病例討論多發(fā)性骨髓瘤課件

1、疑難病例討論病例簡介一般情況：患者 女性，78歲，農(nóng)民，已婚。主訴：上腹痛2天，左下肢腫脹伴高熱1天現(xiàn)病史：患者2天前無明顯誘因下出現(xiàn)上腹痛，自訴胃痛，未予以重視，自行好轉(zhuǎn)，無嘔吐，無嘔血，無黑便，至今凌晨，患者出現(xiàn)高熱，左下肢腫脹，活動輕度受限，輕度疼痛，自測體溫為40，無抽搐，無咳嗽咳痰，無胸悶氣促，無腹痛腹瀉。無角弓反張，無口吐白沫。家屬發(fā)現(xiàn)后遂予以送至我院急診。急診當(dāng)時予以降溫，補液治療，患者予以消炎痛栓降溫后大量汗出，并出現(xiàn)血壓下降，急診予以擴(kuò)容后血壓仍不高，予以收治ICU治療。既往史：消瘦10月，患者既往有腹部手術(shù)史,具體不詳.否認(rèn)其他病史。否認(rèn)食物、藥物過敏史。初潮年齡14歲，周

2、期28天，經(jīng)期5-7天，絕經(jīng)年齡：49歲，月經(jīng)量中等、無痛經(jīng)。病例簡介4查體：T：35.8，P：98次/分，R：16次/分，BP：84/62mmHg（多巴胺維持），SPO2：100%，神志清楚，精神軟，查體合作。頭顱無畸形，雙側(cè)鞏膜無黃染，瞼結(jié)膜色淡，雙側(cè)瞳孔等大等圓約3mm，對光反射存在，全身淺表淋巴結(jié)未及腫大，頸軟，雙側(cè)頸靜脈怒張，胸廓無畸形，雙肺呼吸音粗，兩肺未聞及濕性羅音及痰鳴音。HR：98次/分，律齊，未及病理性雜音，心濁音界無擴(kuò)大。腹平軟，無壓痛反跳痛，肝脾肋下未及，移動性濁音陰性。四肢肌張力正常。四肢肌力V級，四肢感覺正常，左大腿腫脹，輕壓痛，皮溫稍高，皮膚無明顯發(fā)紅。雙側(cè)巴氏征

3、未引出。5、輔助檢查：胸部CT（2015-3-2）：雙側(cè)支氣管病變伴兩肺散在炎癥，心影增大，雙側(cè)少量胸腔積液。附見肝左葉混雜密度影，膽管結(jié)石。心電圖（2015-3-2）：竇性心動過速，偶發(fā)室性早博，偶發(fā)房性早搏，ST-T輕度改變。左股骨正側(cè)位片：左股骨下段正位未見異常。輔助檢查3.2號 血管超聲：左側(cè)股動脈內(nèi)膜毛躁，左側(cè)股靜脈血流通暢，左大腿肌層增厚，回聲不均； 腹腔心包超聲：未見明顯積液； 腹部超聲：肝光點增粗；3.3號 心超：雙房擴(kuò)大，主動脈瓣退變，主動脈瓣上流速增快（狹窄？），三尖瓣重度反流，二尖瓣、肺動脈瓣輕度反流，左室舒張功能減退，重度肺動脈高壓，心率偏快； 雙下肢靜脈血管超聲：雙下

4、肢所見深靜脈血流通暢； 肝膽胰脾腎B超：左肝內(nèi)混合回聲（考慮肝內(nèi)膽管擴(kuò)張伴結(jié)石），膽總管、主胰管輕度擴(kuò)張；輔助檢查3.3號 甲狀腺超聲：甲狀腺左葉結(jié)節(jié)； 下肢動脈血管超聲：雙下肢動脈粥樣硬化；3.5 號上腹部CT：肝左葉膽管多發(fā)結(jié)石伴肝左葉膽管擴(kuò)張，肝左葉片狀低密度灶，腹腔積液；膽總管略擴(kuò)張，膽囊體積增大；附見：兩側(cè)胸腔積液伴兩肺局限性膨脹不全。 輔助檢查2015-03-02：血常規(guī)：白細(xì)胞6.70109/L，紅細(xì)胞2.271012/L，血紅蛋白67.00g/L，紅細(xì)胞壓積22.00%，血小板112.00109/L，血小板壓積13.00%，中性細(xì)胞比率84.54%，淋巴細(xì)胞比率9.12%，單核

5、細(xì)胞比率6.30%，嗜酸性粒細(xì)胞比率0.04%，嗜堿性粒細(xì)胞比率0.14%。 血氣：PH7.43，PCO2 27.2mmhg，PO2 92mmhg，Ca+ 1.22mmol/l,HCO3- 17.6mmol/l,AB -6.4mmol/l,Lac 1.8mmol/l 電解質(zhì)6項：鉀3.1mmol/L，鈉136mmol/L，氯102mmol/L，血鈣1.86mmol/L；B型鈉尿肽968.00pg/ml，肌鈣蛋白I 0.43ng/ml；輔助檢查生化+風(fēng)濕：葡萄糖5.69mmol/L，白蛋白19.4g/L，總膽固醇1.81mmol/L，肌酸激酶同功酶MB7.2U/L，肌酐79umol/L，間接膽紅

6、素7.2umol/L，游離脂肪酸0.26mmol/L，直接膽紅素6.9umol/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶33U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶59U/L，AST/ALT1.79，堿性磷酸酶152U/L，球蛋白55.3g/L，谷酰轉(zhuǎn)肽酶22U/L，高密度脂蛋白0.55mmol/L，A/G0.35，總膽汁酸8.5umol/L，尿素9.17mmol/L，低密度脂蛋白1.17mmol/L，載脂蛋白A10.73g/L，載脂蛋白-B0.37g/L，肌酸激酶60U/L，乳酸脫氫酶125U/L，a-羥丁酸脫氫酶62U/L，總膽紅素14.1umol/L，甘油三酯0.08mmol/L，總蛋白74.7g/L，血尿酸410um

7、ol/L，B2-微球蛋白8.49mg/L，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶13U/L，腺苷脫氨酶11.6U/L，抗鏈“0”2IU/ml，超敏C-反應(yīng)蛋白28.9mg/L，類風(fēng)濕因子15.8IU/ml；輔助檢查凝血功能五項：PT15.8sec，INR 1.31，凝血酶原活性49.7%，APTT 56.6sec，TT 32.8sec，凝血酶原時間比值1.32，D- 0.81mg/L FEU，F(xiàn)bg mg/dl；腫瘤標(biāo)志物：AFP1.02ng/ml，CEA 0.93ng/ml，CA125 14.32u/ml，CA153 4.88u/ml，CA199 8.02u/ml，鐵蛋白104.30ng/ml，CA724 2.7

8、5u/ml，細(xì)胞角蛋白19片段2.87ng/ml，NSE 5.18ng/ml, -HCG 0.70mIU/ml；輔助檢查血培養(yǎng)及鑒定：無細(xì)菌生長尿液分析一套：正常；降鈣素原28.76ng/mL，甲狀腺激素：游離三碘甲狀腺原氨酸0.65pmol/l，游離甲狀腺激素11.74pmol/l，促甲狀腺激素7.22IU/ml，總?cè)饧谞钕僭彼?.65nmol/l，總甲狀腺激素54.45nmol/l，甲狀腺球蛋白抗體21.52IU/ML，甲狀腺過氧化物酶抗體40歲。發(fā)病原因：病因尚不明確，可能電離輻射，慢性抗原刺激，遺傳因素，病毒感染，基因突變可能與MM的發(fā)病有關(guān)。臨床表現(xiàn)多發(fā)性骨髓瘤起病徐緩，早期無明

9、顯癥狀，容易被誤診。MM的臨床表現(xiàn)多樣。1.骨痛 本病的主要特征之一骨髓瘤細(xì)胞分泌破骨細(xì)胞活性因子而激活破骨細(xì)胞，使骨質(zhì)溶解、破壞，骨骼疼痛是最常見的癥狀，多為腰骶、胸骨、肋骨疼痛。由于瘤細(xì)胞對骨質(zhì)破壞，引起病理性骨折，可多處骨折同時存在。2.貧血和出血貧血較常見，為首發(fā)癥狀，早期貧血輕，后期貧血嚴(yán)重。晚期可出現(xiàn)血小板減少，引起出血癥狀。皮膚黏膜出血較多見，嚴(yán)重者可見內(nèi)臟及顱內(nèi)出血。3.細(xì)菌感染亦可見真菌、病毒感染，最常見為細(xì)菌性肺炎、泌尿系感染、敗血癥，病毒性帶狀庖疹也容易發(fā)生，尤其是治療后免疫低下的患者。臨床表現(xiàn)4.神經(jīng)系統(tǒng)癥狀神經(jīng)系統(tǒng)髓外漿細(xì)胞瘤可出現(xiàn)肢體癱瘓、嗜睡、昏迷、復(fù)視、失明、視

10、力減退。5.肝、脾、淋巴結(jié)和腎臟病變肝、脾腫大，頸部淋巴結(jié)腫大，骨髓瘤腎。器官腫大或者異常腫物需要考慮髓外漿細(xì)胞瘤或者淀粉樣變。6.腎功能損害 常見而且特征 重要的致死原因之一50%70%患者尿檢有蛋白、紅細(xì)胞、白細(xì)胞、管型，出現(xiàn)慢性腎功能衰竭、高磷酸血癥、高鈣血癥、高尿酸血癥，可形成尿酸結(jié)石。7.高黏滯綜合征可發(fā)生頭暈、眼花、視力障礙，并可突發(fā)暈厥、意識障礙。臨床表現(xiàn)8.淀粉樣變常發(fā)生于舌、皮膚、心臟、胃腸道等部位。9.包塊或漿細(xì)胞瘤有的患者可以出現(xiàn)包塊，包塊直徑幾厘米至幾十厘米不等，可以是骨性包塊或軟組織包塊，這些包塊病理檢查多為漿細(xì)胞瘤。一般認(rèn)為合并軟組織包塊或漿細(xì)胞瘤的患者預(yù)后不良，生

11、存期短。10.血栓或梗塞患者可出現(xiàn)血液透析造瘺管梗塞、深靜脈血栓或心肌梗塞等表現(xiàn)，發(fā)生的原因與腫瘤患者易栓及高黏滯綜合征等因素有關(guān)。檢查1.生化常規(guī)檢查血清異常球蛋白增多，而白蛋白正常或減少。尿凝溶蛋白（又稱尿本周氏蛋白）半數(shù)陽性。在患者的蛋白電泳或M蛋白鑒定結(jié)果中會出現(xiàn)特征性的高尖的“M峰”或“M蛋白”。故常規(guī)生化檢查中，若球蛋白總量增多或蛋白電泳中出現(xiàn)異常高尖的“M峰”，應(yīng)到血液科就診，除外骨髓瘤的診斷。2.血常規(guī)檢查貧血多呈正細(xì)胞、正色素性，血小板正?；蚱?。3.骨髓檢查漿細(xì)胞數(shù)目異常增多10%，為形態(tài)異常的原始或幼稚漿細(xì)胞。檢查4.骨骼X線檢查可見多發(fā)性溶骨性穿鑿樣骨質(zhì)缺損區(qū)或骨質(zhì)疏松

12、、病理性骨折。對于MM患者的骨損害，一般認(rèn)為CT、核磁共振（MRI）等發(fā)現(xiàn)病變的機會早于X線檢查；5.染色體、熒光原位雜交技術(shù)（FISH）等生物學(xué)檢查骨髓染色體17p13缺失，和/或t（4；14）和/或t（14；16）異常，往往提示高危。熒光原位雜交技術(shù)（FISH），特別是用CD138（在大多數(shù)骨髓瘤細(xì)胞表達(dá)陽性）磁珠純化后的FISH即iFISH檢查，更能提高檢驗的陽性率。6.血清游離輕鏈檢查較普通的血或尿輕鏈檢查敏感性高，已被國際骨髓瘤工作組（IMWG）專家定義為嚴(yán)格完全緩解（sCR）的療效標(biāo)準(zhǔn)。若MM患者治療后，血清游離輕鏈由陽性轉(zhuǎn)為陰性，其療效為嚴(yán)格完全緩解。MM的分型據(jù)骨髓瘤細(xì)胞是否分

13、泌和分泌的單克隆免疫球蛋白類型的不同，可將多發(fā)性骨髓瘤分為下述8個類型：1、IgG型 占50%左右，此型具有MM的典型臨床表現(xiàn)，正常免疫球蛋白減少在此型尤為顯著，繼發(fā)感染更為常見。2、IgA型 占15%20%，骨髓瘤細(xì)胞呈火焰狀，IgA易聚集成多聚體而引起高黏滯血癥，易有高鈣血癥和高膽固醇血癥等特點。MM的分型3、輕鏈型 占15%20%，在血清蛋白電泳上不出現(xiàn)M成分，必須應(yīng)用免疫電泳和輕鏈定量測定，方可發(fā)現(xiàn)患者血和尿中存在大量單克隆輕鏈(尿本-周蛋白陽性)，此型瘤細(xì)胞常分化較差，增殖迅速，骨骼破壞多見，腎功能損害較重。4、IgD型 此型少見，輕鏈多為鏈。MM的分型5、IgM型 此型高內(nèi)很少見，

14、易發(fā)生高黏滯綜合征。6、IgE型 此型罕見，輕鏈多為鏈。7、雙克隆或多克隆型 此型少見，常見類型為IgM與IgG聯(lián)合，或IgM與IgA聯(lián)合，常見的為一種輕鏈。8、不分泌型 又分為不合成型和不分泌型，前者的瘤細(xì)胞不合成免疫球蛋白，后者的瘤細(xì)胞雖有單克隆免疫球蛋白合成，但卻不能分泌出來。疾病診斷診斷標(biāo)準(zhǔn)：1.血清中出現(xiàn)大量單克隆免疫球蛋白或尿中出現(xiàn)大量單一輕鏈。2.骨髓中漿細(xì)胞明顯增多（ 15%）并有幼稚漿細(xì)胞出現(xiàn)。3.廣泛性骨質(zhì)疏松或溶骨性改變。 上述三條中兩條符合，即可診斷。鑒別診斷容易誤診，誤診率高達(dá)60%，易誤診為慢性腎炎，營養(yǎng)性貧血，再生障礙性貧血，老年性肺炎，慢性肝病，轉(zhuǎn)移癌，腰肌勞損

15、，反應(yīng)性漿細(xì)胞增多癥，良性單克隆免疫球蛋白血癥。對于不明原因血沉增快，貧血，反復(fù)感染，骨痛，蛋白尿的中年患者進(jìn)行鑒別診斷時，要排除該病的可能。鑒別診斷1.反應(yīng)性漿細(xì)胞增多癥：原發(fā)病如慢性炎癥、傷寒、SLE、肝硬化、轉(zhuǎn)移癌等；漿細(xì)胞30%且無形態(tài)異常；免疫表型CD38CD56，（MM為CD38CD56+）；M蛋白（）；IgH基因克隆重排陰性。2.原發(fā)性巨球蛋白血癥：血IgM單克隆增高，同時其他免疫球蛋白正?；蜉p度受抑；X線較少見骨質(zhì)疏松，無溶骨性變；骨髓中見漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞；3.轉(zhuǎn)移癌：有原發(fā)腫瘤；血清堿磷酶升高；成骨表現(xiàn)；骨穿成堆特異癌細(xì)胞。鑒別診斷 4.意義未明的單克隆丙種球蛋白?。∕GUS

16、）：M蛋白 30g/l； 骨髓克隆漿細(xì)胞10%；沒有MM相關(guān)臟器功能損傷、沒有其他B細(xì)胞增殖疾患或淀粉樣變。 5.孤立性漿細(xì)胞瘤：活檢病理證實單個部位單克隆漿細(xì)胞瘤，X線、MRI證實無其他病灶；M蛋白水平低；多部位骨穿漿細(xì)胞數(shù)正常，流式或PCR檢測陰性；無MM相關(guān)臟器損傷。鑒別診斷6.伴發(fā)于非漿細(xì)胞病的單克隆免疫球蛋白血癥：有基礎(chǔ)病如慢性感染、自身免疫病、惡性血液病、實體腫瘤等；單克隆免疫球蛋白增高有限，未達(dá)MM診斷標(biāo)準(zhǔn)；本身不引起癥狀，臨床表現(xiàn)取決于原發(fā)病；骨穿無骨髓瘤細(xì)胞；無溶骨病變。MM的治療1.治療原則（1）一般情況下，無癥狀MM患者，無需治療；癥狀性骨髓瘤才開始治療。（2）對高危的無

17、癥狀MM患者80%可在2年內(nèi)轉(zhuǎn)化為MM，可早期治療干預(yù)。高危的無癥狀MM的定義為：骨髓中異常漿細(xì)胞60%；肌酐清除率5m的骨損害。MM的治療2.一般治療（1）血紅蛋白低于60g/L輸注紅細(xì)胞或必要時皮下注射促紅細(xì)胞生成素治療。（2）高鈣血癥高鈣血癥等滲鹽水水化，強的松，降鈣素，雙膦酸鹽藥物，原發(fā)病治療。（3）高尿酸血癥高尿酸血癥水化，別嘌呤醇口服。（4）高黏滯血癥原發(fā)病治療，必要時臨時性血漿交換。（5）腎功能衰竭原發(fā)病治療，必要時血液透析。（6）感染聯(lián)合應(yīng)用抗生素治療，對反復(fù)感染的患者，定期預(yù)防性丙種球蛋白注射有效。MM的治療3.化療常用藥物包括：靶向藥物，傳統(tǒng)化療藥物包括馬法蘭、阿霉素和環(huán)磷酰胺等；糖皮質(zhì)激素。常用的化療方案組合為：蛋白酶體抑制劑/免疫調(diào)節(jié)劑+糖皮質(zhì)激素；或蛋白酶體抑制劑/免疫調(diào)節(jié)劑+傳統(tǒng)化療藥物+糖皮質(zhì)激素；或傳統(tǒng)化療藥物+糖皮質(zhì)激素（屬于傳統(tǒng)化療方案）。已證明，含有蛋白酶體抑制劑/免疫調(diào)節(jié)劑新藥的方案的療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)化療方案。故MM患者應(yīng)盡量采用包含蛋白酶體抑制劑/免疫調(diào)節(jié)劑新藥的方案治療。MM的治療4.造血干細(xì)胞移植所有有條件的患者均推薦進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植，部分年輕高危的患者可以酌情考慮異體造血