藥物與腎臟分析.pptx

1、藥物與腎臟概述 眾所周知，腎臟是體內(nèi)藥物代謝和排泄的重要器官。每位臨床醫(yī)生在治療過(guò)程中都會(huì)不可避免地面臨兩個(gè)與腎臟相關(guān)的重要問(wèn)題。一是考慮治療藥物對(duì)腎臟有無(wú)損害，損害的程度如何？其次是合并有腎臟損害時(shí)該怎樣選藥，劑量如何調(diào)整？這是涉及面極廣的問(wèn)題。本文僅能從常用的治療藥物著手，對(duì)這兩方面進(jìn)行簡(jiǎn)單的介紹。 腎臟的解剖生理學(xué)特點(diǎn) 1、排泄含氮代謝產(chǎn)物及有機(jī)酸等新陳代謝中產(chǎn)生的廢物 腎臟是維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定最重要的器官之一：2、調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)和酸堿平衡，保證體液容量、滲透壓 及離子濃度等恒定3、內(nèi)分泌功能，腎臟分泌的腎素、促紅素、前列腺素和 緩激肽等，在腎內(nèi)腎外都有著重要作用腎臟的解剖生理學(xué)特點(diǎn) 腎單位

2、 腎小球 腎小管 濾過(guò)功能重吸收、分泌腎單位是完成腎臟基本功能的主要結(jié)構(gòu)： 腎臟的解剖生理學(xué)特點(diǎn)腎臟是藥物中毒 作用的主要靶器官 藥源性腎損害流行病學(xué) 據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)每年死于藥物不良反應(yīng)的人數(shù)近20萬(wàn)，其中藥源性腎臟疾病占34.2%在歐美國(guó)家，藥物引起的急性腎損傷占20%，我國(guó)各地報(bào)道也在20%30%左右由抗菌藥物導(dǎo)致的腎毒性損傷占36% 腎臟的解剖生理學(xué)特點(diǎn)腎臟易受藥物損害的原因：腎臟血流豐富 占體重0.4%的腎臟，每分鐘需要承受25%的心輸出量 逆流倍增系統(tǒng) 使腎髓質(zhì)和乳頭部藥物濃度增高，易導(dǎo)致腎乳頭壞死 內(nèi)皮表面積大 與藥物接觸面積大，致免疫復(fù)合物沉積，造成免疫損傷 腎臟的解剖生理學(xué)特點(diǎn)腎

3、臟易受藥物損害的原因：腎小管作用 腎小管的濃縮功能、重吸收功能、酸化功能，分別使 藥物濃度升高、蓄積以及析出沉淀腎臟耗氧量大 重吸收任務(wù)，代謝活性高，酶系統(tǒng)活躍，耗氧量增加， 特別容易受缺血、缺氧以及代謝抑制物的損害?；颊咭蛩?腎單位的數(shù)量隨著年齡的增加而減少，老年人腎功能 的儲(chǔ)備力下降藥源性腎損害的發(fā)病機(jī)理免疫反應(yīng)直接腎毒性誘發(fā)及加重梗阻性損害與用藥劑量和療程呈正相關(guān)。直接損傷腎小管上皮細(xì)胞。如影響細(xì)胞膜通透性改變、離子轉(zhuǎn)運(yùn)障礙、破壞胞漿線粒體、抑制或促進(jìn)酶活性和蛋白質(zhì)合成。例如：慶大霉素?？拱┧幰鸶吣蛩嵫Y，磺胺藥結(jié)晶等引起腎臟梗阻性病變。與藥物劑量無(wú)關(guān)，包括過(guò)敏反應(yīng)（新青、磺胺類引起急

4、性間質(zhì)性腎炎）和抗原抗體復(fù)合物（青霉胺致腎臟的損害）的作用。原有CRF、動(dòng)脈硬化、糖尿病血管病變，低血壓、貧血、脫水等，會(huì)增加藥物的腎毒性藥源性腎損害類型及常見藥物腎前性氮質(zhì)血癥 腎前性氮質(zhì)血癥是急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）的常見原因，是機(jī)體對(duì)腎臟低灌注的適應(yīng)性反應(yīng)，患者腎實(shí)質(zhì)組織結(jié)構(gòu)完好，恢復(fù)腎臟血流灌注后，腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）可很快恢復(fù)。 嚴(yán)重的腎臟低灌注可引起缺血性急性腎小管壞死（acute tubular necrosis，ATN），因此，腎前性氮質(zhì)血癥和缺血性ATN可以視為腎臟缺血性損傷的不同階段。藥源性腎損傷類型及常見藥物 腎前性氮質(zhì)血癥利尿劑：大

5、量水容量丟失，刺激腎臟血管強(qiáng)烈收縮，使腎 小球灌注減少NSAIDs ：血容量減少或有效血容量降低的患者，其GFR 的維持部分是由于前列腺素介導(dǎo)的殘余腎單位的 高灌注，而NSAIDs為前列腺素抑制劑ACEI：抑制出球小動(dòng)脈的血管收縮，引起血清尿素氮和 血肌酐可逆性升高其他：造影劑、環(huán)孢素、兩性霉素B、腎上腺素、去甲腎 上腺素、麥角胺、大劑量多巴胺等藥源性腎損傷類型及常見藥物腎性：急性腎血管損傷免疫抑制劑：環(huán)孢素、他克莫司、莫羅單抗-CD3抗血小板藥物：噻氯匹定、氯吡格雷、奎寧抗病毒藥物：干擾素、伐昔洛韋化療藥物：絲裂霉素、順鉑、博來(lái)霉素抗凝、溶栓藥：華法令、肝素、鏈激酶這些藥物在血栓形成的微血管

6、病變及腎臟血管損傷中起著重要的作用藥源性腎損傷類型及常見藥物腎性：急性腎小管損傷 引起急性腎小管損傷的常見藥物為氨基糖苷類抗生素、第一代頭孢菌素、磺胺類藥物、兩性霉素、環(huán)孢素、順鉑和異環(huán)磷酰胺等許多抗微生物制劑對(duì)腎小管上皮細(xì)胞產(chǎn)生直接的毒性作用應(yīng)用順鉑和環(huán)磷酰胺者，急性腎小管壞死的發(fā)生率高達(dá)70%順鉑在近端小官細(xì)胞內(nèi)積聚，引起線粒體及細(xì)胞膜損傷藥源性腎損傷類型及常見藥物腎性：急性間質(zhì)性腎炎 急性間質(zhì)性腎炎（acute interstitial nephritis，AIN）是由多種病因引起、急驟起病、以腎間質(zhì)水腫和炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)為主要病理改變，以腎小管功能障礙和伴濾過(guò)功能下降為主要臨床特點(diǎn)的一組臨

7、床綜合癥。藥源性腎損傷類型及常見藥物腎性：急性間質(zhì)性腎炎迄今為止，藥物仍然是急性間質(zhì)性腎炎的主要病因：抗菌藥物：包括青霉素、頭孢菌素類、利福平、異煙肼、氯霉素、紅霉素、乙胺丁醇、喹諾酮類、多粘菌素B、四環(huán)素、米諾環(huán)素、萬(wàn)古霉素、呋喃妥因、磺胺類和甲氧芐啶非甾體抗炎藥：選擇性COX2抑制劑和美沙拉嗪等利尿劑：包括噻嗪類、呋塞米、氨苯蝶啶等其他：包括苯巴比妥、苯妥英鈉、西咪替丁、雷尼替丁、奧美拉唑、卡馬西平、別嘌醇、氯貝丁酯、甲基多巴、丙磺舒、干擾素、白介素-2、阿昔洛韋等藥源性腎損傷類型及常見藥物腎性：急性腎小球病變 以下藥物通過(guò)改變腎小球的組織結(jié)構(gòu)，以及腎小球的滲透性，引起患者浮腫、中度到重度

8、的蛋白尿： 金制劑、青霉胺、卡托普利、NSAIDs、鋰制劑、干擾素-、帕來(lái)膦酸等藥源性腎損傷類型及常見藥物腎后性：梗阻性腎病腎小管內(nèi)梗阻：阿昔洛韋、更昔洛韋、甲氨蝶呤、氨苯蝶啶、磺胺藥、膦甲酸、茚地那韋等。輸尿管梗阻：美西麥角、麥角胺、二氫麥角胺、甲基多巴、吲哚洛爾、阿替洛爾、肼屈嗪及時(shí)停用藥物，或采用腎臟替 代療法，上述藥物引起的急性 腎損傷一般都能較好轉(zhuǎn)歸 造影劑腎病 多數(shù)學(xué)者將造影劑腎?。╮adio contrast induced nephropathy，RCIN）定義為暴露于造影劑48小時(shí)內(nèi)血清肌酐水平升高超過(guò)44.1mol/L，或較造影前升高超過(guò)25%；造影后48小時(shí)內(nèi)血清肌酐水平

9、增加超過(guò)88.4mmol/L者定義為急性腎衰竭（ARF）造影劑腎病造影劑腎病已成為急性腎衰竭的重要原因，有報(bào)道其已經(jīng)成為院內(nèi)獲得性急性腎衰竭的第三位最常見病因。危險(xiǎn)因素主要包括原有腎臟疾病、糖尿病、老年人、造影劑用量過(guò)大、圍造影期血容量減少、充血性心力衰竭、肝硬化、高血壓、多發(fā)性骨髓、高尿酸血癥、同時(shí)使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和非甾體抗炎藥等。臨床表現(xiàn)多為輕型或亞臨床型，易被忽略，重者表現(xiàn)為少尿型和非少尿型急性腎衰竭造影劑腎病發(fā)病機(jī)制EBDCA腎臟血流動(dòng)力學(xué) 氧自由基損傷 腎小管阻塞 直接腎毒性作用免疫機(jī)制造影劑腎病防治：首先要嚴(yán)格掌握造影劑適應(yīng)癥，對(duì)確需造影者，應(yīng)認(rèn)真了解其有無(wú)引起造影劑腎病

10、的危險(xiǎn)因素，如有無(wú)脫水和正在使用腎毒性藥物等對(duì)高危人群應(yīng)盡量減少應(yīng)用造影劑，尤其是常規(guī)劑量靜脈尿路造影不顯影患者勿常規(guī)予以加倍劑量造影，應(yīng)避免重復(fù)檢查接受二甲雙胍治療的糖尿病患者發(fā)生造影劑腎病時(shí)，有發(fā)生乳酸中毒的危險(xiǎn)，故服用二甲雙胍患者宜在造影前停藥48小時(shí)，直至明確未發(fā)生造影劑腎病再重新服用。對(duì)心功能不全的患者要注意補(bǔ)液量和補(bǔ)液速度。門診患者可在術(shù)前、術(shù)后口服補(bǔ)液。馬兜鈴酸腎病馬兜鈴酸腎?。╝ristolochi acid nephropathy）指由于應(yīng)用含馬兜鈴酸的植物藥而引起的腎臟損害。 馬兜鈴屬植物藥主要包括關(guān)木通、馬兜鈴（果）、天仙藤（馬兜鈴莖）、青木香（馬兜鈴根）、廣防己、朱砂蓮

11、和尋骨風(fēng)等。馬兜鈴酸腎病 目前，馬兜鈴酸植物藥的腎臟毒性問(wèn)題已引起了較足夠的重視，但民間應(yīng)用此類藥物仍不少見，尤其值得注意的是許多常用復(fù)方中藥制劑中含有不同量的馬兜鈴屬類藥物，這些藥物在臨床上應(yīng)用仍較為廣泛，應(yīng)引起足夠的警惕。馬兜鈴酸腎病發(fā)病機(jī)制：馬兜鈴酸可直接引起腎小管上皮細(xì)胞損傷臨床表現(xiàn)：與所用馬兜鈴屬植物藥的種類、用量和用法以及個(gè)體易感性等有關(guān)，可表現(xiàn)為：急性腎損傷、慢性腎衰竭和腎小管功能障礙。防治：除了停用所有馬兜鈴屬植物藥或其制劑外，目前尚無(wú)有效的針對(duì)病因的治療方法合并有腎臟損害時(shí)該怎樣選藥？劑量如何調(diào)整？藥物對(duì)于腎臟病患者而言是真正的“雙刃劍”腎功能不全患者的用藥1、抗菌藥物 許多

12、抗感染藥物排泄的途徑主要經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)、腎小管分泌而排出體外，且一些抗感染藥物本身具有腎毒性，因此腎功能減退時(shí)必須調(diào)整給藥方案，其主要原則為：盡量避免使用腎毒性藥物，確有應(yīng)用指征時(shí)必須調(diào)整給藥方案需根據(jù)患者感染的嚴(yán)重程度、病原菌對(duì)藥物的敏感度等選用腎毒性低或無(wú)毒性的藥物根據(jù)腎功能減退程度調(diào)整給藥劑量和方法腎功能不全患者的用藥根據(jù)抗感染藥物的體內(nèi)過(guò)程特點(diǎn)及其腎毒性的大小，其在腎功能減退患者感染時(shí)選用有以下4種情況：維持原劑量或劑量略減：屬此類者主要包括由肝臟代謝或主要由肝膽系統(tǒng)排泄的大環(huán)內(nèi)酯類，如紅霉素、螺旋霉素等，利福平、多西環(huán)素等；青霉素類和頭孢菌素類中，腎和肝均為重要排泄途徑的部分品種亦屬此

13、類，如氨芐西林、美洛西林、頭孢哌酮和頭孢曲松等。但在腎功能中度以上損害時(shí)則需減量使用。氯霉素和兩性霉素B雖然腎功能減退時(shí)半衰期僅輕度延長(zhǎng)，但由于兩藥具有明顯的血液系統(tǒng)毒性和腎毒性，因此，宜根據(jù)病情，權(quán)衡利弊后再予以減量應(yīng)用。腎功能不全患者的用藥劑量需適當(dāng)調(diào)整：此類藥物無(wú)明顯腎毒性，或僅有輕度腎毒性，但由于排泄途徑主要為腎臟，腎功能減退時(shí)，血半衰期明顯延長(zhǎng)，藥物可在體內(nèi)積聚。因此，在腎功能輕、中、重度減退時(shí)，均需適當(dāng)調(diào)整藥物劑量。如青霉素、頭孢菌素類的大部分品種，如頭孢他啶、頭孢噻肟、頭孢唑林、頭孢孟多等，氟喹諾酮類中的氧氟沙星、依諾沙星、洛美沙星亦屬此類。避免使用或確有應(yīng)用指征時(shí)需在血藥濃度監(jiān)

14、測(cè)下減量使用：此類藥物均有明顯腎毒性，且主要經(jīng)腎排泄，氨基苷類、萬(wàn)古霉素、多粘菌素等均屬此種情況。不宜應(yīng)用：此類藥物主要為四環(huán)素類（除多西環(huán)素外）、呋喃妥因和萘啶酸腎功能不全患者的用藥2、心血管藥物 總的來(lái)講，在腎功能不全時(shí)藥物的劑量與腎功能正常者相差不大，因?yàn)檫@類藥物多自小劑量開始，逐漸增加劑量以達(dá)到治療效果，且又無(wú)不良反應(yīng)利尿劑對(duì)于高血壓和容量高負(fù)荷者是有幫助的，但不建議同時(shí)使用保鉀利尿劑和ACEI類藥物，以免發(fā)生嚴(yán)重的高血鉀癥。噻嗪類利尿劑在GFR30ml/min時(shí)多無(wú)效受體阻滯劑在腎功能不全時(shí)半衰期延長(zhǎng)，需適當(dāng)減量以免低血壓ACEI類藥物大多由腎臟排泄故需適當(dāng)減量CCB大多經(jīng)生物轉(zhuǎn)化清

15、除，故無(wú)需減量腎功能不全患者的用藥3、鎮(zhèn)痛劑 大多數(shù)鎮(zhèn)痛劑經(jīng)生物轉(zhuǎn)化而清除，但腎功能不全時(shí)鎮(zhèn)痛劑的藥動(dòng)學(xué)發(fā)生明顯改變，藥物及其活性產(chǎn)物的體內(nèi)分布、清除等都發(fā)生改變。例如，哌替啶的代謝產(chǎn)物去甲哌替啶，其清除率與腎功能密切相關(guān)且有誘發(fā)癲癇的危險(xiǎn)，腎功能患者在使用數(shù)日或數(shù)周后，其發(fā)生癲癇的可能性大增，納洛酮及其他口服拮抗劑都無(wú)法逆轉(zhuǎn)其中樞毒性，因此，在腎功能不全患者中，應(yīng)避免使用哌替啶。腎功能不全患者的用藥4、抗癌藥 在腎功能不全時(shí)，一些主要由腎排泄的抗癌藥物，如博來(lái)霉素、順鉑、環(huán)磷酰胺、羥基脲、甲氨蝶呤等需要減量調(diào)整，而其他主要經(jīng)腎外排泄的藥物多無(wú)需調(diào)整腎功能不全患者的用藥5、內(nèi)分泌及代謝藥物 大多數(shù)口服降糖藥及毒性產(chǎn)物由腎臟排泄，腎功能不全時(shí)其半衰期延長(zhǎng)，為避免低血糖的發(fā)生，在透析患者中多推薦使用胰島素。在輕中度腎功能不全的患者，也可考慮使用格列吡嗪，它主要經(jīng)肝臟代謝。甲狀腺用藥中，無(wú)論是抗甲狀腺藥物或是甲狀腺替代制劑多不需要改變劑量腎功能不全患者的用藥6、胃腸道用