生物化學與分子生物學：第11章 非營養(yǎng)物質代謝

1、第十一章 非營養(yǎng)物質代謝Metabolism of the Nonnutritive Substance第一節(jié)生物轉化作用 Biotransformation一、體內非營養(yǎng)物質有內源性和外源性兩類生物轉化的定義一些非營養(yǎng)物質在體內的代謝轉變過程稱為生物轉化 (biotransformation) 。內源性：如激素、胺類等外源性：如藥物、毒物等非營養(yǎng)物質生物轉化的對象肝是生物轉化的主要器官；腎、肺、胃腸道和皮膚也有一定生物轉化功能 。生物轉化的主要場所生物轉化的意義對體內的非營養(yǎng)物質(xenobiotics)進行轉化，使其滅活 (inactivate)，或解毒(detoxicate)；更為重要的

2、是可使這些物質的溶解度增加，易于排出體外。 肝的生物轉化作用解毒作用（detoxification） 二、肝的生物轉化作用不等于解毒作用三、肝的生物轉化作用包括兩相反應概 述第一相反應：氧化、還原、水解反應第二相反應：結合反應* 有些物質經(jīng)過第一相反應即可順利排出體外。* 物質即使經(jīng)過第一相反應后，極性改變仍不大，必須與某些極性更強的物質結合, 即第二相反應，才最終排出。 酶 類 輔酶或結合物 細胞內定位 第一相反應 氧化酶類 單加氧酶系 NADPH+H+、O2、細胞色素P450 內質網(wǎng) 胺氧化酶 黃素輔酶 線粒體 脫氫酶類 NAD+ 胞液或線粒體 還原酶類 硝基還原酶 NADH+H+或NAD

3、PH+H+ 內質網(wǎng) 偶氮還原酶 NADH+H+或NADPH+H+ 內質網(wǎng) 水解酶類 胞液或內質網(wǎng) 第二相反應 葡糖醛酸基轉移酶 活性葡糖醛酸（UDPGA） 內質網(wǎng) 硫酸基轉移酶 活性硫酸（PAPS） 胞液 谷胱甘肽S-轉移酶 谷胱甘肽（GSH） 胞液與內質網(wǎng) 乙?；D移酶 乙酰CoA 胞液 酰基轉移酶 甘氨酸 線粒體 甲基轉移酶 S-腺苷甲硫氨酸 （SAM） 胞液與內質網(wǎng)參與肝生物轉化作用的酶類 （一）氧化反應是最多見的生物轉化第一相反應存在部位：微粒體內(滑面內質網(wǎng))組成：Cyt P450，NADPH+H+，NADPH-細胞色素 P450還原酶 催化的基本反應：RH+O2+NADPH+H+

4、ROH+NADP+H2O1. 加單氧酶是氧化非營養(yǎng)物質最重要的酶能直接激活氧分子，其中一個氧原子加入底物分子中，另一氧原子被還原為水，故又稱為混合功能氧化酶?；咎攸c： 產(chǎn)物：羥化物或環(huán)氧化物 舉例：苯胺對氨基苯酚多環(huán)芳烴的生物轉化過程迄今已鑒定出30余種人類編碼CYP的基因。按氨基酸序列同源性在40%以上分類，可將人肝細胞P450分為5個家族：CYP1、CYP2、CYP3、CYP7和CYP27。對異源物進行生物轉化的主要CYP是CYP1、CYP2和CYP3。黃曲霉素是致肝癌的重要危險因子黃曲霉素B1經(jīng)CYP作用生成的黃曲霉素2,3-環(huán)氧化物可與DNA分子中鳥嘌呤結合，引起DNA突變。 黃曲霉

5、素B12,3-環(huán)氧黃曲霉素DNA-鳥嘌呤環(huán)曲霉素與DNA的 結合產(chǎn)物2. 單胺氧化酶氧化脂肪族和芳香族胺類 存在部位：線粒體內 催化的反應：RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O單胺氧化酶( monoamine oxidase, MAO)胺類物質相應的醛目 錄3,4,5-三甲氧基苯乙酸 麥斯卡林3,4,5-三甲氧基苯乙醛(三甲氧苯乙胺)3. 醇脫氫酶和醛脫氫酶將乙醇氧化生成乙酸 存在部位：胞液中 催化的反應： CH3CHO + NAD+ + H2O CH3COOH + NADH +H+ 醇脫氫酶(alcohol dehydrogenase, ADH)催化醇類氧化成醛。醛脫氫酶(

6、aldehyde dehydrogenase, ALDH)催化醛類生成酸。CH3CH2OH + NAD+ CH3CHO + NADH + H+ADH是乙醇代謝的關鍵酶。ALDH活性低下，是該人群飲酒后乙醛在體內堆積，引起血管擴張、面部潮紅、心動過速等反應的重要原因。 長期飲用乙醇可使肝內質網(wǎng)增殖。大量的乙醇可穩(wěn)定內質網(wǎng)內CYP2E1的活性和增加其mRNA的含量，即啟動微粒體乙醇氧化系統(tǒng)(microsomal ethanol oxidizing system, MEOS)。CYP2E1不但在氧化乙醇時消耗NADPH和氧，而且還催化脂質過氧化，產(chǎn)生羥乙基自由基。后者可進一步促進脂質過氧化和肝損傷。

7、 ADH與MEOS之間的比較ADHMEOS肝細胞內定位胞液微粒體底物與輔酶乙醇、NAD+乙醇、NADPH、O2對乙醇的 Km值2mmol/L8.6mmol/L乙醇的誘導作用無有與乙醇氧化相關的能量變化 氧化磷酸化釋能耗能（二）硝基還原酶和偶氮還原酶是第一相反應的主要還原酶硝基還原酶(nitroreductase) :硝基苯亞硝基苯氨基苯羥氨苯還原產(chǎn)物：相應胺類偶氮還原酶(azoreductase) :甲基紅鄰氨基苯甲酸N-二甲基氨基苯胺（三）酯酶、酰胺酶和糖苷酶是生物轉化的主要水解酶 存在部位：肝細胞內質網(wǎng)和胞液中 催化的反應酯酶(esterases)可以水解羧酸酯、硫酯、磷酸酯等，產(chǎn)生水溶性

8、較強的酸和醇。酰胺酶(amidase)可水解各種酰胺類。 環(huán)氧化物水解酶(epoxide hydrolase)主要存在于肝細胞微粒體中，胞液雖也有環(huán)氧化物水解酶，但不重要。該酶水解環(huán)氧化物產(chǎn)生鄰二醇 。 異煙肼異煙酸肼苯并芘苯并芘-7,8-二醇DHEP-BP結合對象：凡含有羥基、羧基或氨基的藥物、毒物或激素均可發(fā)生結合反應。結合劑：葡糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙?；?、甲基等物質或基團。 （四）結合反應是生物轉化的第二相反應1. 葡糖醛酸結合是最重要和最普遍的結合反應尿苷二磷酸葡糖醛酸 (UDPGA)是葡糖醛酸基的直接供體。2NAD+2NADH+ 2H+UDPG脫氫酶 催化酶：葡萄糖醛酸基

9、轉移酶 (UDP-glucuronyl transferases, UGT)舉例：+ UDPGA苯酚+ UDP苯葡糖醛酸苷UDPGA作為葡糖醛酸的活性供體，在肝微粒體的UDP-葡糖醛酸基轉移酶 （UDP-glucuronyl transferases, UGT）催化下，可將具有多個羥基和可解離羧基的葡糖醛酸基轉移到醇、酚、胺、羧酸類化合物的羥基、氨基及羧基上形成相應的-D葡糖醛酸苷，使其極性增加易排出體外。據(jù)研究，有數(shù)千種親脂的內源物和異源物可與葡糖醛酸結合, 如膽紅素、類固醇激素、嗎啡和苯巴比妥類藥物等均可在肝與葡糖醛酸結合進行生物轉化，進而排出體外。雌酮2. 硫酸結合也是常見的結合反應硫酸

10、供體: 3-磷酸腺苷5-磷酸硫酸( PAPS)催化酶：硫酸轉移酶 (sulfate transferase ) 舉例PAPS+PAP雌酮硫酸酯X-OH + PAPS X-OSO3H + PAP 3. 乙?；悄承┖贩菭I養(yǎng)物質的重要轉化反應異煙肼乙酰輔酶A乙酰異煙肼輔酶A磺胺N-乙?；前?. 谷胱甘肽結合是細胞應對親電子性異源物的重要 防御反應黃曲霉素B1-8,9-谷胱甘肽谷胱甘肽結合產(chǎn)物環(huán)氧化物催化這類反應的酶稱為谷胱甘肽S轉移酶（glutathione S-transferase, GST）。5. 甲基化反應是代謝內源化合物的重要反應甲基的供體：S - 腺苷甲硫氨酸(SAM)煙酰胺N-甲基

11、煙酰胺兒茶酚O-甲基兒茶酚6.甘氨酸主要參與含羧基非營養(yǎng)物質的生物轉化苯甲酸苯甲酰CoA甘氨酸苯甲酰CoA苯甲酰甘氨酸四、生物轉化作用受許多因素的影響年齡對生物轉化作用的影響很明顯;某些生物轉化反應有明顯的性別差異;營養(yǎng)狀況對生物轉化作用亦產(chǎn)生影響;疾病尤其嚴重肝病也可明顯影響生物轉化作用; 遺傳因素亦可顯著影響生物轉化酶的活性。 （一）年齡、性別、營養(yǎng)、疾病及遺傳等因素對生物轉化產(chǎn)生明顯影響（二）許多異源物可誘導生物轉化的酶類許多異源物可以誘導合成一些生物轉化酶類，在加速其自身代謝轉化的同時，亦可影響對其他異源物的生物轉化。由于多種物質在體內轉化常由同一酶系的催化，因此同時服用多種藥物時可出

12、現(xiàn)藥物之間對同一轉化酶系的競爭性抑制作用，使多種藥物的生物轉化作用相互抑制，可導致某些藥物藥理作用強度的改變。 此外，食物中亦常含有誘導或抑制生物轉化酶的非營養(yǎng)物質。第二節(jié)膽汁與膽汁酸的代謝Metabolism of Bile and Bile Acids膽汁的成分：膽汁酸鹽（bile salts）、無機鹽、粘蛋白、磷脂、膽色素、膽固醇等一、膽汁的主要固體成分是膽汁酸鹽膽道系統(tǒng)肝膽汁（hepatic bile）肝細胞分泌膽囊膽汁（gallbladder bile）肝膽汁經(jīng)膽囊濃縮肝膽汁膽囊膽汁比重1.0091.0131.0261.032pH7.18.55.57.7水96978086固體成分34

13、1420無機鹽0.20.90.51.1粘蛋白0.10.914膽汁酸鹽0.521.510膽色素0.050.170.21.5總脂類0.10.51.84.7膽固醇0.050.170.20.9磷脂0.050.080.20.5 兩種膽汁的百分組成和部分性質 膽汁酸(bile acids)的概念： 膽汁酸是存在于膽汁中一大類膽烷酸的總稱，以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，即膽汁酸鹽，簡稱膽鹽 (bile salts)。 按結構分: 游離膽汁酸(free bile acid)結合膽汁酸(conjugated bile acid)二、膽汁酸有游離型、結合型及 初級、次級之分游離膽汁酸例：膽酸COOH例：鵝脫氧膽酸結合膽

14、汁酸CONHCH2CH2SO3H例：?；悄懰崂焊拾蹦懰酑ONHCH2COOH 按來源分：初級膽汁酸(primary bile acid)次級膽汁酸(secondary bile acid)初級膽汁酸： 是肝細胞以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸，包括膽酸、鵝脫氧膽酸及相應結合型膽汁酸。次級膽汁酸： 在腸道細菌作用下初級膽汁酸 7-羥基脫氧后生成的膽汁酸，包括脫氧膽酸及石膽酸。7-羥基脫氧膽酸脫氧膽酸初級膽汁酸次級膽汁酸7-羥基脫氧鵝脫氧膽酸石膽酸次級膽汁酸初級膽汁酸三、膽汁酸的主要生理功能（一）促進脂類物質的消化與吸收 膽汁酸的立體構型具有親水和疏水兩個側面。這種結構特點賦予膽汁酸很強的界面活性

15、，成為較強的乳化劑，能夠降低油/水兩相之間的界面張力，使脂類在水中乳化成細小微團，增加了脂肪酶的附著面積，有利于脂肪的消化。脂類的消化產(chǎn)物又與膽汁酸鹽結合，并匯入磷脂等形成混合微團，利于通過小腸黏膜的表面水層，促進脂類物質的吸收。 促進脂類的消化與吸收（最重要功能）疏水側甘氨膽酸的立體構型親水側膽汁中膽汁酸、卵磷脂與膽固醇的正常比值 101。（二） 維持膽汁中膽固醇的溶解狀態(tài)以抑制膽固醇析出 四、膽汁酸的代謝及膽汁酸的腸肝循環(huán)（一）初級膽汁酸在肝內以膽固醇為原料生成部位：肝細胞的胞液和微粒體中原料：膽固醇膽固醇轉化成膽汁酸是其在體內代謝的主要去路 關鍵酶：膽固醇7-羥化酶膽固醇(27C)7-羥

16、化膽固醇初級膽汁酸(24C)結合型初級膽汁酸7-羥化酶 過程：復雜 （二）次級膽汁酸在腸道由腸菌作用生成熊脫氧膽酸脫氧膽酸石膽酸膽酸 脫7-羥基 鵝脫氧膽酸 脫7-羥基 鵝脫氧膽酸 脫7-羥基轉變?yōu)?-羥基 （三）膽汁酸的腸肝循環(huán)使有限的膽汁 酸庫存循環(huán)利用膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，通過重吸收經(jīng)門靜脈又回到肝，在肝內轉變?yōu)榻Y合型膽汁酸，經(jīng)膽道再次排入腸腔的過程。 膽汁酸的腸肝循環(huán)(enterohepatic circulation of bile acid)膽汁酸池（bile acid pool）機體內膽汁酸儲備的總量，成人膽汁酸池約35g。 膽固醇結合膽汁酸（合成0.40.6g/d代謝池35g

17、/d）膽汁酸腸肝循環(huán)的過程 膽汁酸腸肝循環(huán)的生理意義： 將有限的膽汁酸反復利用以滿足人體對膽汁酸的生理需要。第三節(jié) 血紅素的生物合成Biosynthesis of Heme血液由液態(tài)的血漿與混懸在其中的紅細胞、白細胞和血小板組成。正常人血液的含水量約為77%81%，比重為1.0501.060，它主要取決于血液內的血細胞數(shù)和蛋白質的濃度。 血液的固體成分可分為無機物和有機物兩大類。 無機物：以電解質為主；有機物：蛋白質、非蛋白質類含氮化合物、糖類和脂類等。通過電泳將血漿蛋白質分為：2球蛋白清蛋白 (albumin)1球蛋白(globulin)球蛋白球蛋白 A 清蛋白 1 2 清蛋白 1 2 B血

18、清蛋白電泳圖譜：依據(jù)生理功能將血漿蛋白質分類：種 類血 漿 蛋 白1.載體蛋白2.免疫防御系統(tǒng)蛋3.凝血和纖溶蛋白4.酶5.蛋白酶抑制劑6.激素7.參與炎癥應答的蛋白清蛋白、脂蛋白、運鐵蛋白、銅藍蛋白等IgG ,IgM ,IgA ,IgD ,IgE 和補體C1-9 等凝血因子、凝血酶原、纖溶酶原等卵磷脂：膽固醇?；D移酶等1抗胰蛋白酶、 2巨球蛋白等促紅細胞生成素、胰島素等C-反應蛋白、 2酸性糖蛋白等血紅蛋白的合成珠蛋白，血紅素(heme)血紅素的合成珠蛋白的合成血紅蛋白的合成血紅蛋白的組成:血紅蛋白的合成包括:一. 血紅素的生物合成過程合成的組織和亞細胞定位： 參與血紅蛋白組成的血紅素主要

19、在骨髓的幼紅細胞和網(wǎng)織紅細胞中合成。合成原料：甘氨酸、琥珀酰CoA、Fe2+合成的起始和終末階段均在線粒體內進行，而中間階段在胞漿內進行。 合成部位：血紅素合成過程： -氨基-酮戊酸(-aminolevulinic acid, ALA)的生成：+HSCoA + CO2ALA合酶（磷酸吡哆醛）反應部位在線粒體內；催化此反應的酶是ALA合酶(ALA synthase)，其輔酶是磷酸吡哆醛。此酶是血紅素合成的關鍵酶，受血紅素的反饋調節(jié)。 ALA生成后從線粒體進入胞液。膽色素原(prophobilinogen，PBG)的生成：ALA脫水酶2H2O在ALA脫水酶(ALA dehydrase)催化下，二分

20、子 ALA 脫水縮合生成一分子PBG。 尿卟啉原與糞卟啉原的生成：4x 膽色素原線狀四吡咯尿卟啉原糞卟啉原尿卟啉原同合酶尿卟啉原同合酶尿卟啉原脫羧酶反應部位：胞液反應生成的糞卟啉原再進入線粒體。 血紅素的生成：反應部位：線粒體糞卟啉原原卟啉原原卟啉血紅素糞卟啉原氧化脫羧酶亞鐵螯合酶原卟啉原氧化酶 合成的主要部位是骨髓和肝臟，但成熟紅細胞不能合成； 合成的原料簡單：琥珀酰CoA、甘氨酸Fe2+等小分子物質； 合成過程的起始與最終過程在線粒體，中間過程在胞液。血紅素合成的特點：血紅素對ALA合酶的別構反饋抑制許多物質可誘導ALA合酶的合成 二、血紅素生物合成的調節(jié)： ALA合酶是血紅素合成途徑的關

21、鍵酶 ：與膜受體結合，加速有核紅細胞的成熟以及血紅素和的合成促使原始紅細胞的繁殖和分化。重金屬可敏感抑制ALA脫水酶與亞鐵螯合酶 促紅細胞生成素(erythropoietin, EPO) 是紅細胞生成的主要調節(jié)劑 第 四 節(jié) 膽色素的代謝與黃疸Metabolism of Bile Pigment and Jaundice膽色素（bile pigment）是體內鐵卟啉類化合物的主要分解代謝產(chǎn)物，包括膽綠素（biliverdin）、膽紅素（bilirubin）、膽素原（bilinogen）和膽素（bilin）。這些化合物主要隨膽汁排出體外，其中膽紅素居于膽色素代謝的中心，是人體膽汁中的主要色素，呈

22、橙黃色。體內的鐵卟啉化合物血紅蛋白、肌紅蛋白、細胞色素、過氧化氫酶及過氧化物酶。約80來自衰老紅細胞中血紅蛋白的分解。一、膽紅素是鐵卟啉類化合物的降解產(chǎn)物（一）膽紅素主要源自衰老紅細胞的破壞膽紅素(bilirubin)來源（二）血紅素加氧酶和膽綠素還原酶催化膽紅素的生成 部位肝、脾、骨髓單核巨噬細胞系統(tǒng)細胞微粒體與胞液中 過程血紅蛋白血紅素珠蛋白氨基酸膽紅素 膽紅素的性質親脂疏水，對大腦具有毒性作用膽紅素的生成過程膽紅素空間結構示意圖膽紅素的特有結構賦予其親脂疏水的性質, 易自由透過細胞膜進入血液。血紅素加氧酶(HO)有3種同工酶：HO-1、HO-2和HO-3。HO-1（32 kDa）是一種誘

23、導酶，為熱激蛋白32（HSP32）。主要存在于肝、脾、和骨髓等降解衰老紅細胞的組織器官。HO-2（36 kD）是組成型酶，僅受糖皮質激素誘導，主要存在于大腦及睪丸組織內，其功能多認為與CO的神經(jīng)信使作用有關。HO-3（33 kDa）與HO-2有90%的同源性，亦屬組成型表達，其功能尚未明晰。 HO-1在血紅素代謝中居重要地位，其生物合成可被其底物血紅素迅速激活，以及時清除循環(huán)系統(tǒng)中的血紅素。HO-1亦是迄今所知的誘導物最多的誘導酶。缺氧、高氧、內毒素、重金屬、白細胞介素-10（IL-10）、一氧化氮（NO）、促紅細胞生成素（EPO）、炎癥細胞因子等許多能引發(fā)細胞氧化應激（oxidative s

24、tress）的因素均可誘導此酶的表達, 從而增加CO、膽綠素和繼之膽紅素的產(chǎn)生。 許多疾病亦表現(xiàn)HO-1的表達增加，例如腫瘤、動脈粥樣硬化、心肌缺血、阿爾茨海默病等。HO-1作為一種應激蛋白，其誘導因素的多樣性是對細胞的一種重要保護機制。HO-1在上述諸多有害環(huán)境刺激和疾病存在條件下所呈現(xiàn)的對機體保護作用，主要是通過其催化生成的產(chǎn)物來實現(xiàn)的，這些產(chǎn)物主要是CO與膽紅素。膽紅素的這種抗氧化作用通過膽綠素還原酶循環(huán)(biliverdin reductase cycle)實現(xiàn)：膽紅素氧化成膽綠素，后者再在分布廣、活性強的膽綠素還原酶催化下，利用NADH或NADPH再還原成膽紅素。膽綠素還原酶循環(huán)可使

25、膽紅素的作用增大10000倍。 膽紅素是人體內強有力的內源性抗氧化劑，是血清中抗氧化活性的主要成分。二、血液中的膽紅素主要與清蛋白結合而運輸 意義增加膽紅素在血漿中的溶解度，限制膽紅素自由通過生物膜產(chǎn)生毒性作用。 競爭結合劑如磺胺藥，水楊酸，膽汁酸等。 運輸形式膽紅素清蛋白復合體三、膽紅素在肝細胞中轉變?yōu)榻Y合膽紅素并泌入膽小管（一）游離膽紅素可滲透肝細胞膜而被攝取與清蛋白結合的膽紅素在肝細胞膜血竇域分解出游離的膽紅素，并被肝細胞攝取。其動力是肝細胞內外膽紅素的滲透壓。其速度取決于清蛋白-膽紅素的釋放速度和肝細胞對膽紅素的處理能力。膽紅素在肝細胞漿中主要與胞漿Y蛋白和Z蛋白相結合，其中以Y蛋白為

26、主。Y蛋白，即配體蛋白(ligandin)配體蛋白將膽紅素攜帶到肝內質網(wǎng)。部位：滑面內網(wǎng)質反應：結合反應（主要為結合物為UDP葡糖醛酸，UDPGA）酶：葡糖醛酸基轉移酶產(chǎn)物：主要為雙葡糖醛酸膽紅素，另有少量單葡糖醛酸膽紅素、硫酸膽紅素，統(tǒng)稱為結合膽紅素。（二）膽紅素在內質網(wǎng)結合葡糖醛酸生成水溶性結合膽紅素膽紅素葡糖醛酸一酯 + UDP -葡糖醛酸UDP-葡糖醛酸基轉移酶膽紅素葡糖醛酸二酯 + UDP 膽紅素 + UDP -葡糖醛酸膽紅素葡糖醛酸一酯 + UDPUDP-葡糖醛酸基轉移酶 葡糖醛酸膽紅素的生成 膽紅素葡糖醛酸二酯的結構目 錄UDP-葡糖醛酸基轉移酶膽紅素2UDP-葡糖醛酸2UDP二

27、葡糖醛酸膽紅素理化性質未結合膽紅素結合膽紅素同義名稱間接膽紅素、游離膽紅素、肝前膽紅素直接膽紅素、肝膽紅素與葡糖醛酸結合未結合結合水溶性小大脂溶性大小透過細胞膜的能力及毒性大小能否透過腎小球隨尿排出不能能與重氮試劑反應*間接陽性直接陽性兩種膽紅素理化性質的比較 * 重氮試劑反應又稱凡登白反應（van den Berghs test）, 臨床檢驗已停止使用 多耐藥相關蛋白2（MRP2）是肝細胞向膽小管分泌結合膽紅素的轉運蛋白。 （三）肝細胞向膽小管分泌結合膽紅素肝分泌膽紅素入膽小管是肝代謝膽紅素的限速步驟。四、膽紅素在腸道內轉化成膽素原和膽素 結合膽紅素膽素原腸菌葡糖醛酸還原膽素氧化過程膽素原：

28、中膽素原，糞膽素原，d -尿膽素原膽 素：i -尿膽素，糞膽素， d -尿膽素游離膽紅素糞膽素與尿膽素的生成（一）膽素原是結合膽紅素經(jīng)腸菌作用的產(chǎn)物腸道中有少量的膽素原可被腸粘膜細胞重吸收，經(jīng)門靜脈入肝，其中大部分再隨膽汁排入腸道，形成膽素原的腸肝循環(huán)。（二）少量膽素原可被腸黏膜重吸收，進入膽素原的腸肝循環(huán)膽素原腸肝循環(huán)(bilinogen enterohepatic circulation)膽素原腸肝循環(huán)的過程五、高膽紅素血癥及黃疸正常血清膽紅素濃度：3.417.1mol/L（0.21mg/dl)。 4/5為游離膽紅素，其余為結合膽紅素。高膽紅素血癥（hyperbilirubinemia)：

29、體內膽紅素生成過多，或肝細胞對膽紅素的攝取、轉化及排泄能力下降等因素引起血漿膽紅素含量的增多。（一）正常人膽紅素的生成與排泄維持動態(tài)平衡（二）黃疸依據(jù)病因有溶血性、肝細胞性和阻塞性之分 體內膽紅素生成過多，或肝細胞對膽紅素的攝取、轉化及排泄能力下降等因素均可引起血漿膽紅素含量增多，稱為高膽紅素血癥(hyperbilirubinemia)。膽紅素為橙黃色物質，過量的膽紅素可擴散進入組織造成組織黃染，這一體征稱為黃疸(jaundice)。當血漿膽紅素濃度超過34.2mol/L(2mg/dl)時，肉眼可見皮膚、粘膜及鞏膜等組織黃染，臨床上稱為顯性黃疸。若血漿膽紅素升高不明顯，在12mg/dl之間時，

30、肉眼觀察不到皮膚與鞏膜等黃染現(xiàn)象，稱為隱性黃疸(jaundice occult)。 臨床上常根據(jù)黃疸發(fā)病的原因不同，簡單的將黃疸分為三類：溶血性黃疸 (hemolytic jaundice) 肝細胞性黃疸(hepatocellular jaundice)阻塞性黃疸(obstructive jaundice)1溶血性黃疸溶血性黃疸(hemolytic jaundice)，又稱為肝前性黃疸(prehepatic jaundice)。屬于高未結合型膽紅素血癥。此類黃疸是由于紅細胞的大量破壞，在單核-吞噬細胞系統(tǒng)產(chǎn)生膽紅素過多，超過了肝細胞攝取、轉化和排泄膽紅素的能力，造成血液中未結合膽紅素濃度顯著增

31、高所致。 2肝細胞性黃疸肝細胞性黃疸 (hepatocellular jaundice) 又稱為肝原性黃疸(hepatic jaundice)。由于肝細胞功能受損，造成其攝取、轉化和排泄膽紅素的能力降低所致的黃疸。 3阻塞性黃疸 阻塞性黃疸(obstructive jaundice)，又稱為肝后性黃疸(posthepatic jaundice)。此類黃疸是由于各種原因引起的膽管系統(tǒng)阻塞，膽汁排泄障礙所致。 新生兒生理性黃疸新生兒出生時血清未結合膽紅素水平在1735mol/L , 出生后3天可上升至80100mol/L ，一周后逐漸下降至1520mol/L。約50%的新生兒在出生后5天內肉眼可見

32、黃疸。高未結合膽紅素血癥可嚴重的損害新生兒的大腦，產(chǎn)生核黃疸(kernicterus)，或稱膽紅素腦病(bilirubin encephalopathy)。新生兒黃疸屬肝前性黃疸，其直接原因是肝細胞合成UDP-葡糖醛酸基轉移酶(UGT)的能力低下。 各種黃疸時血、尿、糞膽色素的改變指標正常溶血性黃疸肝細胞性黃疸阻塞性黃疸血清膽紅素濃度1mg/dl1mg/dl1mg/dl1mg/dl結合膽紅素極少未結合膽紅素00.7mg/dl尿三膽 尿膽紅素尿膽素原少量不一定尿膽素少量不一定糞膽素原40280mg/24h或正?；蚣S便顏色正常深變淺或正常完全阻塞時白陶土色肝的組織結構和化學組成特點:肝具有肝動脈和

33、門靜脈雙重血液供應; 肝存在肝靜脈和膽道系統(tǒng)雙重輸出通道; 肝具有豐富的肝血竇; 肝細胞含有豐富的細胞器如內質網(wǎng)、線粒體、溶酶體、過氧化物酶體等和豐富的酶體系，有些甚至是肝所獨有的。肝臟生化補充:獨特的組織結構和化學組成特點賦予肝復雜多樣的生物化學功能 肝系多種物質代謝之中樞生物轉化作用分泌作用（分泌膽汁酸等）排泄作用（排泄膽紅素等）作用：一、肝是維持血糖水平相對穩(wěn)定的重要器官維持血糖水平相對穩(wěn)定，保障全身各組織，尤其是大腦和紅細胞的能量供應。肝在物質代謝中的作用回顧：肝內主要進行那些糖代謝途徑？糖異生 肝糖原的合成與分解糖酵解途徑 糖的有氧氧化磷酸戊糖途徑不同營養(yǎng)狀態(tài)下肝內如何進行糖代謝？飽

34、食狀態(tài)： 肝糖原合成過多糖則轉化為脂肪，以VLDL形式輸出肝糖原分解以糖異生為主脂肪動員酮體合成 節(jié)省葡萄糖饑餓狀態(tài)：空腹狀態(tài)：二、肝在脂類代謝中占據(jù)中心地位作用：在脂類的消化、吸收、合成、分解與運輸均具有重要作用。脂肪酸的氧化；脂肪酸的合成及酯化；酮體的生成；膽固醇的合成與轉變；脂蛋白與載脂蛋白的合成 (VLDL、HDL、apo C)；脂蛋白的降解 (LDL)回顧：肝內進行的脂類代謝途徑主要有哪些？肝在脂類代謝各過程中的作用 消化吸收分泌膽汁，其中膽汁酸為脂類消化吸收所必需肝內脂酸的代謝肝一方面調節(jié)脂酸氧化與酯化的關系，另一方面調節(jié)乙酰CoA進入三羧酸循環(huán)氧化分解與合成酮體的關系。 內質網(wǎng)中

35、的酯化作用線粒體內的氧化作用 飽食后合成甘油三酯、 膽固醇 、磷脂，并以VLDL形式分泌入血，供其他組織器官攝取與利用；合成酮體的唯一器官：“肝內生酮肝外用”；肝是合成膽固醇最主要器官，合成量占全身總合成量的3/4以上。合成脂肪酸的氧化分解；肝是降解LDL 的主要器官；肝合成膽汁酸是肝降解膽固醇的最重要途徑；肝是體內膽固醇的重要排泄器官。 分解運輸合成與分泌 VLDL; HDL; apo C; LCAT；apo C是毛細血管內皮細胞LPL的激活劑；肝合成與分泌LCAT將血漿膽固醇酯化。肝在調節(jié)機體膽固醇代謝平衡上起中心作用肝是合成膽固醇最活躍的器官，是血漿膽固醇的主要來源；膽汁酸的生成是肝降解

36、膽固醇的最重要途徑；肝也是體內膽固醇的主要排泄器官； 肝對膽固醇的酯化也具有重要作用。三、肝的蛋白質合成及分解代謝均非?；钴S肝在人體蛋白質合成、分解和氨基酸代謝中起重要作用。 肝細胞的一個重要功能是合成與分泌血漿蛋白質；肝還是清除血漿蛋白質（清蛋白除外）的重要器官。 肝在血漿蛋白質代謝中的作用肝是體內除支鏈氨基酸以外的所有氨基酸分解和轉變的重要場所。肝通過鳥氨酸循環(huán)將有毒的氨合成無毒的尿素。肝還可將氨轉變成谷氨酰胺。 肝也是胺類物質的重要生物轉化器官 肝在氨基酸代謝中的作用肝的另一重要功能是解氨毒。 四、肝參與多種維生素和輔酶的代謝肝在維生素的吸收、儲存、運輸及轉化等方面起重要作用。脂溶性維生

37、素的吸收；維生素的儲存：肝是Vit A、E、K和B12的主要儲存場所；維生素的運輸：肝合成視黃醇結合蛋白、Vit D結合蛋白的合成；維生素的轉化： Vit D3 25-(OH)-Vit D3 B族維生素輔酶或輔基的組成成分五、肝參與多種激素的滅活激素的滅活 (inactivation): 激素主要在肝中轉化、降解或失去活性的過程稱為激素的滅活。主要方式：生物轉化作用血漿蛋白的功能（一）維持血漿膠體滲透壓正常人血漿膠體滲透壓的大小，取決于血漿蛋白質的摩爾濃度。由于清蛋白的分子量?。?9kDa），在血漿內的總含量大、摩爾濃度高，加之在生理pH條件下，其電負性高，能使水分子聚集其分子表面，故清蛋白能

38、最有效地維持膠體滲透壓。清蛋白所產(chǎn)生的膠體滲透壓大約占血漿膠體總滲透壓的75%80%。血液生化(補充)（二）維持血漿正常的pH正常血漿的pH為7.400.05。蛋白質是兩性電解質，血漿蛋白質的等電點大部分在pH 4.07.3之間，血漿蛋白鹽與相應蛋白形成緩沖對，參與維持血漿正常的pH。（三）運輸作用血漿蛋白質分子的表面上分布有眾多的親脂性結合位點，脂溶性物質可與其結合而被運輸。血漿蛋白還能與易被細胞攝取和易隨尿液排除的一些小分子物質結合，防止它們從腎丟失。此外血漿中還有皮質激素傳遞蛋白、運鐵蛋白、銅藍蛋白等。這些載體蛋白除結合運輸血漿中某種物質外，還具有調節(jié)被運輸物質代謝的作用。（四）免疫作用

39、血漿中的免疫球蛋白，IgG、IgA、IgM、IgD和IgE，又稱為抗體，在體液免疫中起至關重要的作用。此外，血漿中還有一組協(xié)助抗體完成免疫功能的蛋白酶補體。 （五）催化作用血漿中的酶稱作血清酶。根據(jù)血清酶的來源和功能，可分為以下三類：1. 血漿功能酶外分泌酶細胞酶 （六）營養(yǎng)作用每個成人3L左右的血漿中約有200g蛋白質。體內的某些細胞，如單核吞噬細胞系統(tǒng)，吞飲血漿蛋白質，然后由細胞內的酶類將吞入細胞的蛋白質分解為氨基酸參入氨基酸池，用于組織蛋白質的合成，或轉變成其他含氮化合物。此外，蛋白質還能分解供能。（七）凝血、抗凝血和纖溶作用 血漿中存在眾多的凝血因子、抗溶血及纖溶物質，它們在血液中相互

40、作用、相互制約，保持循環(huán)血流通暢。但當血管損傷、血液流出血管時，即發(fā)生血液凝固，以防止血液的大量流失。（八）血漿蛋白質異常與臨床疾病血漿蛋白質在維持人體正常代謝中有重要功能，血漿蛋白質異?？梢娪诙喾N臨床疾?。猴L濕病肝疾病多發(fā)性骨髓瘤多發(fā)性骨髓瘤血漿蛋白電泳圖譜紅細胞的代謝特點紅細胞是血液中最主要的細胞，它是在骨髓中由造血干細胞定向分化而成的紅系細胞。在成熟過程中，紅細胞發(fā)生一系列形態(tài)和代謝的改變。紅細胞成熟過程中的代謝變化注：“+”，“-”分別表示該途徑有或無；*晚幼紅細胞為“-”。代謝能力有核紅細胞網(wǎng)織紅細胞成熟紅細胞成熟紅細胞 DNA 合 成 RNA 合 成 蛋白質 合 成 血紅素合成 脂

41、類合成 三羧縮酸循環(huán) 氧化磷酸化 糖酵解磷酸戊糖途徑（一）糖代謝血循環(huán)中的紅細胞每天大約從血漿攝取30g葡萄糖，其中90%95%經(jīng)糖酵解通路和2,3-二磷酸甘油酸旁路進行代謝，5%10%通過磷酸戊糖途徑進行代謝。 紅細胞中存在催化糖酵解所需要的所有的酶和中間代謝物，糖酵解的基本反應和其他組織相同。糖酵解是紅細胞獲得能量的唯一途徑，每摩爾葡萄糖經(jīng)酵解生成2mol乳酸的過程中，產(chǎn)生2mol ATP和2mol NADH+H+，通過這一途徑可使紅細胞內ATP的濃度維持在1.85103mol/L水平。 1. 糖酵解和2,3-二磷酸甘油酸(2,3-BPG)旁路葡萄糖1, 3-BPG3-磷酸甘油酸2, 3-BPG2, 3-BPG 磷酸酶二磷酸甘油酸變位酶3-磷酸甘 油酸激酶乳酸2,3-二磷酸甘油酸(2,3-BPG)旁路：正常情況下，2,3-BPG對二磷酸甘油酸變位酶的負反饋作用大于