADPH供氫。3. 偶氮還原酶類 (azoreductase)存在部位：肝微粒體中 催化的反應(yīng)催化偶氮苯還原為苯胺。需要NADH或NADPH供氫。硝基化合物多見于食品防腐劑、工業(yè)試劑等。偶氮化合物常見于食品色素、化妝品、紡織與印刷工業(yè)等。有些可能是前致癌物。這些化合物分別在微粒體硝基還原酶(nitroreductase)和偶氮還原酶(azoreductase)的催化下，從NADH或NADPH接受氫，還原生成相

21、應(yīng)的胺類。（二）硝基還原酶和偶氮還原酶是第一相反應(yīng)的主要還原酶（三）水解反應(yīng)多種水解酶類存在部位：微粒體中 催化的反應(yīng)：催化酯、酰胺、酰肼水解為相應(yīng)的羧酸。經(jīng)過第一相反應(yīng)（氧化、還原、水解）后，非營養(yǎng)物質(zhì)被代謝成胺類、羧酸類、醇類、醛類等物質(zhì)，有的仍需進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為極性更大的物質(zhì)后排出體外。結(jié)合對象：凡含有羥基、羧基或氨基的藥物、毒物或激素均可發(fā)生結(jié)合反應(yīng) 結(jié)合劑：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙?；?、甲基等物質(zhì)或基團(tuán) （四）結(jié)合反應(yīng)葡萄糖醛酸的活性供體：UDPGAUDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT)膽紅素、類固醇激素、嗎啡、苯巴比妥類藥物臨床上，用葡萄糖醛酸類制劑(如肝泰樂)治療肝病，其原理即增強(qiáng)肝臟的生物轉(zhuǎn)化功能。1.葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng) 最重要和普遍的結(jié)合反應(yīng)* 葡萄糖醛酸基的活性供體尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 (UDPGA) 2NAD+2NADH+ 2H+UDPG脫氫酶催化酶 -葡萄糖醛酸基