新藥臨床前毒理學(xué)科學(xué)評(píng)價(jià)

1、新藥臨床前毒理學(xué)科學(xué)評(píng)價(jià)Preclinical Toxicological Evaluation of New DrugContents目的意義急性毒性試驗(yàn)(acute)長期毒性試驗(yàn)(chronic)特殊毒性試驗(yàn)(遺傳、生殖、致癌)其它毒性試驗(yàn)(過敏、刺激 etc.)藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）SFDA新藥審評(píng)會(huì) 案例學(xué)習(xí)Acute Toxicity Test概念、目的意義傳統(tǒng)方法基本內(nèi)容和要求有關(guān)問題其它實(shí)驗(yàn)方法Concept動(dòng)物單次或24h內(nèi)多次給予受試物后，一定時(shí)間內(nèi)(14天)所產(chǎn)生的毒性反應(yīng)毒理研究早期階段進(jìn)行目的意義(DO STAR)毒性劑量 Toxic Dose安全劑量范圍

2、 Safety margin 毒性反應(yīng) Toxic reaction: 性質(zhì)、程度、量 毒關(guān)系、產(chǎn)生、達(dá)峰、持續(xù)時(shí)間及反復(fù)產(chǎn)生 毒性反應(yīng)時(shí)間、遲發(fā)性、蓄積性、耐受性 尋找毒性反應(yīng)靶器官 Target Organ 毒性反應(yīng)是否可逆 Reversibility解毒或解救措施 Antidote確保臨床用藥安全(重點(diǎn)監(jiān)測(cè)指標(biāo))目的意義闡明藥物毒性作用及強(qiáng)度、計(jì)算相對(duì)毒性參數(shù) 了解毒性靶器官為長毒、特殊毒性試驗(yàn)劑量設(shè)計(jì)為期臨床試驗(yàn)起始劑量選擇為臨床毒副反應(yīng)監(jiān)護(hù)提供參考其它 (DO STAR)OECD口服急性毒性分級(jí)等 級(jí)LD50高毒（Very Toxic)25 mg/kg有毒（Toxic)25200 m

3、g/kg有害（Harmful)2002000 mg/kg不分級(jí)（Unclassified)2000 mg/kg相對(duì)毒性參數(shù) 治療指數(shù)TI =LD50/ED50安全系數(shù)SF=LD5/ED95可靠或確實(shí)安全系數(shù)CSF =LD1/ED99安全范圍SM=(LD1/ED99-1) X 100%SED50/ED50, 越大越安全LD5基本無害量 ED95基本有效量LD1肯定無害量 ED99肯定有效量為臨床毒副反應(yīng)監(jiān)護(hù)提供參考 中毒癥狀,起始、持續(xù)、恢復(fù)時(shí)間中毒靶器官對(duì)抗試驗(yàn)為臨床急救提供依據(jù) 為長毒等試驗(yàn)選擇劑量提供依據(jù) 長期毒性劑量設(shè)計(jì)LD50法 (1/10, 1/50, 1/100)MTD法 ( 1,

4、 1/3, 1/10)生殖毒性試驗(yàn)高劑量為母鼠MTD主要藥效學(xué)劑量限度、一般藥理學(xué)和藥動(dòng)學(xué)劑量設(shè)計(jì)也要參考急性毒性的LD50為特殊毒性試驗(yàn)選擇劑量提供依據(jù) 致突變?cè)囼?yàn)嚙齒類動(dòng)物微核試驗(yàn)高劑量為1/2 LD50果蠅伴性隱性致死試驗(yàn)的高、低劑量分別為1/2 LD50和1/4 LD50精原細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)高劑量=1/2 LD50 短期致癌試驗(yàn)高劑量=MTDI 期臨床選擇起始劑量提供參考 細(xì)胞毒類抗癌藥，I期臨床起始劑量= 1/10 LD50其 它系列化合物的合格率分析(除理化性質(zhì)為主外)也參考LD50復(fù)方藥物的相互作用, 也可通過拆方及合用的LD50來判別相互作用性質(zhì)比較不同途徑的LD50，獲得一

5、些生物利用度信息，為劑型開發(fā)提供參考基本原則 執(zhí)行GLP整體性具體問題具體分析 階段性隨機(jī)、對(duì)照、重復(fù)方法公認(rèn)動(dòng) 物獲得盡量多信息前提下，使用盡量少動(dòng)物 嚙齒類-小鼠或大鼠 非嚙齒類-犬或猴二種動(dòng)物(嚙齒類及非嚙齒類)小鼠18-22g; 大鼠120-150g; 犬用成年犬 初始體重不應(yīng)超過或低于平均體重的20%各半 (勤儉辦事，服從命令)受 試 物工藝穩(wěn)定、符合臨床用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)明名稱、來源、批號(hào)、含量（或規(guī)格）、保存條件及配制方法等，附質(zhì)檢報(bào)告輔料、溶劑、試劑等應(yīng)標(biāo)明批號(hào)、規(guī)格和生產(chǎn)廠家，符合試驗(yàn)要求 受 試 物原料藥 臨床擬用劑型復(fù)方制劑：復(fù)方 + 拆方 (增毒？新毒？)易降解：含降解產(chǎn)物量

6、最高的受試物進(jìn)行急毒試驗(yàn)，并與臨床樣品的急毒試驗(yàn)結(jié)果比較給藥途徑臨床擬用途徑 + 原型藥物較完全進(jìn)入循環(huán)途徑（如靜脈注射）嚙齒類ig給藥前應(yīng)禁食12h，不禁水劑量和分組 給藥劑量：未見毒性量嚴(yán)重毒性量設(shè)空白和/或溶媒（輔料）對(duì)照小動(dòng)物4-6個(gè)劑量組, 組距0.65-0.85,求LD50大動(dòng)物可用50%等量遞升法(近似致死劑量法), 求出ALD和MTD，不必達(dá)到致死量 給藥容積 不等濃度等容量給藥常規(guī)及最大給藥容量為: 動(dòng)物給藥途徑 給藥量 小鼠 ig0.2-1.0 ml/20giv、ip、sc0.1-0.5 ml/20g大鼠 ig1.0-2.0 ml/100giv、ip、sc0.5-1.0 m

7、l/100g觀察指標(biāo)及時(shí)間藥后4h內(nèi)詳觀, 后每天上下午各一,觀察14d記錄毒性反應(yīng)、死亡情況, 中毒癥狀、發(fā)生時(shí)間、持續(xù)時(shí)間、嚴(yán)重程度、恢復(fù)期及動(dòng)物最短、最長死亡時(shí)間其它指標(biāo)：一般指標(biāo)、體重變化等觀 察指 征 可能涉及的器官、組織、系統(tǒng) . 鼻孔呼吸阻塞，呼吸頻率和 深度改變，體表顏色改變AECNS，感官，神經(jīng)肌肉等 .運(yùn)動(dòng)功能：運(yùn)動(dòng)頻率和特點(diǎn)的改變AJCNS，感官，神經(jīng)肌肉等.驚厥(抽搐)：隨意肌明顯的無意識(shí)收縮或驚厥性收縮AECNS,呼吸衰竭,神經(jīng)肌肉,自主神經(jīng) .反射AF感官，神經(jīng)肌肉 .眼檢指征AH自主神經(jīng)；出血，感染 .心血管指征AE自主神經(jīng),CNS,心輸出量降低等.唾液分泌 A自

8、主神經(jīng) .豎毛 A自主神經(jīng) .痛覺喪失 A感官，CNS .肌張力AB自主神經(jīng)等 .胃腸指征AB自主神經(jīng)，胃腸動(dòng)力等.皮膚AB刺激性，炎癥，過敏等急性毒性研究的一般觀察和指征 病理學(xué)檢查 大體解剖(瀕死動(dòng)物+死亡動(dòng)物+存活動(dòng)物)組織病理學(xué)檢查: 體積、顏色、質(zhì)地等改變時(shí)結(jié)果處理 實(shí)驗(yàn)資料用Bliss法計(jì)算LD50。必要時(shí)求不同性別LD50 表. XXX急性毒性結(jié)果及LD50計(jì)算劑 量 對(duì)數(shù)劑量 動(dòng)物數(shù) 死亡動(dòng)物數(shù) 死亡率 機(jī)率單位 LD50及可信限(mg/kg) (X) (只) (只) % (Y) (mg/kg)結(jié)果處理劑量反應(yīng)、時(shí)間反應(yīng)關(guān)系反應(yīng)可能涉及組織、器官或系統(tǒng)肉眼病變和組織病檢，初步判

9、斷毒性靶器官病檢報(bào)告應(yīng)附：病檢者簽名+單位蓋章+病理照片 確定NOAEL、 MTD、ALD etc，初步判斷受試物的安全范圍 綜合評(píng)價(jià)判斷反應(yīng)與藥物作用相關(guān)性：時(shí)間、發(fā)生率、劑量-反應(yīng)關(guān)系動(dòng)物種屬及背景數(shù)據(jù)病理學(xué)檢查結(jié)果同類藥物特點(diǎn)安全范圍、毒性嚴(yán)重程度及可恢復(fù)性毒性作用靶器官毒性可能涉及部位大體解剖和組織病理學(xué)檢查結(jié)果注意問題光化學(xué)治療藥和輻射增敏劑急毒試驗(yàn) 照光 + 不照光分別測(cè)定LD50復(fù)方(a+b)中各組分毒性相互作用評(píng)價(jià) 注意問題充分重視預(yù)試毒理學(xué)界對(duì)LD50看法試驗(yàn)結(jié)果（信息）的一部分LD50測(cè)定不足：動(dòng)物消耗量大獲得信息有限測(cè)得數(shù)值不準(zhǔn)EPA Policies Beyond th

10、e Limit, recommends approximate lethal dose the up-and-down methods EPA Policies Discourages the use of the Classical LD50 test Uses Structurally Related Activities (SRA) to obviate the need for testing on animals Recommends the Limit test近似致死劑量法(非嚙齒類動(dòng)物)6只健康Beagle犬或猴。犬6-12 m，猴2-3 y 估計(jì)可能引起毒性和死亡的劑量范圍。

11、按50%遞增法，設(shè)計(jì)出劑量序列表 First最低致死劑量 最高非致死劑量 最低致死劑量 最高非致死劑量OR近似致死劑量范圍 近似致死劑量范圍 SecondMTD法最大允許濃度和最大允許容積仍未測(cè)出LD50, 可只求MTD值一次或24h多次(總量5g/kg)給20只動(dòng)物觀察14d, 未見死亡, 則MTD XX g/kg; 個(gè)別死亡, 則寫成LD50 XX g/kgiv要求 pH 5-8，速度：大、小鼠 10-20sig時(shí)空腹, 即禁食12-16h左右常用容量和最大容量(ml)給藥途徑小 鼠20 g大 鼠200 g豚 鼠400 g家 兔1.5 kg犬10 kgig0.2-1.01.0-4.01.0

12、-5.05.0-10.050-100ip0.2-1.01.0-3.02.0-5.05.0-10.05-15im0.1-0.20.2-0.50.2-0.50.5-1.02-5iv0.2-0.51.0-2.01.0-5.03.0-10.035-50sc0.1-0.50.5-1.00.5-2.01.0-3.03-10 最大無毒性反應(yīng)劑量（no observed adverse effect level, NOAEL) ： 指受試物在一定時(shí)間內(nèi)，按一定方式與機(jī)體接觸，用靈敏的現(xiàn)代檢測(cè)方法和觀察指標(biāo)未發(fā)現(xiàn)損害作用的最高劑量 最小毒性反應(yīng)劑量： 動(dòng)物出現(xiàn)毒性反應(yīng)的最小劑量 最大耐受量（maximal to

13、lerance dose，MTD）： 不引起受試動(dòng)物死亡的最高劑量 最小致死劑量（minimal lethal dose，MLD）： 引起個(gè)別受試動(dòng)物出現(xiàn)死亡的劑量 半數(shù)致死量（median lethal dose, LD50）： 在一定試驗(yàn)條件下引起50%受試動(dòng)物死亡的劑量。長 期 毒 性 試 驗(yàn) Long-term Toxicity Study目的意義基本內(nèi)容和要求有關(guān)問題Mechanic? Innovative ?目的意義(DO STAR)毒性劑量 Toxic Dose安全劑量范圍 Safety margin 毒性反應(yīng) Toxic reaction: 性質(zhì)、程度、量 毒關(guān)系、產(chǎn)生、達(dá)峰、

14、持續(xù)時(shí)間及反復(fù)產(chǎn)生 毒性反應(yīng)時(shí)間、遲發(fā)性、蓄積性、耐受性 尋找毒性反應(yīng)靶器官 Target Organ 毒性反應(yīng)是否可逆 Reversibility解毒或解救措施 Antidote確保臨床用藥安全(重點(diǎn)監(jiān)測(cè)指標(biāo))基本原則 執(zhí)行GLP整體性具體問題具體分析 階段性隨機(jī)、對(duì)照、重復(fù)方法公認(rèn)ProcedureAnimals Housing DrugRoute Dosage GroupDuration Index RecoveryTime Report（動(dòng)飼藥徑劑組 周指恢時(shí)報(bào)告）Animalin vitro體系篩選實(shí)驗(yàn)動(dòng)物種屬或品系理想動(dòng)物對(duì)受試物生物轉(zhuǎn)化與人體相近對(duì)受試物敏感已有大量歷史對(duì)照數(shù)據(jù)

15、Animals rodent non-rodent rat beagle dog mouse monkeyAnimal二種動(dòng)物，嚙齒類首選大鼠，非嚙齒類用Beagle犬, 必要時(shí)用猴、豬等符合等級(jí)要求 來源、品系、遺傳背景清楚，有動(dòng)物質(zhì)量合格證 大鼠6-9 w， Beagle犬6-12 m,體重CV20各半 必要時(shí)，可用疾病模型動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn) Duration 6m, natural death ( rat: 1y-15%, 1.5y-50%, 2y-70-80%) (勤儉辦事，服從命令）XXX 體外代謝種屬比較研究代謝產(chǎn)物Area(%)人 猴 犬 大鼠 小鼠M0 原形 84.7 63.2 47

16、.6 86.2 78.5M1 去乙基 5.63 27.7 9.87 7.35 16.4 M2-1 羥基化 - 0.26 8.19 0.17 0.69M2-2 羥基化 0.29 0.46 8.48 0.35 -結(jié)合體內(nèi)動(dòng)物藥代結(jié)果用大鼠和猴進(jìn)行安評(píng)動(dòng)物選擇XXXX西地那非已上市藥枸櫞酸鈉西地那非改酸根（化4）PDE5抑制劑，治療男性ED選用雄性動(dòng)物進(jìn)行下列試驗(yàn)急性毒性（大鼠、小鼠）安全藥理學(xué)（小鼠、犬）須與已上市藥物進(jìn)行對(duì)比 （已上市藥需國外進(jìn)口或買不到時(shí)？）動(dòng)物選擇治療HER2陽性乳腺癌藥物治療婦女HER2陽性乳腺癌用雌性動(dòng)物進(jìn)行一般毒理學(xué)研究廠家要求選用雌雄各半動(dòng)物，何故？動(dòng)物選擇Housi

17、ngT, humidity, light, ventilation, animal feeds Rat: 5 /cage or separated， acclimation 1wDog: TB test, anthelmintic acclimation: 1-2w / 1m飼養(yǎng)管理主要因素動(dòng)物類別小鼠、大鼠豚鼠、家兔犬溫度( )20-2618-2818-28濕 度40-70%40-70%40-70%換氣次數(shù)10-15次/h10-15次/h10-15次/h氣流速度13-18cm/s13-18cm/s13-18cm/s壓 力正 壓正 壓負(fù) 壓潔 凈 度100000級(jí)100000級(jí)落下細(xì)菌3個(gè)/皿

18、3個(gè)/皿照 明150-300 Lux150-300 Lux噪 聲60 db60 db臭 氣氨濃度20 ppm氨濃度20 ppmDrug test article / solvent / excipient name, batch No. , source, specification, purity, preserve condition, etc same quality criterion Route與臨床用藥途徑一致臨床iv , 大鼠給藥1月，ip代替im或sc應(yīng)變換注射部位必要時(shí)改變給藥途徑但應(yīng)說明原因模擬臨床給藥途徑纖維蛋白膠：犬腹腔給藥小兒止瀉貼劑：相當(dāng)于臍部給藥途徑方式Dose

19、and Group大鼠各15只/組大動(dòng)物各5只/組Dose and Group三個(gè)給藥組, 單位：mg (IU)/kg 或 mg (IU)/m2不等濃度等容量給藥低劑量組高于有效劑量，不出現(xiàn)毒性中劑量組輕微或中等度毒性高劑量組明顯/嚴(yán)重毒性，或個(gè)別動(dòng)物死亡空白對(duì)照溶媒或賦形劑溶媒或賦形劑有毒性時(shí)則增加正常對(duì)照組陽性對(duì)照特例：等濃度不等容量給藥白蛋白：療效與蛋白濃度有關(guān)紫杉醇脂肪乳：乳劑的比例影響紫杉醇安全性途徑方式Correspond duration of clinical ad. with animal ad.clinical ad. durationanimal ad. duration

20、 2 w1 m2 w1 m3 m 3 m 6 m3 m6 m (rat) 9 m (dog)duration 3m ad. 6 day weekly (Mon. to Sat. ) 藥物臨床療程 嚙齒類 非嚙齒類 可支持臨床研究階段 2周1個(gè)月 1個(gè)月1個(gè)月II期3個(gè)月3個(gè)月III期（生產(chǎn)）3個(gè)月3個(gè)月3個(gè)月II期6個(gè)月6個(gè)月III期（生產(chǎn)）6個(gè)月6個(gè)月6個(gè)月II期6個(gè)月9個(gè)月III期（生產(chǎn)）6個(gè)月6個(gè)月9個(gè)月II期6個(gè)月9個(gè)月III期（生產(chǎn)）注：表中給藥期限均為最短給藥期限，不包括恢復(fù)期，均為完整試驗(yàn)Index-Clinical Examinations rodent non-rodent

21、signs of ill health +pupil , T behavioral changes breath, sialosis reaction to treatment vomitingDead or moribund animal: necropsy within 1hIndex-Hematology 受試物對(duì)造血系統(tǒng)有影響，應(yīng)重視骨髓檢查細(xì)胞計(jì)數(shù)Red Blood Cell (RBC)血紅蛋白Hemoglobin(Hb)紅細(xì)胞容積Hematocrit (Hct)平均紅細(xì)胞容積 (MCV)平均紅細(xì)胞血紅蛋白(MCH)平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度(MCHC)網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)Reticulocy

22、te白細(xì)胞計(jì)數(shù)及其分類WBC & DC血小板計(jì)數(shù)Platlet凝血酶原時(shí)間Prothrombin Time (PT)Index-Clinical Chemistry天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)換酶Aspartate Aminotransferase (AST)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)換酶Alanine Aminotransferase (ALT)堿性磷酸酶Alkaline Phosphatase (ALP)肌酸磷酸激酶Creatine Phosphokinase(CPK)尿素氮Blood Urea Nitrogen（BUN）肌酐Creatinine（Cr）總蛋白Total Protein（TP）白蛋白Albumin（

23、Alb）血糖Glucose (Glu)總膽紅素Total Bilirubin（Tbill）總膽固醇 Total Cholesterol（Tch）甘油三酯Triglyceride (TG)-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（非嚙齒類動(dòng)物）-GT (non-rodent)鉀離子濃度K氯離子濃度Cl鈉離子濃度NaIndex-Urinalysis尿液外觀Color and appearance比重Specific gravitypH 值pH value尿糖Glucose尿蛋白Protein尿膽紅素Bilirubin尿膽原Urobilinogen酮體Ketones潛血Blood白細(xì)胞WBC亞硝酸鹽Nitrite鏡檢*Mic

24、roscopy of centrifuged depositIndex-Pathology稱重并計(jì)算系數(shù) calculate organ weights relative to body weight , paired organs weigh together 心臟 heart肝臟 liver脾臟 spleen 肺臟 lung腎臟 kidneys 腦 brain腎上腺adrenals胸腺 thymus睪丸 testes 附睪 epididymides子宮 uterus卵巢 ovariesIndex-Pathology病檢臟器組織腦（大腦、小腦、腦干）脊髓（頸、胸、腰段）垂體胸腺甲狀腺甲狀旁腺

25、食管唾液腺胃小腸和大腸肝臟膽囊*腎臟腎上腺脾臟胰腺氣管肺Index-Pathology病檢臟器組織主動(dòng)脈心臟附睪睪丸卵巢子宮前列腺乳腺坐骨神經(jīng)膀胱眼（發(fā)現(xiàn)異常時(shí)）*視神經(jīng)*給藥局部骨髓淋巴結(jié)（包括給藥局部淋巴結(jié)、腸系膜淋巴結(jié)）Index-Pathology heart liver spleen lung kidney brain adrenals pancreas stomach duodenum jejunum ileum colon cecum（盲） pituitary thymus spinal cord prostate testes epididymides uterus ovari

26、es optic nerve injection site bone and marrow urinary bladder lymph nodes(mesenteric, local) thyroid & parathyroid lobes臟器取材樣式（SOP)肺臟腦01 肝臟02030405 腎臟 膀胱 心臟 肺06 脾臟 胸腺07 甲狀腺08 氣管09 腦垂體10胃切片中組織排列和方向IndexECG, Eye大動(dòng)物長期毒性必須做 ECG觀察指標(biāo)：心率、P波電壓、P-R間期、R波電壓、QRS時(shí)間、ST段、T波電壓和Q-T間期RecoveryObservation : 1/31/2 anim

27、al, 26w Late toxic reaction and reversibility Items : same as treatment period測(cè)試次數(shù) 能反映動(dòng)態(tài)變化 一般行為、食量每天觀察記錄大鼠體重每周一次大動(dòng)物生理指標(biāo)每半月一次大動(dòng)物ECG 導(dǎo)聯(lián)，給藥前、給藥期間、停藥及恢復(fù)期均要檢測(cè)發(fā)現(xiàn)有陽性指標(biāo)應(yīng)加大觀察密度 Observations Western Chinese Recombinant 34 times 2 times antibody 6m(rat) 9m(dog)Toxic reaction: properties, degree, dose-toxicity

28、relationship, initiating time，peak time, lasted time, late reaction toxicity, accumulating toxi-city, tolerance Frequency of lab. investigations rat單個(gè)動(dòng)物，背景數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)數(shù)據(jù)可參考Non-rodent：數(shù)量少、個(gè)體差異大，單個(gè)動(dòng)物的試驗(yàn)數(shù)據(jù)具有重要毒理學(xué)意義。須與給藥前、對(duì)照組和背景數(shù)據(jù)進(jìn)行多重比較，文獻(xiàn)數(shù)據(jù)參考價(jià)值有限 統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和生物學(xué)意義有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義并不一定有生物學(xué)意義判斷因素?cái)?shù)據(jù)變化劑量反應(yīng)關(guān)系其他相關(guān)參數(shù)改變與歷史背景數(shù)據(jù)比較異常數(shù)據(jù)合

29、理解釋 正確判斷毒性反應(yīng) 給藥組和對(duì)照組之間差異來源與受試物有關(guān)的毒性反應(yīng)動(dòng)物對(duì)藥物適應(yīng)性改變正常生理波動(dòng)判斷關(guān)注劑量反應(yīng)關(guān)系參數(shù)變化幅度和性別差異分析毒理學(xué)變化參數(shù)關(guān)聯(lián)和機(jī)制單個(gè)參數(shù)變化判斷應(yīng)慎重結(jié)合TK毒性反應(yīng)對(duì)于臨床試驗(yàn)意義 種屬差異無關(guān)毒性：高劑量，非線性動(dòng)力學(xué)代謝特異反應(yīng)難以檢測(cè)：頭痛、頭昏、頭暈、腹脹、皮膚搔癢、視物模糊 疑毒從有機(jī)制研究（探索藥理/毒理信號(hào)通路）鑒別新分子實(shí)體是否有新的藥理/毒理作用機(jī)制，加深對(duì)藥物的認(rèn)識(shí)與已有類似藥物作用比較，判斷是否屬于新作用機(jī)制采用多種先進(jìn)的生理、生化和分子生物學(xué)方法和技術(shù)對(duì)機(jī)制進(jìn)行多層次研究例：1971年美國頒布國家癌癥法以來，前列腺癌、肝

30、癌、胰腺癌等發(fā)病率和/或死亡率沒有明顯改變Pfizer研發(fā)CETP抑制劑損失8億$Torcetrapib的副作用源自脫靶效應(yīng)輝瑞公司ILLUMINATE試驗(yàn)詳細(xì)數(shù)據(jù)表明torcetrapib提高死亡率可能源于其脫靶效應(yīng)動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)切除腎上腺，可以阻斷torcetrapib的升壓效應(yīng)，驗(yàn)證了醛固酮所起的作用美國轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)的主席Bruce Littman指出，torcetrapib事件另一個(gè)教訓(xùn)是，當(dāng)涉及到黑箱機(jī)制時(shí)，尤其是與安全性有關(guān)的問題時(shí)，一定不要把所觀察到的問題僅僅作為風(fēng)險(xiǎn)那么簡單Nat Rev Drug DiscovVOL 10 | MAR 2011 | 1632011年立普妥專利到期排名通用名商品名公司適應(yīng)癥2009(億)2010(億)1阿伐他汀立普妥輝瑞高膽固醇血癥124.5114.0輝瑞急切希望torcetrapib彌補(bǔ)2011年立普妥專利到期帶來的巨額損失，過度擴(kuò)大了torcetrapib可能帶來的經(jīng)濟(jì)效益，偏離了研發(fā)的科學(xué)性20102015，輝瑞至少失去18個(gè)藥物的獨(dú)家專利權(quán)。這些藥物2009年銷售收入達(dá)256億美元，占總收入60%2012年全球處方藥市場銷售20強(qiáng)排名通用名商品名2012年2