化學(xué)藥物申報資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則_臨床分析資料綜述

1、. .PAGE18 / NUMPAGES19化學(xué)藥物申報資料撰寫的格式和容的技術(shù)指導(dǎo)原則臨床試驗資料綜述目 錄 TOC o 1-4 h z u HYPERLINK l _Toc120513847一、概述 PAGEREF _Toc120513847 h 3HYPERLINK l _Toc120513848二、資料格式與容 PAGEREF _Toc120513848 h 4HYPERLINK l _Toc120513849（一）臨床試驗與文獻總結(jié) PAGEREF _Toc120513849 h 4HYPERLINK l _Toc1205138501、臨床試驗總結(jié) PAGEREF _Toc12051

2、3850 h 5HYPERLINK l _Toc1205138511.1生物藥劑學(xué)研究總結(jié) PAGEREF _Toc120513851 h 5HYPERLINK l _Toc1205138521.2臨床藥理學(xué)研究總結(jié) PAGEREF _Toc120513852 h 5HYPERLINK l _Toc1205138531.3臨床有效性總結(jié) PAGEREF _Toc120513853 h 6HYPERLINK l _Toc1205138541.3.1受試人群 PAGEREF _Toc120513854 h 7HYPERLINK l _Toc1205138551.3.2有效性研究結(jié)果與比較 PAGE

3、REF _Toc120513855 h 7HYPERLINK l _Toc1205138561.3.3不同受試人群間結(jié)果比較 PAGEREF _Toc120513856 h 7HYPERLINK l _Toc1205138571.3.4與推薦劑量和給藥方法相關(guān)的臨床信息 PAGEREF _Toc120513857 h 8HYPERLINK l _Toc1205138581.3.5長期療效與耐受性問題 PAGEREF _Toc120513858 h 8HYPERLINK l _Toc1205138591.4臨床安全性總結(jié) PAGEREF _Toc120513859 h 8HYPERLINK l

4、_Toc1205138601.4.1用藥/暴露情況 PAGEREF _Toc120513860 h 8HYPERLINK l _Toc1205138611.4.2不良事件 PAGEREF _Toc120513861 h 9HYPERLINK l _Toc1205138621.4.3 實驗室檢查指標評價 PAGEREF _Toc120513862 h 11HYPERLINK l _Toc1205138631.4.4與安全性相關(guān)的癥狀體征和其他發(fā)現(xiàn) PAGEREF _Toc120513863 h 12HYPERLINK l _Toc1205138641.4.5特殊人群的安全性 PAGEREF _T

5、oc120513864 h 12HYPERLINK l _Toc1205138651.4.6 上市后數(shù)據(jù) PAGEREF _Toc120513865 h 13HYPERLINK l _Toc1205138662、臨床試驗文獻總結(jié) PAGEREF _Toc120513866 h 13HYPERLINK l _Toc120513867(二) 臨床試驗總體評價 PAGEREF _Toc120513867 h 13HYPERLINK l _Toc1205138681、立題分析 PAGEREF _Toc120513868 h 14HYPERLINK l _Toc1205138692、生物藥劑學(xué)總體評價

6、PAGEREF _Toc120513869 h 14HYPERLINK l _Toc1205138703、臨床藥理學(xué)總體評價 PAGEREF _Toc120513870 h 14HYPERLINK l _Toc1205138714、有效性總體評價 PAGEREF _Toc120513871 h 15HYPERLINK l _Toc1205138725安全性總體評價 PAGEREF _Toc120513872 h 16HYPERLINK l _Toc1205138736、獲益與風(fēng)險評估 PAGEREF _Toc120513873 h 17HYPERLINK l _Toc120513874三、名詞

7、解釋 PAGEREF _Toc120513874 h 17HYPERLINK l _Toc120513875四、參考文獻 PAGEREF _Toc120513875 h 18HYPERLINK l _Toc120513876五、著者 PAGEREF _Toc120513876 h 18化學(xué)藥物申報資料撰寫的格式和容的技術(shù)指導(dǎo)原則臨床試驗資料綜述一、概述按照藥品注冊管理辦法附件二的要求，化學(xué)藥品注冊申報時應(yīng)提供的第28項申報資料為“國外相關(guān)的臨床試驗資料綜述”。目前國尚無該綜述撰寫的指導(dǎo)性文件?，F(xiàn)參考人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議（簡稱ICH）申報資料用技術(shù)文件（The Common Tech

8、nical Document）臨床部分的相關(guān)技術(shù)要求，在充分考慮國藥品注冊現(xiàn)狀的基礎(chǔ)上，制定“臨床試驗資料綜述”撰寫的技術(shù)指導(dǎo)原則（以下簡稱本指導(dǎo)原則），其格式和容與“化學(xué)藥物申報資料撰寫的格式和容的技術(shù)指導(dǎo)原則”系列指導(dǎo)原則中“主要研究結(jié)果的總結(jié)與評價”和“臨床試驗報告撰寫的格式與容”技術(shù)指導(dǎo)原則相銜接。臨床試驗資料綜述，是藥品注冊所必需的臨床信息的總結(jié)與評價，包括臨床試驗與文獻總結(jié)和臨床試驗總體評價兩部分。在不同注冊類別和不同注冊階段，臨床試驗資料綜述容的側(cè)重不同。（一）臨床試驗與文獻總結(jié)是指與研究藥物有關(guān)的臨床試驗與文獻信息的詳盡的事實性總結(jié)。根據(jù)國注冊實際，將臨床試驗與文獻總結(jié)分為兩部

9、分：（1）研究藥物的臨床試驗總結(jié)；（2）臨床試驗文獻總結(jié)。不同注冊分類藥物，其臨床試驗文獻總結(jié)可有所不同：（1）國外均未上市的藥物，如果有相關(guān)的臨床文獻資料，應(yīng)提供盡可能完善的臨床試驗文獻總結(jié)；如果確系沒有相關(guān)的臨床試驗文獻資料，應(yīng)進行說明，但應(yīng)提供與臨床試驗密切相關(guān)的生物藥劑學(xué)研究或文獻總結(jié)。（2）國外上市、國尚未上市藥物，應(yīng)提供盡可能詳細的國外臨床試驗文獻總結(jié)，同時該總結(jié)應(yīng)盡可能包括上市后臨床應(yīng)用信息。（3）已有國家標準品種，應(yīng)提供簡要的臨床試驗文獻總結(jié)，同時，該總結(jié)應(yīng)盡可能包括上市后臨床應(yīng)用信息。（二）臨床試驗總體評價系根據(jù)臨床試驗總結(jié)、臨床試驗文獻總結(jié)、臨床試驗報告的信息，結(jié)合非臨床試

10、驗的相關(guān)信息進行綜合評價，在分析與評價的基礎(chǔ)上權(quán)衡利弊，得出相應(yīng)結(jié)論。（三）在不同注冊階段，所提供的臨床試驗資料綜述的容有所不同申報臨床時，應(yīng)提供臨床試驗文獻總結(jié)和臨床試驗總體評價；申報生產(chǎn)上市時，除提供臨床試驗文獻總結(jié)和臨床試驗總體評價外，還應(yīng)提供研究藥物的臨床試驗總結(jié)。圍繞立題，申請人應(yīng)提供完善的臨床信息總結(jié)和評價，充分體現(xiàn)出藥物研發(fā)系統(tǒng)性的特征，容銜接應(yīng)有邏輯性，思路應(yīng)清晰。二、臨床試驗資料綜述撰寫的格式與容（一）臨床試驗與文獻總結(jié)臨床試驗總結(jié)和臨床試驗文獻總結(jié)，均采用下述框架和邏輯順序撰寫：生物藥劑學(xué)研究總結(jié)臨床藥理學(xué)研究總結(jié)臨床有效性總結(jié)臨床安全性總結(jié)研究報告列表與文獻另外，本資料的

11、撰寫應(yīng)為臨床試驗方案與說明書容提供相應(yīng)的依據(jù)。1、臨床試驗總結(jié)1.1生物藥劑學(xué)研究總結(jié)目的是為劑型設(shè)計提供依據(jù)。首先列出試驗結(jié)果或文獻，包括：（1）體外溶出度研究；（2）生物利用度（BA）或生物等效性（BE）研究或文獻。然后依據(jù)上述試驗與文獻進行總結(jié)，重點為：處方和工藝改變對體外溶出度、BA和BE影響的證據(jù)；食物對BA與BE影響的證據(jù)；體外溶出與BA相關(guān)的證據(jù)；不同劑型BA、BE比較。最后，根據(jù)對藥物體外溶出度研究與文獻、BA或BE研究或文獻的分析，提供劑型確定的思路和依據(jù)。1.2臨床藥理學(xué)研究總結(jié)臨床藥理學(xué)研究（或文獻）的目的是為臨床試驗提供指導(dǎo)。根據(jù)以下撰寫容，首先列出試驗結(jié)果與文獻結(jié)果，

12、然后進行總結(jié)。（1）人體生物材料研究（或文獻），重點為通透性研究（如腸道吸收、血腦屏障通過情況）、蛋白結(jié)合情況、肝臟代情況、與代有關(guān)的藥物相互作用情況等。（2）人體藥代動力學(xué)（PK）研究、藥效學(xué)（PD ）研究?？偨Y(jié)不同受試人群、在因素（Intrinsic Factors）和外在因素（Extrinsic Factors）對PK和PD的影響，為不同目標適應(yīng)癥人群（如兒童、老年患者、肝腎功能不全患者）用藥劑量與劑量調(diào)整提供依據(jù)。（3）橋接研究?？偨Y(jié)和分析地區(qū)或種族間有效性信息，提供國外橋接研究的證據(jù)。1.3臨床有效性總結(jié)分別敘述研究藥物對每個申報適應(yīng)癥的有效性。列出與有效性評價有關(guān)的臨床試驗，包括量

13、效關(guān)系研究、有效性比較研究、遠期有效性研究、不同人群的有效性研究等結(jié)果。對試驗設(shè)計的重點與特殊點進行分析，如隨機化、雙盲、對照藥選擇與依據(jù)、受試者選擇、試驗設(shè)計的特殊點、主要與次要研究終點、用藥與觀察周期以與既定研究結(jié)果的分析方法等。必要時可引用非臨床試驗數(shù)據(jù)和臨床藥理學(xué)數(shù)據(jù)，如支持用法用量的依據(jù)等。具體撰寫過程中，宜采用文字、圖、表等適宜的方式。有多個臨床試驗的藥物，應(yīng)總結(jié)所有有效性的數(shù)據(jù)，包括支持結(jié)論和不支持結(jié)論的數(shù)據(jù)。通常采用兩種分析方法：一為臨床試驗結(jié)果匯總分析，一為臨床試驗結(jié)果間的比較。只有單個臨床試驗的藥物，僅就單個臨床試驗的有效性數(shù)據(jù)進行總結(jié)?？偨Y(jié)的具體容包括：1.3.1受試人群

14、簡要描述基線水平人口學(xué)和其他特征，包括疾病特征（嚴重程度、持續(xù)時間）、治療情況、入選與排除標準；不同受試人群基線水平的差異；受試人群與上市后擬用人群的不同；對脫落病人數(shù)、時間、原因進行評估。1.3.2有效性研究結(jié)果與比較撰寫重點如下：（1）對所有的用于有效性評價的臨床試驗結(jié)果（包括不支持該研究結(jié)論的結(jié)果和陰性結(jié)果）進行分析和比較。分析的重點為：研究終點、對照組、用藥與觀察周期、統(tǒng)計方法、受試人群、劑量等。（2）臨床試驗之間比較的重點為主要研究終點。如主要研究終點涉與不同的變量或時間點時，應(yīng)對從所有臨床試驗中獲取的重要信息進行綜合比較。（3）提供療效的置信區(qū)間。（4）設(shè)計一樣的臨床試驗結(jié)果間有重

15、要的不同時，應(yīng)該描述和討論。（5）如果進行臨床試驗薈萃分析，應(yīng)該說明其設(shè)計和分析方案。（6）橋接研究?？偨Y(jié)和分析地區(qū)或種族間有效性信息，提供橋接研究的證據(jù)。1.3.3不同受試人群間結(jié)果比較目的是了解不同人群間治療結(jié)果是否一致。進行多個臨床試驗間的橫向比較分析，評價人口學(xué)因素（年齡、性別和種族）和其他既定的或相關(guān)的在因素或外在因素對療效的影響。受試者為兒童的臨床試驗，應(yīng)常規(guī)分析兒童人群的有效性。1.3.4與推薦劑量和給藥方法相關(guān)的臨床信息參考非臨床試驗結(jié)果，總結(jié)藥代動力學(xué)、藥理毒理學(xué)研究、對照臨床試驗與非對照臨床試驗數(shù)據(jù)，提供支持推薦劑量（首劑劑量、最大劑量、個體化用藥指導(dǎo)等）和給藥方法的依據(jù)。

16、1.3.5長期療效與耐受性問題目的是為了解研究藥物長期療效情況，是否存在耐受性問題。提供有長期療效數(shù)據(jù)的病人數(shù)量以與藥物暴露時間的臨床資料，分析隨著用藥時間的延長其療效持續(xù)或減弱的數(shù)據(jù)。此類分析應(yīng)主要針對有對照的臨床試驗，尤其是那些收集長期療效的數(shù)據(jù)的研究。在長期療效觀察的臨床試驗中，應(yīng)考慮早期治療中斷或改用其他治療方法對有效性結(jié)果的影響。1.4臨床安全性總結(jié)總結(jié)所有與安全性相關(guān)的臨床試驗數(shù)據(jù)與文獻數(shù)據(jù)。只要使用過至少一次受試藥物的受試者均應(yīng)列入安全性分析。從以下四個方面，整理與安全性有關(guān)的數(shù)據(jù)：用藥/暴露情況（用藥劑量、用藥時間、用藥病例數(shù)）。一般不良事件和實驗室檢查異常。嚴重不良事件和重要

17、不良事件。不良反應(yīng)。1.4.1用藥/暴露情況首先列出分析數(shù)據(jù)，包括非臨床試驗與文獻、與臨床安全性相關(guān)的臨床結(jié)果、特殊安全性問題。1.4.1.1用藥/暴露程度對各期臨床試驗中的藥物暴露程度進行總結(jié)。在撰寫過程中應(yīng)對下述幾點進行考慮：（1）如果存在多種用藥劑量或用藥周期，應(yīng)按特定的劑量和周期對受試者數(shù)量進行歸納。（2）不良事件與藥物劑量相關(guān)時，列出所有受試者中單次最大用藥劑量、最長持續(xù)用藥時間的劑量、累計最大用藥劑量。必要時列出受試者平均每日用藥量。（3）按公斤體重或體表面積計算劑量的藥物，應(yīng)列出單位公斤體重或單位體表面積的劑量，因為可以更好提示藥物與不良事件和實驗室異常的相關(guān)性。1.4.1.2

18、受試人群例數(shù)與特征簡單描述總用藥例數(shù)與受試人群的有關(guān)特征，包括疾病的嚴重程度，是否住院治療，是否有肝、腎功能損害，是否有合并癥，合并用藥情況，受試者所在地區(qū)。提供不同適應(yīng)癥的人口學(xué)特征。1.4.2不良事件1.4.2.1 一般不良事件總結(jié)與比較試驗藥與對照藥不良事件情況：（1）不良事件種類；（2）嚴重程度；（3）持續(xù)的時間；（4）處理情況；（5）轉(zhuǎn)歸。不良事件應(yīng)包括與治療相關(guān)和不相關(guān)者。常見的與用藥相關(guān)的不良事件相關(guān)因素包括劑量，按公斤體重或體表面積劑量，用藥方法，治療周期，總劑量，年齡、性別、種族等人口學(xué)特征，合并用藥，肝腎功能等基線特征，有效性結(jié)果，藥物濃度。1.4.2.2 死亡所有死亡病例

19、均應(yīng)列出，包括治療結(jié)束后短期死亡病例，或之后發(fā)生的與臨床試驗可能相關(guān)的死亡。根據(jù)各個臨床試驗和匯總臨床試驗中的死亡率情況，對死亡病例應(yīng)該逐個審查和分析，考慮總體死亡率和特殊原因致死情況，分析死亡與用藥相關(guān)的不良事件相關(guān)因素的關(guān)系。如將死亡原因歸于合并癥應(yīng)非常慎重。1.4.2.3 嚴重不良事件列出所有嚴重不良事件與發(fā)生率并分析與相關(guān)因素的關(guān)系，尤其是長期用藥情況。1.4.2.4重要不良事件導(dǎo)致停藥的不良事件首先假定與藥物治療有關(guān)，然后對停藥原因進行分析，應(yīng)該進行不同研究組間停藥率的比較。分析重要不良事件與相關(guān)因素的關(guān)系。1.4.2.5 不良事件分析按器官系統(tǒng)分類嚴重不良事件、重要不良事件的因果關(guān)

20、系和危險因素評價，通常非常復(fù)雜。按有關(guān)的事件進行分組，對于理解安全性全貌有較為重要的價值；按器官系統(tǒng)總結(jié)和分析不良事件便于理解藥物與事件的相關(guān)性，不良事件按器官系統(tǒng)總結(jié)并冠以器官系統(tǒng)名稱，按不良事件發(fā)生率的降序排列。如果不良事件以綜合征的形式出現(xiàn)，應(yīng)另欄總結(jié)。1.4.2.6 不良事件分析分析不良事件與藥物的相關(guān)性。受試藥和對照藥的所有不良事件均應(yīng)進行分析，比較受試組和對照組不良事件的發(fā)生率，最好結(jié)合事件的嚴重程度與因果判斷分類進行。必要時，還應(yīng)分析其與給藥劑量、給藥時間、基線特征與人口學(xué)特征的相關(guān)性。 描述不良事件應(yīng)采用標準化術(shù)語。合并安全性分析（Pooled Safety Analyses）

21、是常用的一種分析方法，在人群、試驗設(shè)計、劑量、用藥周期、不良事件檢查方法一樣情況下采用?？梢圆捎煤喜踩苑治龅呐R床試驗包括：對照研究。合并是大多數(shù)常見不良事件信息的最佳來源，并且能區(qū)別藥物相關(guān)的不良事件與自發(fā)事件。所有研究。合并有利于罕見不良事件的評價。特定的用藥途徑、或用藥方案、或特定的伴隨用藥的所有研究。通過自愿問卷調(diào)查或直接提問得出不良事件的臨床試驗。地區(qū)一樣的臨床試驗。上述情況中前兩種情況最為常用。在一些情況下，使用合并安全性分析并不能提供有價值的信息，如不良事件發(fā)生率在不同臨床試驗間差別很大，或一些情況非常難以解釋，合并有可能掩蓋真實的差異。不適宜采用合并安全性分析者，可以采用個別

22、研究分析方法(individual study report)。1.4.3 實驗室檢查指標評價簡述臨床試驗中實驗室檢查參數(shù)的主要變化，包括血細胞檢查、血液生化、尿液分析和其他適宜的數(shù)據(jù)，重點從下述三個層面進行描述：出現(xiàn)實驗室指標異常數(shù)值的受試者人數(shù)；重要的（包括導(dǎo)致停藥）實驗室指標異常；實驗室指標數(shù)值的集中趨勢（如組均值或中位值）。上述情況中對前兩者的評價可能更有臨床意義。評價實驗室指標時，應(yīng)注意各實驗室檢查值的一致性，并對合并情況進行說明。分析實驗室指標變化的意義和可能與研究藥物的關(guān)系，如分析與用藥劑量、藥物濃度的關(guān)系，繼續(xù)用藥是否轉(zhuǎn)為正常以與是否需要合并用藥；分析實驗室指標異常與上述不良事

23、件相關(guān)因素的關(guān)系。1.4.4與安全性相關(guān)的癥狀體征和其他發(fā)現(xiàn)提供與安全性相關(guān)的癥狀、體征、心電圖、影像檢查結(jié)果等的總結(jié)，其分析方法同實驗室指標分析方法。1.4.5特殊人群的安全性1.4.5.1 在因素總結(jié)在因素與個體化治療或病人管理有關(guān)的安全性數(shù)據(jù)。用兒童作為受試人群時，應(yīng)分析兒童用藥的安全性。1.4.5.2 外在因素總結(jié)外在因素與個體化治療或病人管理有關(guān)的安全性數(shù)據(jù)。1.4.5.3 藥物相互作用藥物與藥物，或藥物與食物的相互作用在臨床藥理學(xué)部分總結(jié)。但是與安全性相關(guān)部分應(yīng)在此總結(jié)。1.4.5.4 孕婦與哺乳期婦女總結(jié)所有的孕婦和哺乳期婦女用藥的安全性信息。 1.4.5.5 藥物過量總結(jié)并討論

24、與藥物過量相關(guān)的信息，包括癥狀/體征、實驗室發(fā)現(xiàn)、治療措施、解毒劑等。如有可能，應(yīng)提供解毒劑和透析的療效信息。 1.4.5.6 藥物濫用總結(jié)動物和人體發(fā)生依賴可能性的信息。提供易感人群相關(guān)信息。1.4.5.7 停藥與反跳總結(jié)與停藥和反跳作用相關(guān)的臨床試驗結(jié)果，如病情加重等，應(yīng)分析是否與停藥有關(guān)。提供用于評價療效減退或反跳作用的試驗數(shù)據(jù)與分析結(jié)果。1.4.5.8 對操作控制能力的影響或?qū)φJ知能力的損害1.4.6上市后數(shù)據(jù)如果藥物已經(jīng)上市，申請人應(yīng)提供上市后臨床數(shù)據(jù)的總結(jié)。2、臨床試驗文獻總結(jié)本部分為依據(jù)文獻資料（國外、國）撰寫，其格式與容要求同“臨床試驗總結(jié)”部分。(二)臨床試驗總體評價撰寫時應(yīng)

25、注重以下幾方面的容：描述和解釋研究藥物的全部臨床試驗進展情況；評價臨床設(shè)計與實施的質(zhì)量，包括臨床試驗管理規(guī)的執(zhí)行情況；簡述臨床陽性發(fā)現(xiàn)；依據(jù)相關(guān)的臨床試驗結(jié)論，提供獲益與風(fēng)險評估；提供與有效性或安全性有關(guān)的問題，并說明這些問題是如何評價和解決的；探索尚未解決的問題，說明其不影響審評的理由，并提供解決這些問題的計劃；解釋一些重要的或不常見的處方信息。1、立題分析目的是提供支持立題假設(shè)的依據(jù)。重點分析與討論下述問題，并提供對研究藥物立題的結(jié)論性評價。（1）研究藥物藥學(xué)分類確證；（2）研究藥物擬治療、預(yù)防或診斷的目標適應(yīng)癥；（3）研究藥物的科學(xué)背景；（4）簡述臨床試驗項目（包括進行中或?qū)⒁M行的臨床

26、試驗，以與提交申請的基礎(chǔ)）與計劃使用的國外臨床試驗數(shù)據(jù)；（5）對研究設(shè)計和實施過程進行分析時，注意與現(xiàn)行理論與試驗研究進展是否一致。如不一致，應(yīng)做出相應(yīng)分析。說明是否考慮到法規(guī)的要求和注冊部門的建議。2、生物藥劑學(xué)總體評價目的是為劑型確定提供依據(jù)。由于劑型設(shè)計與有效性和安全性直接相關(guān)，因此，應(yīng)分析擬上市劑型與生物利用度相關(guān)的重要問題，如劑型、劑量、擬上市劑型與臨床試驗用劑型的異同、食物對用藥的影響等，并提供相應(yīng)的結(jié)論。3、臨床藥理學(xué)總體評價通過對研究藥物的藥代動力學(xué)、藥效學(xué)和體外試驗相關(guān)數(shù)據(jù)的分析與評價，為臨床試驗提供依據(jù)。在分析過程中應(yīng)考慮所有相關(guān)的數(shù)據(jù)，說明其對結(jié)論的支持程度。4、有效性總

27、體評價提供研究藥物目標適應(yīng)癥人群的臨床有效性數(shù)據(jù)分析，說明這些數(shù)據(jù)對目標適應(yīng)癥和處方信息的支持程度。有效性評價應(yīng)該綜合考慮下述因素：（1）受試人群特征。包括人口學(xué)特征、疾病分級、其他潛在的重要變異、從研究中排除的重要的人群，以與兒童人群或老年人的入選情況。討論受試人群和上市后擬用人群的區(qū)別。（2）試驗設(shè)計。包括病人入選情況，給藥時間與觀察周期，對照組與終點的選擇，在使用不常用的臨床試驗終點時，應(yīng)慎重。在使用替代研究終點時，應(yīng)有證據(jù)表明所應(yīng)用的替代終點是適當(dāng)?shù)摹＃?）采用等效性或非劣效性檢驗來證明有效性的試驗，應(yīng)提供檢驗界值設(shè)置合理的證據(jù)。（4）統(tǒng)計分析方法和任何對結(jié)果產(chǎn)生影響而需要解釋的問題。

28、（5）試驗結(jié)果與文獻有明顯的差異時，應(yīng)分析和說明產(chǎn)生差異的原因。（6）在所有受試者人群和不同亞群，每個適應(yīng)癥的療效與劑量、用藥方法的關(guān)系。（7）來自其他地區(qū)臨床數(shù)據(jù)的支持程度；（8）長期用藥的藥物，應(yīng)考慮長期療效和耐藥產(chǎn)生的情況；（9）療效與血藥濃度相關(guān)的證據(jù)；（10）試驗結(jié)果的臨床意義；（11）如果采用替代終點，說明臨床獲益程度；（12）如果特殊人群的有效性所依據(jù)的臨床試驗依據(jù)不充分，其有效性應(yīng)該根據(jù)總?cè)巳旱男Ч馔苼砼袛唷?安全性總體評價重要的安全性分析應(yīng)考慮：（1）與研究藥物的藥理學(xué)分類相關(guān)的不良反應(yīng)；（2）特殊的不良反應(yīng)（如QT間期延長）； （3）與動物毒理和產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的不良反應(yīng)信息

29、；（4）試驗組與對照組的受試人群特征和藥物的暴露程度。由于安全性數(shù)據(jù)的局限性，以其預(yù)測產(chǎn)品上市后的安全性，應(yīng)做出適當(dāng)?shù)脑u價；（5）常見的不良反應(yīng)，僅對高發(fā)不良反應(yīng)進行簡要討論。嚴重不良反應(yīng)、重要不良反應(yīng)和具有重要臨床意義的實驗室指標異常，應(yīng)對其發(fā)生的絕對人數(shù)和發(fā)生率進行分析與評價；（6）試驗結(jié)果與文獻有明顯的差異時，應(yīng)做出相應(yīng)的解釋；（7）分析受試者亞群中（人口學(xué)因素、體重、合并癥、合并用藥、遺傳基因多態(tài)性等）任何不良事件發(fā)生率的差異；（8）不良反應(yīng)與用藥劑量、用藥間隔、用藥周期與給藥方法的關(guān)系；（9）長期用藥的安全性；（10）預(yù)防、減輕或處理不良反應(yīng)的方法；（11）過量反應(yīng)、反跳現(xiàn)象、藥物依賴性、濫用情況；（12）上市后世界圍臨床應(yīng)用的情況；任何已經(jīng)證實的新的，或不同的安全性問題；管理部門對安全性問題的反應(yīng)；（13）其他地區(qū)的試