阿加曲班與腦梗死講義PPT通用課件

1、缺血性腦卒中抗凝治療進(jìn)展 直接凝血酶抑制劑的崛起血栓形成機(jī)制示意圖缺血性卒中抗栓的特異性治療抗 凝溶 栓抗血小板急性腦梗死抗凝治療的作用機(jī)制預(yù)防早期卒中復(fù)發(fā) (再血栓栓塞)阻止神經(jīng)癥狀的惡化 (防止血栓延長)改善卒中預(yù)后 (改善微循環(huán)和血供)抗凝藥物的作用靶點(diǎn)及發(fā)展歷史2008年 p.oa和a 因子抑制劑2002年 磺達(dá)肝素 iv（AT+a）1990年阿加曲班 iv （a）1980年低分子肝素 ih（ AT+a +a）1940年華法令 p.o( , ,C,S)1935年普通肝素 iv（ AT+a +a）多靶點(diǎn)向單一靶點(diǎn)發(fā)展抗凝藥物的分類進(jìn)入美國新版指南2013年美國AHA/（ASA）最新急性缺

2、血性卒中早期管理指南2007年2013年Stroke. published online January 31, 2013;美國指南有關(guān)抗凝藥物治療的新推薦At present, the usefulness of argatroban or other thrombin inhibitors for treatment of patients with acute ischemic stroke is not well established. These agents should be used in the setting of clinical trials. The usefuln

3、ess of urgent anticoagulation in patients with severe stenos is of an internal carotid artery ipsilateral to an ischemic stroke is not well established IIb / BNEWIIb / BNEWStroke. published online January 31, 2013;美國指南對直接凝血酶抑制劑的背景評論Direct thrombin inhibitors may be useful in acute ischemic stroke be

4、cause of their actions that limit thrombosis. These medications could be considered as an alternative to anticoagulants, and they could be administered to those people who develop heparin-associated thrombocytopenia.Stroke. published online January 31, 2013;首次將直接凝血酶抑制劑（阿加曲班、達(dá)比加群）寫入美國指南，以區(qū)分傳統(tǒng)的間接凝血酶抑制

5、劑（肝素、低分子肝素）。單獨(dú)對直接凝血酶抑制劑進(jìn)行了介紹，并有新的推薦意見。美國指南對達(dá)比加群的背景介紹 Dabigatran, a direct thrombin inhibitor, has been evaluated over the past decade for the prevention of thromboembolic events in patients after orthopedic procedures. More recently, in the RE-LY study (Randomized Evaluation of Long-term Anticoagula

6、tion Therapy), dabigatran demonstrated benefit compared with warfarin for the prevention of stroke or systemic embolization in patients with atrial fibrillation. At lower doses, dabigatran was noninferior to warfarin while demonstrating fewer hemorrhagic complications. At higher doses, dabigatran wa

7、s more effective than warfarin but had similar bleeding risk. In October 2010, the FDA approved the higher 150-mg twice-a-day dose for stroke prevention in patients with atrial fibrilla-tion. For patients with impaired renal function, a lower 75-mg twice-a-day dose is recommended.Stroke. published o

8、nline January 31, 2013;美國指南對阿加曲班的背景介紹 A dose-escalation study of argatroban, also a direct thrombin inhibitor, found that it prolonged aPTT levels but did not increase mortality or the risk of serious bleeding.A Japanese study retrospectively examined the impact of argatroban on outcomes among patie

9、nts with cardioembolic stroke. It concluded that argatroban may be superior to heparin in reducing mortality and improving out comes after strokes. A single case in which argatroban was successfully administered in addition to intravenous and intraarterial fibrinolysis was also reported. Additional

10、research is ongoing regarding the role of argatroban in the treatment of patients with acute stroke.Stroke. published online January 31, 2013;直接凝血酶抑制劑的藥理作用機(jī)制直接凝血酶抑制劑：阿加曲班、達(dá)比加群等間接凝血酶抑制劑：肝素/低分子肝素等N Engl J Med 2005;353:1028-40Advantage MechanismBetter suppression of thrombusInhibit free and bound growt

11、h thrombin Retain activity in presenceDo not bind PF4 or vWF of platelet-rich thrombiPredictable anticoagulantDo not bind plasma proteins responseNo risk of HITDo not bind PF4直接凝血酶抑制劑與間接凝血酶抑制劑相比的優(yōu)勢N Engl J Med 2005;353:1028-40直接凝血酶抑制劑能更好的抑制血栓的延長直接凝血酶抑制劑，例如阿加曲班/達(dá)比加群，由于抗凝作用不依賴于AT，所以可以抑制血栓中與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶的

12、活性；間接凝血酶抑制劑，例如肝素/低分子肝素，由于抗凝作用依賴于AT，而其的結(jié)合位點(diǎn)被纖維蛋白占據(jù)，所以不能抑制血栓中凝血酶的活性。N Engl J Med 2005;353:1028-40R非瓣膜性房顫（至少一項(xiàng)卒中危險(xiǎn)因素）華法林 (INR 2.0-3.0)N=6000達(dá)比加群 110 mg b.i.d.N=6000達(dá)比加群 150 mg b.i.d.N=6000主要目標(biāo)：不劣于華法林 平均隨訪2年（1-3年）主要終點(diǎn)：卒中+外周栓塞RE-LY 研究：44個國 951個中心 18113例達(dá)比加群（Dabigatran）RE-LY 試驗(yàn)療效比較結(jié)果阿加曲班 ( Argatroban )世界首

13、個 小分子直接凝血酶抑制劑阿加曲班凝血酶SEMINARS IN THROMBOSIS AND HEMOSTASISVOL. 23, NO. 6, 1997 全球上市時間和適應(yīng)癥1990日本外周動脈血栓性疾病急性腦血栓形成抗凝血酶缺乏或者減低病人的血液透析預(yù)防和治療HIT/HITTS用于HIT或存在HIT危險(xiǎn)的病人的PCI介入治療術(shù)中抗凝2000預(yù)防和治療HIT/HITTS用于HIT或存在HIT危險(xiǎn)的病人的PCI介入治療術(shù)中抗凝美國2001韓國外周動脈血栓性疾病急性腦血栓形成2002中國外周動脈血栓性疾病急性腦血栓形成2005-2012歐盟、英國預(yù)防和治療HIT/HITTS阿加曲班研究進(jìn)展.現(xiàn)代

14、藥物與臨床。2013，28:12-23阿加曲班的藥代動力學(xué)特點(diǎn) N Engl J Med 2005;353:1028-40 靜脈注射，起效快。用藥后1-3小時可達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度。作用時間短。t1/2只有45min ，停藥后短期aPTT或者ACT即可恢復(fù)。肝臟代謝，通過膽汁糞便排出。劑量基本不受年齡、性別和腎功能的影響。Pathophysiol Haemost Thromb 2002;32(suppl 3):2328N,Christopher et al.:Thrombosis and Haemostasis 72(3):381-386,1994阿加曲班的藥理作用特點(diǎn) 由于阿加曲班分子量小， 對已

15、經(jīng)被纖維蛋白血栓結(jié)合的凝血酶具有強(qiáng)的抑制作用， 對那些陳舊或者已經(jīng)部分機(jī)化的血栓仍能發(fā)揮抗栓作用，抑制被陳舊血栓結(jié)合的凝血酶的活性。抗凝藥物臨床應(yīng)用史旭波, 胡大一凝血酶抑制劑，如阿加曲班（argatroban），與肝素相比具有直接抑制血塊中的凝血酶、起效較快、作用時間短、出血傾向小、無免疫源性等潛在優(yōu)點(diǎn)。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)顯示癥狀性顱內(nèi)出血無顯著性增高，提示安全。中國急性缺血性腦卒中防治指南2010抗凝治療能降低缺血性腦卒中的復(fù)發(fā)率、降低肺栓塞和深靜脈血栓形成發(fā)生率。中國急性缺血性腦卒中防治指南2010北京軍區(qū)總醫(yī)院 張微微教授執(zhí)筆腦卒中規(guī)范治療專家組：張微微、賀茂林、程焱、薛蓉

16、、周廣喜、尹維民、葉平、畢齊、李小鷹、李存江、李舜偉、吳衛(wèi)平、嚴(yán)曉偉、張茁、張通、林運(yùn)昌、柯元南、高旭光、黃旭升、樊東升阿加曲班治療急性缺血性腦卒中的應(yīng)用建議中華老年心腦血管病雜志2010年9月第12卷第9期尤其適合以下亞型：TIA早期進(jìn)展性已明確動脈夾層動脈源性腦卒中心房顫動，心房黏液瘤患者后循環(huán)缺血，不適宜溶栓治療的發(fā)病48小時內(nèi)的急性缺血性腦卒中合并糖尿病、高血壓（血壓 180/110 mmHg ）、冠心病、HIT、腎功能不全患者可以應(yīng)用阿加曲班。中華老年心腦血管病雜志2010年9月第12卷第9期北美(ARGIS-1)安全性研究以60kg體重算，高劑量組劑量約26支/天。低劑量組約9支/

17、天。均連續(xù)靜滴5天。結(jié)果提示：阿加曲班不會額外增加腦卒中患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。阿加曲班用于急性缺血性腦卒中是安全的。Marian P. LaMonte. et al. Stroke. 2004;35:1677-1682 ARGIS-1的試驗(yàn)結(jié)果高低劑量組的阿加曲班均可以顯著性地延長aPTT值，但不會增加ICH和大出血的發(fā)生。Marian P. LaMonte. et al. Stroke. 2004;35:1677-1682 （P均0.05）中國II期多中心研究研究設(shè)計(jì)：129例急性腦梗死患者40-75歲臨床神經(jīng)功能缺損評分7-38分排除腔隙性腦梗死隨機(jī)分組，分別接受阿加曲班或奧扎格雷鈉治療用藥方案

18、：阿加曲班組：開始2日，60mg/日，24小時持續(xù)靜脈滴注；以后5日，20mg/日，分兩次，每次3小時滴注奧扎格雷鈉組：160mg/日，分兩次，靜脈滴注，連續(xù)14天療效評估：開始治療后14天、28天進(jìn)行評價主要評價指標(biāo)：神經(jīng)功能缺損評分次要評價指標(biāo)：日常生活能力量表評估二期臨床相關(guān)資料阿加曲班明顯改善國人缺血性腦卒中后的神經(jīng)功能缺損和日常生活能力II期研究結(jié)果阿加曲班治療后較治療前神經(jīng)功能缺損和日常生活能力明顯改善（p0.01） 。二期臨床相關(guān)資料治療后第28天，阿加曲班組不良事件發(fā)生率明顯低于奧扎格雷鈉組 (p0.01) 。II期研究結(jié)果二期臨床相關(guān)資料國內(nèi)期臨床研究北京軍區(qū)總醫(yī)院為組長單位

19、的19家醫(yī)院聯(lián)合開展 自2006年5月啟動，并于2007年12月完成中華老年心腦血管疾病雜志2010年第12卷第9期 阿加曲班治療急性缺血性腦卒中的臨床研究張微微參與研究中心名單臨床研究單位編號負(fù)責(zé)人 臨床研究單位 編號 負(fù)責(zé)人北京軍區(qū)總醫(yī)院01張微微西京醫(yī)院 11 趙鋼北京天壇醫(yī)院02王擁軍西南醫(yī)院 12 遲路湘北京安貞醫(yī)院03張茁安徽醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 13 高宗良天津環(huán)湖醫(yī)院04安中平中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 14 肖波齊魯醫(yī)院05遲兆富 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 15 王維治中南大學(xué)湘雅醫(yī)院二附院06譚利明廣西醫(yī)大一附院 16 秦超上海第二軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院07趙忠新中南大學(xué)湘雅醫(yī)院三附院 17 宋治上海交大附屬第一醫(yī)院08趙永波內(nèi)蒙古醫(yī)院 18 袁軍四川大學(xué)華西醫(yī)院09周東鄭州大學(xué)附屬醫(yī)院 19 許予明白求恩吉林大學(xué)第一醫(yī)院10吳江病例選擇1.132例缺血性腦卒中患者，平均年齡62.04。2.入選標(biāo)準(zhǔn)： 入選受試者 N=132每日60mg，48小時不間斷給藥 第12天第37天 每日20mg，上午8：00和下午16：00各1次 用藥前及用藥后第7天檢查以下項(xiàng)目NIHSS評分 mRS評分 血液情況 不良事件實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)有效性及安全性評價結(jié) 果達(dá)貝（阿加曲班注射液）治療后較治療前NIHSS評分顯著降低(P0.01)。成對樣本統(tǒng)計(jì)量均值標(biāo)準(zhǔn)差均值的標(biāo)準(zhǔn)誤用藥前NI